Гхтз что это расшифровка в медицине
Мнение экспертов РКО по ситуации с гидрохлоротиазидом «Взвешенное отношение по длительному применению диуретиков в терапевтической практике»
Мнение экспертов Российского кардиологического общества по ситуации с гидрохлоротиазидом «Взвешенное отношение по длительному применению диуретиков в терапевтической практике»
Клинический опыт применения тиазидных диуретиков насчитывает более 60 лет. Тиазидные диуретики имеют большую доказательную базу по эффективности и безопасности применения, и являются одним из пяти основных классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии. В рекомендациях Европейского общества кардиологов/Европейского Общества гипертонии (ESC/ESH) комбинация тиазидного диуретика с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов к ангиотензину II часто является предпочтительной для назначения пациентам с АГ как на старте лечения, так и для его продолжения1.
Вопрос безопасности применения антигипертензивных препаратов всегда актуален для практикующего врача. Безопасность применения тиазидных диуретиков, и ГХТЗ в частности, была оценена во множестве исследований с участием сотен тысяч пациентов. Вопрос повышения риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) тоже исследовался. В 2010г. в European Journal of Cancer опубликована работа, где показано, что, ГХТЗ не провоцирует увеличение риска развития НМРК, в отличие от петлевых диуретиков2 не смотря на фотосенсибилизирующий эффект.
В октябре 2018г. Европейское медицинское агентство (EMA) сообщило, что повышенный риск развития немеланомного рака кожи может быть связан с длительным применением высоких кумулятивных доз гидрохлортиазида3. Заключение было сделано на основании данных 2-х Датских наблюдательных исследований Danish Cancer Registry и Danish Prescription Registry3,4,5, где было показано, что прием высоких кумулятивных доз ГХТЗ (>50 грамм) связан с дозозависимым увеличением риска развития НМРК, но не меланомы. Вероятность развития НМРК возрастает в 7,7 раз для плоскоклеточного рака кожи (карциномы) и 1,5 раза для базальноклеточного рака кожи при продолжительном применении гидрохлоротиазида- 12,5 мг ежедневно в течение 44 лет или 25 мг ежедневно в течение 22 лет6. При этом БКК самый распространенный вид рака кожи – 60-75% случаев, имеет хороший прогноз по пятилетней выживаемости пациентов – 99,9%. ПКК встречается в 11-25% от всех случаев рака кожи, пятилетний прогноз выживаемости – 90%7
Однако дизайн этих наблюдательных исследований имеет существенные ограничения, не позволяющие точно идентифицировать, является ли выявленный побочный эффект специфичным для ГХТЗ из-за:
1. разнородности включенных пациентов и обширной сопутствующей терапии
2. не учитывались: тип строения кожи (население Дании светлокожее, а люди со светлой кожей имеют больший риск развития НМРК), курение и продолжительность нахождения на солнце (самым значимым фактором риска НМРК является воздействие УФ излучения 8)
3. в качестве статистического параметра использован показатель «Отношение шансов», описывающий связь одного признака с другим, но не позволяющий определить причинно-следственную связь
4. прием антигипертензивных препаратов, в том числе ГХТЗ, снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, продлевая жизнь пациентов и давая дополнительное время для развития рака.
5. фотосенсибилизирующим действием обладают многие часто применяемые препараты, например, антигистамины, антибиотики, статины, нестероидные противовоспалительные средства, препараты сульфонилмочевины и т.д., и диуретики в их числе (ГХТЗ, хлорталидон, другие диуретики, фуросемид, триамтрен).
Поэтому нам надо с осторожностью подходить к оценке результатов этих двух наблюдательных исследований. В настоящее время нет необходимости в изменении действующих алгоритмов по лечению пациентов с артериальной гипертензией, и тем более в отказе от использования ГХТЗ.
В России гидрохлоротиазид занимает одно из лидирующих мест среди всех диуретиков, назначаемых врачами как в виде отдельного препарата, так и в составе комбинированной терапии (в 2018г. ГХТЗ продажи составили 20% рынка диуретических средств РФ9).
Росздравнадзор, взвесив имеющиеся данные по применению ГХТЗ в РФ и факторы риска, обязал внести соответствующую информацию в инструкции по применению препаратов, содержащих ГХТЗ, в раздел «Особые указания», тем самым подтвердив возможность использования ГХТЗ. Это не исключает необходимость учитывать данную информацию по возможному риску развития НМРК10.
При использовании ГХТЗ необходимо учитывать, что влияние на снижение рисков смертности от сердечно-сосудистых событий достигается благодаря снижению артериального давления с помощью ГХТЗ и этот риск при неконтролируемой АГ выше, чем возможный риск появления НМРК.
На сегодня, ни в одной стране мира не проводились какие-либо ограничительные меры по изъятия ГХТЗ с рынка и введения каких-либо ограничений. Необходимо широко информировать врачебное сообщество о рекомендациях РосЗдравнадзора, обращая внимание врачей на то, что они не являются запрещающей рекомендацией.
Все пациенты, принимающие ГХТЗ должны проводить профилактические меры и самоконтроль на предмет наличия или возникновения НМРК, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых (УФ)-лучей, а также использовать соответствующие защитные средства. Необходимо широко пропагандировать методы самоконтроля, с точки зрения профилактических мер по возникновению НМРК для всех пациентов, а не только принимающих гидрохлоротиазид.
Эти рекомендации особенно актуальны, т.к. ГХТЗ не имеет прямого канцерогенного действия. Потенциальный более высокий риск развития НМРК под воздействием ГХТЗ обусловлен не прямым канцерогенным действием препарата, а фотосенсибилизацией кожи к УФ-эффекту. Воздействие ультрафиолетового излучения является основным внешним фактором развития опухолей кожи.
Новые данные следует учитывать в повседневной клинической практике, особенно у пациентов с уже диагностированным НМРК или с семейной/генетической предрасположенностью рака кожи.
Необходимо взвешенное отношение к данной ситуации с учетом возможных факторов риска развития НМРК, также важно, что рекомендации по использованию ГХТЗ не носят ограничительный характер. При длительном применении ГХТЗ следует проводить самостоятельно регулярный осмотр кожных поверхностей, наблюдаться у врача, ограничивать время нахождения на солнце и использовать средства защиты от УФ-облучения.
1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, European Heart Journal, 39(33): 3021–3104
2. Ruiter R., Visser LE., Eijgelsheim M., et al. High-ceiling diuretics are associated with an increased risk of basal cell carcinoma in a population-based follow-up study. European journal of cancer 2010; 46: 2467–72
3. PRAC recommendations on signals Adopted at the 3-6 September 2018 PRAC. EMA/PRAC/595691/2018 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 01 October 2018
4. Pottegard A., Hallas J., Olesen M., et al. Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. J Intern Med 2017; 282: 322–31.
5. Pedersen SA, Gaist D., Schmidt S.A.J., et al. Hydrochlorothiazide use and risk of non-melanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 673–81.
8. Клинические рекомендации. Рак кожи базальноклеточный и плоскоклеточный. 2017
Гипервентиляционный синдром и дисфункциональное дыхание
Клинические особенности, диагностические критерии гипервентиляционного синдрома (ГВС) и дисфункционального дыхания (ДД) недостаточно знакомы широкому кругу врачей [1, 2, 3]. К одной из исторических вех, связанной с понятиями о функциональных нарушениях
Клинические особенности, диагностические критерии гипервентиляционного синдрома (ГВС) и дисфункционального дыхания (ДД) недостаточно знакомы широкому кругу врачей [1, 2, 3]. К одной из исторических вех, связанной с понятиями о функциональных нарушениях дыхания, относят 1871 год, когда Да Коста (Da Costa Jacob, 1833–1900), американский врач, принимавший участие в Гражданской войне США, применил термин «гипервентиляционый синдром» (ГВС) у пациентов с так называемым «солдатским сердцем». С тех пор для характеристики дыхательных расстройств предлагались различные альтернативные определения: «дыхательный невроз», «нейрореспираторная дистония», «респираторный синдром», «респираторная дискинезия», «идиопатическая гипервентиляция», «нейрореспираторный синдром», «неустойчивое дыхание» и др. Однако указанные термины не получили широкого признания. Они являются достаточно общими и не отражают особенностей нарушений дыхания у конкретного больного [4]. Перечисленные определения нередко связывают с понятием «непонятная одышка» (unexplained dyspnea).
ГВС встречается в 6–11% от числа пациентов общей практики. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:4, 1:5; чаще наблюдается в 30–40 лет, но возможно развитие в других возрастных группах, включая детей и пожилых. L. Lum (1987) подчеркивал, что «каждый врач в течение недели может встретить хотя бы одного больного с ГВС». Врачи различных специальностей — невропатологи, кардиологи, пульмонологи, психиатры — могут наблюдать у своих пациентов явления гипервентиляции. Острое течение ГВС встречается значительно реже, чем хроническое, и составляет лишь 1–2% от общего числа больных [2, 6, 7].
Причины развития ГВС довольно многочисленны. Это неврологические и психические расстройства, вегетативные нарушения, болезни органов дыхания, некоторые заболевания сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, экзогенные и эндогенные интоксикации, лекарственные средства (салицилаты, метилксантины, β-агонисты, прогестерон) и др. Считается, что в 5% случаев ГВС имеет только органическую природу, в 60% случаев — только психогенную, в остальных — комбинации этих причин [6].
Важной особенностью развития ГВС является то обстоятельство, что если причины, являющиеся триггерными, устраняются, то гипервентиляция, которая уже не соответствует требованиям конкретной ситуации, сохраняется, сохраняется и гипокапния. Происходит стабилизация гипокапнических нарушений газообмена и формируется «порочный круг» ГВС, который начинает циркулировать автономно, и симптомы могут персистировать достаточно долго — феномен «махового колеса». Эти изменения реакции дыхания указывают на уязвимую систему контроля дыхания, которая не способна поддержать нормальное парциальное давление углекислого газа в крови (РСО2) и кислотно-щелочной гомеостаз [8, 9, 10, 11].
В основе развития клинических проявлений ГВС лежат гипокапнические нарушения газообмена [2, 3, 10]. Среди множества клинических проявлений ГВС одышка является ведущей жалобой и встречается практически в 100% случаев. Одышка может быть единственным клиническим проявлением, но чаще сочетается с другими симптомами.
Основные клинические проявления ГВС
Респираторные: одышка, вздохи, зевота, сухой кашель.
Общие: снижение трудоспособности, слабость, утомляемость, субфебрилитет.
Кардиальные: кардиалгия, экстрасистолия, тахикардия.
Психоэмоциональные: тревога, беспокойство, бессонница.
Гастроэнтерологические: дисфагия, боли в эпигастрии, сухость во рту, аэрофагия, запоры.
Неврологические: головокружение, обмороки, парестезии, тетания (редко).
Мышечные: мышечная боль, тремор.
Диагностика ГВС в первую очередь опирается на знание врачей самых различных специальностей об особенностях клинической картины ГВС. ГВС должен устанавливаться только после проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, протекающими с синдромом одышки. Полиморфизм клинических проявлений ГВС вызывает диагностические проблемы. Назначаются многочисленные обследования, дорогостоящие, ненужные, а иногда и опасные для больного. L. Lum (1987), обсуждая диагностические проблемы, называет среди врачебных ошибок бесполезные абдоминальные операции, операции на позвоночнике и других органах, инвазивные исследования, проводимые не без риска, и, что еще хуже, такие диагнозы, как эпилепсия и инфаркт миокарда. Взаимосвязи гипокапнии и ассоциированных с ней симптомов являются чрезвычайно сложными. Многие врачи при регистрации у больных низких значений РСО2 автоматически устанавливают диагноз ГВС, что является неправильным. Известно, что явления гипокапнии могут быть у больных рестриктивными легочными процессами, при лихорадочных состояниях, сердечной патологии, однако при этом «классических» гипокапнических жалоб может и не быть. И наоборот, так называемые гипокапнические жалобы, например тревога, одышка, парестезии и др., встречаются у пациентов с нормокапнией.
В практической медицине больной с ГВС — это пациент, предъявляющий жалобы на одышку, которая не соответствует данным объективного осмотра, показателям клинико-инструментальных исследований дыхания, с диспропорциональной, непонятной одышкой, субъективное восприятие которой является довольно тягостным. К сожалению, при отсутствии достоверных объяснений одышки больные обычно направляются для консультаций в различные лечебные учреждения. В конечном итоге они и формируют основной контингент альтернативной медицины, различных псевдоспециалистов «по тренировке правильного дыхания».
Исследование функции внешнего дыхания, имеющее важное значение в дифференциальной диагностике одышки, не помогает в верификации функциональных нарушений дыхания. Основным подтверждением ГВС служит выявление гипокапнических нарушений газообмена. Снижение РСО2 — прямое свидетельство альвеолярной гипервентиляции. Однако исходная гипокапния у больных с ГВС встречается не так часто. Поэтому в тех случаях, когда у пациента с предположительным ГВС в условиях покоя определяются нормальные значения углекислоты, рекомендуется определение изменений уровня СО2 при различных провокационных тестах. К «золотому стандарту» диагностики ГВС относят пробу с произвольной гипервентиляцией.
Департаментом пульмонологии университета г. Наймиген (Голландия) разработан Наймигенский опросник (Nijmegen questionnaire) для выявления физиологических показателей дизрегуляции вентиляции, сопоставимых с ГВС (табл.). Анкета содержит 16 пунктов, которые оцениваются по 5-балльной шкале (0 — никогда, 4 — очень часто). Минимальные и максимальные достижимые числа — 0 и 64 соответственно.
Данный опросник нашел свое применение прежде всего для скрининг-диагностики ГВС. Существует положение, согласно которому использование данного опросника позволяет корректно предсказывать ГВС в 90% от всех случаев [2, 12].
В последние годы в клиническую практику начинает внедряться понятие «дисфункциональное дыхание» (ДД). Приоритет внедрения термина принадлежит Ван Диксхорну (J. van Dixhoorn), который привел его в работе Hyperventilation and dysfunctional breathing (1997). Основанием для этого явилось понимание, что при функциональных нарушениях дыхания возможны различные изменения паттерна дыхания и значений РCO2, а не только гипокапнические расстройства, характерные для ГВС. ДД может проявляться также быстрым, аритмичным, поверхностным дыханием, частыми вздохами, преобладанием грудного типа дыхания.
Одной из сложных и дискуссионных проблем в пульмонологии является понимание взаимоотношений ГВС, ДД и бронхиальной астмы (БА) [15–18]. С. И. Овчаренко и др. (2002) у 22 из 80 больных БА выявили нарушения дыхания, соответствующие критериям ГВС. Сведений относительно встречаемости дисфункциональных нарушений дыхания при астме немного. Установлено, что среди лиц с диагнозом БА и по крайней мере с одним предписанием антиастматического препарата 29% имеют клинические признаки ДД [19]. Указывается, что ДД может усиливать симптомы БА и приводить к избыточному назначению лекарств.
Достаточно сложным является понимание механизмов развития дисфункциональных расстройств дыхания при БА; существует ряд предположений. К достаточно обоснованным факторам развития гипервентиляции относят тревожные расстройства. Использование больными бронходилататоров (β-2-агонисты, теофиллин), которые обладают эффектами стимуляции дыхания, также относят к факторам развития гипервентиляции. Обсуждается роль изменений перцепции одышки при БА. Анализ существующих проблем взаимосвязи ДД и БА провел M. Morgan (2002), представив следующие ключевые положения:
В зависимости от установления особенностей ДД должна осуществляться и программа лечения больных. При выявлении ГВС релаксирующие методы дыхательной гимнастики проводятся под руководством опытных инструкторов, назначаются β-адреноблокаторы, бензодиазепины [5, 22, 23]. При явлениях гиповентиляции — массаж дыхательных мышц, использование дыхательных тренажеров. Выявление ГВС при БА указывает на необходимость применения методов коррекции функциональных нарушений дыхания. Релаксирующие дыхательные упражнения за счет неспецифических механизмов дыхательного тренинга улучшают качество жизни у этих больных.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
В. Н. Абросимов, доктор медицинских наук, профессор
Рязанский ГМУ им. акад. И. П. Павлова, Рязань
Расшифровка показателей коагулограммы крови
Многие из нас не раз слышали от врача — у вас слишком густая кровь. Или наоборот: надо же, ваша кровь совсем не сворачивается. Что делать, чтобы узнать показатели собственного гемостаза, расшифровать их и оценить возможности свёртывающей системы крови? Сдайте коагулограмму, скажет врач-терапевт. И будет прав, и не прав.
Какую информацию даёт показатель АЧТВ?
Активированное частичное тромбопластиновое время — один из самых часто назначаемых анализов крови на гемостаз. Считается, что этот анализ должен оценить эффективность внутреннего пути свертывания. С помощью различных реагентов и сложных реакций в пробирке стимулируют процесс свёртывания крови. Благодаря этому выявляется возможный дефицит факторов свёртывания, участвующих во внутреннем пути, а также наличие вероятных ингибиторов. В норме АЧТВ составляет 24−35 секунд. Укорочение более чем на 5 секунд свидетельствует о гиперкоагуляции. Ускорение более чем на 5 секунд — о гипокоагуляции. Однако врачи крайне редко сталкиваются с выходом АЧТВ за нормальные пределы, если речь не идёт о серьезно больных пациентах в тяжелом состоянии. Поэтому показатель всё реже используется как скрининговый.
Что показывает анализ крови на содержание протромбина (протромбин по Квику, протромбиновый индекс или ПТИ)?
В отличие от предыдущего, этот показатель оценивает состояние внешней системы гемостаза. Снижение показателя свидетельствует о тяжёлом дефиците 2,5,7,10 факторов свёртывания, либо постоянной терапии антикоагулянтами на основе 4-гидроксикумарина (фенилин, варфарин). Эти препараты назначают для разжижения крови при наличии в анамнезе венозных тромбозов, тромбоэмболии лёгочной артерии, постоянной форме мерцательной аритмии, а также при наличии механических протезов клапанов сердца.
Сегодня наиболее часто используется протромбиновый индекс (ПТИ), в норме он составляет 70−130 процентов, но при терапии антикоагулянтами может снижаться до 20−30 процентов.
Что означает международное нормализованное отношение (МНО) и зачем назначают этот анализ?
Показатель МНО более 4.5 опасен развитием внутренних кровотечений и требует временной отмены антикоагулянтной терапии. Для самоконтроля за МНО многие пациенты, которым нужна длительная или пожизненная терапия непрямыми антикоагулянтами, приобретают коагулочек — портативный прибор для домашнего использования, работающий по аналогии с глюкометром.
Что показывает анализ на фибриноген?
Фибриноген — белок-предшественник фибрина, составляющего основу кровяного сгустка. По международной классификации он считается первым фактором свёртывания, относится к белкам и синтезируется в печени. Содержание фибрина в крови увеличивается при воспалительных процессах, во время беременности, инсульте и инфаркте, онкологических заболеваниях, приёме оральных контрацептивов. Доказано — чем выше уровень фибриногена плазмы крови, тем выше риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Снижается — при тяжелых заболеваниях печени (гепатитах, жировом гепатозе, циррозе), сопровождающихся печёночной недостаточностью, при дефиците витаминов С и В12, укусах змеями. Норма фибриногена составляет 2,0−4,0 грамма. Минимальная концентрация для формирования кровяного сгустка — 0,5 г.
Зачем назначают анализ на антитромбин III?
Риск тромбозов значительно повышается при снижении уровня антитромбина III до 50% от нормы. Норма этого анализа крови на гемостаз колеблется в диапазоне 71−115%.
Коагулограмма, с одной стороны, позволяет оценить состояние свёртывающей системы крови, с другой — налицо отсутствие «универсальных» скрининговых показателей, а имеющиеся слишком часто зависят от различных состояний организма (диета, прием лекарств, воспаление, заболевания), которые искажают результаты тестов. Анализ максимально эффективен для оценки лечения прямыми (гепарин) и непрямыми (фенилин, варфарин) антикоагулянтами, а также оценки свёртывающей системы крови у людей, страдающих серьезными заболеваниями, которые проходят лечение в стационаре. Расшифровка гемостаза сложна даже для врача, поэтому представленные материалы носят ознакомительный характер, а заключение по анализу должен делать специалист.
Эффективная антигипертензивная терапия: в центре внимания хлорталидон
Cтатья была опубликована в журнале Medicine Review(кардиология) №2 (45), 2017 ( www.medreview.com.ua)
Хлорталидон: строение, свойства и клиническая эффективность
Применение хлорталидона для лечения АГ было одобрено экспертами Food and Drug Administration (FDA) более 50 лет назад. Кроме антигипертензивного действия у хлорталидона отмечена уникальная для тиазидоподобного диуретика способность модифицировать СС риск, которая связана не только с коррекцией АД, но и с плейотропными эффектами препарата.
В основе мочегонного и отчасти антигипертензивного эффектов хлорталидона лежит типичное для тиазидных диуретиков ингибирование реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах почек, одинаковое для хлорталидона и другого представителя класса – гидрохлортиазида (ГХТЗ). Однако более подробное изучение хлорталидона показало наличие структурных (рис. 1) и фармакологических (табл.) различий между ним и истинными тиазидами, способных повлиять на клиническую эффективность терапии этими АГП [4, 5]. В этой связи для хлорталидона используется термин ТПД, который подчеркивает существенные различия между ним и типичными тиазидными диуретиками.
| Показатель | ГХТЗ | Хлорталидон |
|---|---|---|
| Начало действия | 2 ч | 2,6 ч |
| Максимальный эффект | 4–6 ч | 1,5–6 ч |
| Абсорбция | Хорошо абсорбируется | 65% |
| Продолжительность действия | 6–12 ч | 48–72 ч |
| Связь с белками | 40–68% | 75% |
| Метаболизм | Не метаболизируется | Печеночный метаболизм |
| Период полувыведения | 10–12 ч | 40–89 ч |
| Путь выведения | С мочой (в неизменном виде) | С мочой |
| Стандартная доза, мг/сут | 12,5–50 | 12,5–25 |
| Антигипертензивный эффект | Слабый | Сильный |
| Плейотропные эффекты | Нет | Да |
Фармакокинетические характеристики хлорталидона благоприятствуют эффективному применению препарата при АГ с частотой один раз в день. При длительном лечении период полувыведения составляет примерно 50–60 ч [6], что, вероятно, обусловлено большим объемом распределения хлорталидона по сравнению с другими тиазидами в связи с высоким (≥99%) уровнем связывания препарата с карбоангидразой эритроцитов [7]. Как следствие, в крови образуется своеобразный «резервуар», из которого хлорталидон постепенно поступает обратно в плазму, поддерживая тем самым стабильный терапевтический уровень препарата. Результатом такой фармакокинетики становится длительный, непрерывный, мягкий диуретический эффект, который сохраняется даже при частоте приема реже 1 раза в день [8, 9].
Что касается антигипертензивного эффекта хлорталидона, в настоящее время принято считать, что он имеет разнонаправленный характер и включает ряд важных гемодинамических изменений, которые запускаются длительным низкоуровневым диуретическим эффектом, связанным с хроническим приемом препарата [10]. Одним из основных механизмов контроля АД является снижение сосудистого сопротивления за счет прямого и косвенного сосудорасширяющих эффектов [11–13]. Есть мнение, что прямое сосудорасширяющее действие на эндотелий и гладкие мышцы сосудов [14, 15] может быть связано со следующими механизмами.
Благодаря перечисленным эффектам, хлорталидон оказывает продолжительное (более 24 ч) модулирующее влияние на уровень АД, в том числе на уровень ночного АД, что способствует снижению риска СС событий в большей степени, чем воздействие только на дневной показатель [22–24].
Что касается плейотропных эффектов хлорталидона, показано, что препарат снижает уровень трансформирующего фактора роста β1 и β3 [11], связанного с внутритканевым балансом жидкости, сердечным фиброзом и ремоделированием сердца [18]. Также хлорталидон способствует ангиогенезу, уменьшает агрегацию тромбоцитов и проницаемость стенок сосудов. Эти эффекты объясняются ингибирующим влиянием препарата на пути карбоангидразы и экспрессию гена VEGF-C [25]. Кроме того, показано, что хлорталидон улучшает функцию эндотелия, снижает скорость пульсовой волны, уровни маркеров воспаления и окислительного стресса [26–29], а также уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) – маркера повреждения сердца, связанного с повышенным риском СС заболеваемости и смертности [30].
РКИ с прямым сравнением лечебных подходов показали, что хлорталидон снижает частоту СС событий по сравнению со стандартной терапией, плацебо, доксазозином и лизиноприлом, и уменьшаетриск развития застойной СН по сравнению с амлодипином [38]. Результаты исследования TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) выявили эквивалентность эффектов хлорталидона с эффектами ацебутолола, доксазозина, амлодипина и эналаприла в плане влияния на регрессию ГЛЖ, уровней липидов в крови, частоты СС событий и других оцениваемых исходов [39]. В 2002 году исследование ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) показало отсутствие различий между амлодипином и хлорталидоном в плане влияния на первичный исход – комбинацию смерти от ИБС и несмертельного ИМ. Однако хлорталидон лучше защищал пациентов от развития СН, чем амлодипин (7,7 vs 10,3%, ОР 1,38, 95% ДИ 1,25–1,52). В этом же исследовании по сравнению с хлорталидоном пациенты, получавшие лизиноприл, показали большую 6-летнюю частоту всех СС заболеваний (33,3 vs 30,9%, ОР 1,10, 95% ДИ 1,05–1,16), инсульта (6,3 vs 5,6%, ОР 1,15, 95% ДИ 1,02–1,30) и СН (8,7 vs 7,7%, ОР 1,19, 95% ДИ 1,07–1,31) [40].
Сравнительная эффективность: хлорталидон vs ГХТЗ
Большинство руководств рассматривают тиазидные диуретики и ТПД как АГП первой линии в составе первоначальной антигипертензивной терапии или комбинированного лечения АГ [41–43]. Ряд авторов подчеркивают, что ТПД особенно полезны при резистентных и чувствительных к соли формах АГ, в том числе при АГ у афроамериканцев, пожилых гипертоников, пациентов с ожирением и сахарным диабетом (СД) [44, 45]. В большинстве руководств указаны два тиазидных диуретика/ТПД, рекомендуемых для лечения АГ, это – ГХТЗ и хлорталидон, при этом предпочтение не отдается ни одному из этих двух препаратов. Тем не менее, публикация результатов исследования ALLHAT возобновила дебаты относительно сравнительной эффективности хлорталидона и ГХТЗ.
ГХТЗ – это самый часто назначаемый при АГ диуретик, однако только 45% пациентов с АГ отвечают на лечение ГХТЗ в дозе 12,5 мг, еще 20% отвечают на лечение дозой 25 мг и почти 90% – на дозу 50 мг [31]. По данным мета-анализа РКИ, проведенного Messerli et al., большинство АГП снижают АД значительно сильнее, чем низкая или промежуточная доза ГХТЗ (12,5–25 мг), но не превышают эффективность дозы 50 мг [46]. В то же время, более высокие дозы ГХТЗ создают повышенный риск гиперурикемии, гипонатриемии, гипокалиемии и ухудшения профиля гликемии и липидного профиля. Исследования ANBP2 (Second Australian National Blood Pressure Study), ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) и Oslo Mild Hypertension показали, что ГХТЗ уступает по эффективности ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), амлодипину и плацебо, что значительно отличает препарат от хлорталидона, показавшего превосходство над ИАПФ, амлодипином и плацебо в отношении целого ряда клинических исходов [11].
В последние годы некоторые исследователи сравнивали различные тиазидные и тиазидоподобные диуретики с фармакологической и клинической точки зрения, и некоторые прямые и непрямые доказательства показывают, что хлорталидон по целому ряду характеристик, включая снижение ночного АД, риска СС событий и выраженности ГЛЖ, превосходит ГХТЗ [47].
Результаты исследования Ernst et al. подтверждают данные двух независимых мета-анализов, посвященных сравнению эффектов хлорталидона и ГХТЗ. В первом из них, также проведенном группой ученых Ernst et al., изучались данные из 108 клинических исследований монотерапии ГХТЗ и 29 исследований монотерапии хлорталидоном, из которых извлекались сведения о влиянии препаратов на уровень САД [49]. Согласно результатам анализа эквивалентности, который выполнялся для диапазона доз 12,5–25 мг хлорталидона и ГХТЗ, степени снижения САД при использовании этих препаратов в указанном диапазоне доз были неэквивалентными, с более выраженным антигипертензивным эффектом хлорталидона по сравнению с ГХТЗ. Целью второго анализа, проведенного Peterzan et al., была оценка изменений уровня САД при использовании ГХТЗ, хлорталидона и бендрофлуметиазида [50]. В этом исследовании использовались более строгие критерии включения, в частности для анализа подходили только рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования указанных препаратов. Критериям соответствовали 26 исследований, в общей сложности включившие 4683 пациентов. Анализ показал, что ГХТЗ является менее мощным препаратом, чем хлорталидон, что подтверждалось менее эффективным снижением САД при использовании сопоставимых доз препаратов: расчетная доза, снижающая САД на 10 мм рт.ст., составила 1,4, 8,6 и 26,4 мг для бендрофлюметиазида, хлорталидона и ГХТЗ соответственно.