Что означает слово муколитическое средство

Современная муколитическая терапия заболеваний дыхательных путей

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Процесс образования бронхиального секрета, его продвижения в проксимальном направлении является одной из защитных функций органов дыхания. Бронхиальный секрет не только механически защищает эпителий от микробов, но и обладает бактериостатическими свойствами. В данной ситуации проводится симптом-ориентированная терапия в соответствии с наиболее частыми жалобами на проявления болезни. В качестве основной терапии чаще всего рекомендуется щадящий режим физических нагрузок, назначается домашний режим. Кроме того, используются муколитические или противокашлевые средства. Особый акцент делается на группе муколитических препаратов, одним из представителей которых является ацетилцистеин, обладающий (наряду с муколитическим) антиоксидантным и антитоксическим эффектом. Разжижая мокроту и увеличивая ее объем, ацетилцистеин облегчает ее выделение, способствует отхаркиванию, уменьшает воспалительные явления. Несмотря на длительное применение (более 50 лет) в клинической практике, препарат не утратил своего значения. Исследования последних лет показали его влияние на бактериальные биопленки, что способствует его более широкому применению в лечении заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.

Ключевые слова: муколитики, мукоцилиарный клиренс, антиоксиданты, цитопротекторы, биопленки, ацетилцистеин.

Для цитирования: Княжеская Н.П., Бобков Е.В. Современная муколитическая терапия заболеваний дыхательных путей. РМЖ. 2018;3(I):30-35.

Curent mucolytic therapy of respiratory tract diseases
Kniazheskaya N.P., Bobkov E.V.

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

The process of bronchial mucus formation and its proximal movement is one of the protective functions of the respiratory system. Bronchial mucus provides not only mechanical protection of the epithelium from microbes, but it also has bacteriostatic properties. In this situation, a symptom-oriented therapy is used to manage the most frequent manifestations of the disease. Most often, regime of moderate physical activity and a home care regime is recommended as the main therapy. In addition, mucolytic or antitussive agents are used to support the treatment process. Particular emphasis is placed on the group of mucolytics. Acetylcysteine is a representative of this group of drugs, which provides not only mucolytic, but also the antioxidant and antitoxic effects. Acetylcysteine thins the sputum, increases its volume,​​ contributes to its expectoration, and reduces inflammation as well. The drug has been used in clinical practice for more than 50 years and has not lost its value yet. Recent studies have shown its effect on bacterial biofilms, which contributes to its wider use in the treatment of upper and lower respiratory tract.

Введение

Лечение

В связи с тем, что острые респираторные заболевания с трудом поддаются каузальному лечению, как правило, проводится симптом-ориентированная терапия в соответствии с наиболее частыми жалобами на проявления болезни. В качестве основной терапии чаще всего рекомендуются щадящие физические нагрузки, домашний режим; используются муколитические или противокашлевые средства. Однако довольно часто врачи назначают также антибиотики, которые (по причине вирусной природы большинства острых респираторных инфекций, в т. ч. бронхита) не оказывают никакого действия или воздействуют лишь на сопутствующие бактериальные инфекции. Помимо этого, антибиотики могут вызвать такие нежелательные побочные эффекты, как диарея или аллергические реакции. Чрезмерное применение антибиотиков развивает у микроорганизмов невосприимчивость к лечению [5–7].

Длительное время основными препаратами, применяемыми для лечения острых респираторных заболеваний, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.
Препараты, влияющие на отделение мокроты, делят на 2 основные группы [34]:
стимулирующие отхаркивание (секретомоторные): рефлекторного действия (термопсис, истод, алтей, терпингидрат и т. д.); резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид и др.);
бронхосекретолитические (муколитические): протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.); синтетические муколитики (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол).
Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов дыхательных путей в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. В свою очередь, препараты этой группы условно делят на 2 подгруппы: рефлекторного и резорбтивного действия.
Средства рефлекторного действия (препараты лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Для стимуляции отхаркивания при бронхолегочных заболеваниях издавна широко применяют не только лекарственные растения в виде отваров, настоев, микстур, грудных сборов и т. д., но и некоторые выделенные из растений активные вещества [8, 9]. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.
Препараты резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, частично — натрия гидрокарбонат и др.) оказывают эффект, достигая слизистой оболочки дыхательных путей, стимулируют бронхиальные железы и вызывают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты; в определенной мере они стимулируют также моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол. Особенно активно влияют на вязкость мокроты препараты йода [10].
Муколитики (бронхосекретолитики). Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями
препараты используются крайне редко, по специальным показаниям.
Синтетические муколитики. Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеина, карбоцистеина, бромгексина, амброксола). Синтетические муколитики являются препаратами выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в т. ч. и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмония, муковисцидоз, дефицит α1-антитрипсина).
Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных препаратов, муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим свойствам близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в пара-положении гексильного ядра. Таким образом, именно амброксол является активно действующим метаболитом бром­гексина [11–13].

Основные свойства муколитиков

Область применения

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Кашель у детей с острой респираторной инфекцией: когда назначать муколитики?

Рассматриваются различные аспекты действия ацетилцистеина при лечении острых воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей. Приводятся результаты исследований применения ацетилцистеина и механизм его действия. Описаны правила приема.

Various aspects of the effect of acetylcysteine in the treatment of acute inflammatory respiratory diseases in children were considered. The results of studies of acetylcysteine and mechanism of its effect were given. The rules of dosing were described.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии среди взрослого и детского населения России. На их долю ежегодно приходится 90,1% инфекционной заболеваемости [1]. В 2014 г. острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) переболело около 20% населения страны. Стабильно высокий уровень заболеваемости гриппом и ОРВИ сохраняется в настоящее время среди всех возрастных групп, однако, по данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии ФГУ Роспотребнадзора России, у детей он значительно превосходит таковой у взрослых. Заболеваемость гриппом в 2014 году в возрастной группе детей 1–2 года составила 32,4 на 100 тыс. населения, что почти в 4 раза выше, чем у взрослых [1]. Высокая заболеваемость ОРИ детей, возможность развития осложнений, летальных исходов, особенно у детей первых трех лет жизни, большие затраты государства на лечение пациентов ставят проблему своевременной диагностики и рациональной терапии в ряд наиболее актуальных в педиатрической практике. Частые эпизоды ОРВИ способствуют развитию бактериальных осложнений, респираторного аллергоза, задержке психомоторного и физического развития, ограничивают социальную активность детей, снижая посещаемость дошкольных учреждений и школ.

Клиника ОРВИ проявляется общими (лихорадкой, ознобом, недомоганием, потерей аппетита и др.) и местными симптомами (затрудненным носовым дыханием, ринореей, болью в горле, кашлем). Кашель возникает при воспалительном процессе в гортани (ларингит), трахее (трахеит) и крупных бронхах (бронхит). Поражение мелких бронхов и бронхиол с накоплением секрета (бронхиолит), которое часто встречается у детей первого года жизни при возникновении респираторно-синцитиальной инфекции, не вызывает кашля, но сопровождается дыхательными расстройствами и кислородной недостаточностью, что типично для клиники пневмонии. При бронхите кашель является основным признаком заболевания.

Острый бронхит имеет клинические особенности, характерные для разных детских возрастных категорий. У детей раннего возраста, по нашим наблюдениям, бронхиту, как правило, предшествует воспалительный процесс в верхних дыхательных путях, который часто сопровождается лихорадкой, кашель за счет поражения гортани и трахеи поначалу носит малопродуктивный характер, но с вовлечением в процесс крупных бронхов становится влажным. У детей старше 3 лет при возникновении ларинготрахеита сухой, грубый, даже «лающий» кашель, иногда чрезвычайно болезненный, сохраняется продолжительное время. Далее воспалительный процесс также может «спускаться» в бронхи, формируя клиническую картину острого бронхита. Особенностью бронхита в детском возрасте является его нередкое течение на фоне измененной иммунологической реактивности: преобладание гуморального звена иммунного ответа у детей раннего возраста препятствует адекватной противовирусной защите, почему нередки рецидивы и реинфекции ОРВИ. Достаточно часто возникает респираторный аллергоз за счет сенсибилизации дыхательных путей, поэтому кашель при бронхите может принимать судорожный характер, учащаться в ночное время и напоминать коклюшный, может развиться синдром длительного кашля, что требует дифференциальной диагностики с коклюшем, паракоклюшем, микоплазменной и хламидийной инфекциями. Рентгенологически в боковой проекции удается выявить увеличение лимфатических узлов, достигающее иногда значительной степени («неспецифический бронхоаденит»), чем объясняется иногда астматический характер кашля при бронхитах у детей этой группы.

Кашель — это защитный механизм, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты [2].

Образование секрета трахеобронхиального дерева бронхиальными железами, бокаловидными клетками, секреторными клетками Кларка, эпителием бронхиол и альвеол и его продвижение в проксимальном направлении от альвеол к крупным бронхам является одним из важных физиологических процессов в организме человека. Бронхиальный секрет состоит из поверхностного, более плотного и вязкого слоя — геля (образуется при смешивании секрета бокаловидных и серомукоидных клеток с золем), касающегося только верхушек ресничек, и лежащего под ним более жидкого слоя — золя (продуцируется клетками бронхиол и альвеол), в котором движутся реснички мерцательного эпителия. Структура геля и вязкоэластические свойства мокроты в значительной степени зависят от внутри- и межмолекулярных ди­сульфидных мостиков, разрушение которых приводит к уменьшению вязкости (на этом основан механизм действия истинных муколитических препаратов) [3].

Возбудители ОРИ, размножаясь в цилиндрическом эпителии трахеи и бронхов, приводят к возникновению трахеобронхита, вызывают цитолиз и некроз эпителиоцитов, нарушают реологические свойства мокроты, вызывают гиперпродукцию вязкого секрета и снижение мукоцилиарного транспорта (клиренса). Вязкий бронхиальный секрет становится хорошей питательной средой для размножения микроорганизмов (в т. ч. вирусов, бактерий, грибов). Заболевание прогрессирует, нарастает бронхиальная обструкция, развивается оксидативный стресс.

У детей первого года жизни и раннего возраста дренирование сегментарных бронхов затруднено, что обусловлено особенностями их анатомического расположения, а также вследствие того, что маленькие дети много времени находятся в горизонтальном положении. В результате этого происходит застой мокроты, движение ее низкое, особенно в бронхах верхней доли правого легкого, которые располагаются горизонтально, без наклона. Верхнедолевой бронх практически перпендикулярно отходит от бронхиального дерева, что способствует недостаточному его дренированию, полное закрытие его просвета мокротой приводит к развитию ателектаза верхней доли правого легкого. Это типичное расположение ателектаза у младенцев и детей раннего возраста. Вот почему спасительным является лечение муколитиками в сочетании с бронхолитической терапией, особенно если больной ребенок малоподвижен, занимает горизонтальное положение.

В настоящее время при лечении ОРИ широкое распространение получили лекарственные препараты, обладающие целенаправленным воздействием на измененный качественно и количественно бронхиальный секрет [2].

В соответствии с классификацией R. Balsamo и соавт. (2010) выделяют 4 группы мукоактивных препаратов [3]:

1. Экспекторанты (отхаркивающие препараты) увеличивают объем бронхиального секрета; могут вызывать синдром «затопления легких» вследствие значительного увеличения объема мокроты, поэтому не рекомендуются к применению у детей первого года жизни; оказывают непродолжительное действие:

При пероральном приеме препарат хорошо адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, достигает высоких концентраций в тканях организма. Ацетилцистеин является истинным муколитиком. Уникальность молекулы ацетилцистеина заключается в способности оказывать быстрый и выраженный муколитический эффект, достигаемый за счет прямого воздействия на структуру мокроты. В молекуле ацетилцистеина содержатся реактивные сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле [2]. При этом нет существенного увеличения объема мокроты — нет «синдрома затопления легких» [7]. Это осложнение встречается чаще всего при неоправданном назначении ацетилцистеина одновременно с противокашлевыми средствами вследствие подавления кашлевого рефлекса. У маленьких детей это может потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета.

Муколитический эффект выраженный и быстрый. Необходимо подчеркнуть, что ацетилцистеин активен в отношении гнойной мокроты, что расширяет спектр назначения препарата и позволяет его применять у пациентов с вирусными и бактериальными воспалительными процессами в трахеобронхиальном дереве.

Кроме того, ацетилцистеин способствует повышению резистентности к вирусу гриппа А, что проявляется снижением частоты и степени выраженности инфекции, замедляет развитие эндотоксин-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома [15]. Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантное действие, обусловленное наличием SH-группы, способной нейтрализовать свободные радикалы [2]. Хорошо известно, что воспалительные заболевания легких характеризуются резким усилением окислительных процессов в легочной ткани. Оксидативный стресс вносит дополнительный вклад в повреждение бронхов и паренхимы легкого, приводит к изменениям локального иммунного ответа и повышает риск инфекции. Ацетилцистеин защищает клетки от влияния свободных радикалов как путем прямой реакции с ними, так и поставляя цистеин для синтеза глутатиона, а снижение содержания глутатиона сопровождается нарушением функции сурфактанта. Ацетилцистеин предохраняет α1-антитрипсин (ингибитор эластазы) от инактивирующего воздействия HOCl — окислителя, вырабатываемого миелопероксидазой активных фагоцитов. Таким образом, реализуется его пневмопротекторное действие [16]. Исследователи считают эти механизмы действия препарата наиболее важными [17].

В последние годы появились работы, в которых показана способность ацетилцистеина снижать образование биопленки бактерий и грибов, а также разрушать зрелые биопленки. Указанный эффект связывают с влиянием ацетилцистеина как антиоксиданта на метаболизм клеток бактерий, продукцию экзополисахаридов — главного компонента матрикса биопленки. Ацетилцистеин может непосредственно разрушать дисульфидные связи энзимов бактерий, которые участвуют в образовании или их экскреции [18].

В исследованиях также показано, что ацетилцистеин способен угнетать рост Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Enterobacter spp. и др. бактерий. При этом ацетилцистеин более активен, чем амброксол и карбоцистеин. Так, например, активность по уменьшению жизнеспособности Staphylococcus aureus у ацетилцистеина в 6–7 раз выше, чем у амброксола и бромгексина [19]

Включение ацетилцистеина в комплексную терапию детей, больных гриппом и ОРВИ (при наличии бронхита, трахеита, бронхиолита, пневмонии, синусита), с первых дней от момента появления кашля позволяет не только существенно уменьшить продолжительность заболевания, но и снижает в целом риск развития осложнений.

При ОРИ препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе для взрослых и подростков старше 14 лет 400–600 мг, разделенной на 2–3 приема, чаще в виде шипучих таблеток или гранулята для приготовления раствора. Безопасность применения ацетилцистеина у детей подтверждена 20 клиническими исследованиями с привлечением 1080 детей в возрасте от 2 месяцев [3].

В настоящее время появилась новинка — АЦЦ® сироп 20 мг/мл с вишневым ароматом, разработанный специально для детей старше двух лет. АЦЦ® сироп не содержит сахара и красителей, мерный шприц и мерный стаканчик позволяют дозировать его с точностью до миллилитра.

Ацетилцистеин необходимо назначать именно в первые часы и сутки от начала заболевания (а не когда кашель уже стал «влажным» или когда не помогли другие препараты), так как на раннем этапе мокроты образуется в дыхательных путях уже много, но она еще не отделяется, ребенок ее еще не откашливает. Клинически это проявляется сухим, непродуктивным кашлем.

При назначении необходимо помнить, что при совместном применении с антибиотиками, такими как тетрациклины (исключая доксициклин), ампициллин, амфотерицин В, возможно их взаимодействие с тиоловой SH-группой ацетилцистеина, что ведет к снижению активности обоих препаратов (интервал между приемом ацетилцистеина и антибиотиков должен составлять не менее 2 ч).

О безопасности ацетилцистеина для человека свидетельствует его большой терапевтический индекс. Так, в экспериментах на крысах гибели животных не зарегистрировано, даже при введении 1 г/кг массы тела. Для человека это эквивалентно 70 г в сутки [15]. Сообщалось о развитии аллергических реакций (кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм, аллергический дерматит, отек Квинке). Длительное введение высоких доз вызывает желудочно-кишечные расстройства (изжога, тошнота, рвота, диарея, ощущение переполнения желудка).

Подводя итог всему вышесказанному, необходимо отметить, что ацетилцистеин выгодно отличается от других муколитиков, что связано не только с его основными положительными свойствами, уменьшающими вязкость и улучшающими дренаж мокроты, но и с наличием ряда дополнительных свойств. Из всех указанных безрецептурных препаратов только ацетилцистеин обладает прямым муколитичесим действием в отношении любой мокроты — от слизистой до гнойной. Это средство с доказанной антиоксидантной и детоксикационной активностью и низкой токсичностью. Разнообразие лекарственных форм ацетилцистеина позволяет применять его в самых разных клинических ситуациях. Ацетилцистеин наряду с амброксолом включен в стандарты помощи детям при гриппе и острых респираторных заболеваниях и является средством первого выбора при ОРИ. Его активное изучение продолжается, и вполне вероятно, что скоро мы получим новые интересные сведения о клинической пользе ацетилцистеина, что откроет новые возможности его применения.

Литература

ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск

Источник

Мукоактивная терапия кашля: что за горизонтом?

Обсуждены общие лечебные подходы к ведению пациента с кашлем, рассмотрены медикаментозные методы лечения пациентов с кашлем, особое внимание уделено мукоактивным препаратам.

General therapeutic approaches to management of patients with cough were discussed, drug methods of treatment of patients with cough were considered, with special emphasize on mucoactive preparations.

По мнению целого ряда авторов, кашель в настоящее время является едва ли не самой частой причиной обращения за амбулаторной медицинской помощью [1–4]. Так, в Великобритании именно острый кашель, сопровождающий течение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), ежегодно приводит порядка 12 млн больных к врачу [1–2].

Хронический кашель также составляет крайне важную проблему для практического здравоохранения в связи с тем, что порядка 11–18% жителей в различных странах мира предъявляют подобного рода жалобы [3–7]. Кроме того, известно, что хронический кашель является наиболее частым симптомом различных бронхолегочных заболеваний и обусловливает от 10% до 38% обращений за медицинской помощью к специалисту-пульмонологу [4]. В отношении хронических заболеваний респираторного тракта стоит отметить, что распространенность, например, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) по данным современных эпидемиологических исследований достигает 4–15% среди взрослого населения развитых стран [8–9]. Так, по данным исследований BOLD, включившего около 10 тыс. респондентов из 12 стран, и PLATINO (963 респондента старше 40 лет) распространенность ХОБЛ составила 12% и от 8% до 19% в разных городах Южной Америки соответственно [10–11]. Учитывая полученные результаты, в настоящее время прогнозируется, что число больных ХОБЛ в мире достигает 600 млн человек. По данным исследования CARD диагноз ХОБЛ был установлен у 21,8% респондентов, что при математическом моделировании свидетельствует о том, что в России порядка 15,3% жителей (21 986 100 человек) страдают данным заболеванием [12].

Важной составляющей проблемы кашля являются экономические потери, ассоциированные в первую очередь с прямыми затратами на покупку лекарственных средств «от кашля» [13]. Например, в Великобритании расходы на лечение острого кашля составляют порядка 1 млн фунтов стерлингов ежегодно. В США годовые расходы на покупку безрецептурных препаратов для лечения кашля и устранения симптомов простуды достигают 3,6 млрд долларов.

Определение и общие лечебные подходы к ведению пациента с кашлем

Кашель — это защитный рефлекс, который способствует выведению избыточного секрета и инородных частиц из верхних и нижних отделов дыхательных путей.

Рациональная противокашлевая терапия основывается в первую очередь на установлении диагноза заболевания, анализе особенностей кашля: отхождение мокроты, характер отделяемого бронхиального секрета — слизистый или гнойный, вязкость, количество и пр.; интенсивность кашлевого акта, его длительность; влияние кашля на состояние больного, его сон; наличие обструкции дыхательных путей и пр. [3–4, 13].

Лечение кашля в первую очередь должно быть этиотропным, т. е. направленным на устранение причины кашля. Например, эффективная антибактериальная терапия пневмонии, обострения ХОБЛ/хронического бронхита, компенсация сердечной недостаточности, отмена препаратов, провоцирующих кашель, устранение контакта с аллергеном.

С целью ликвидации/уменьшения кашля используют два основных метода: фармакологический и немедикаментозный (рис.) [4, 13].

В целом ряде случаев регресса кашля можно добиться без применения лекарственных средств. В числе немедикаментозных методов следует упомянуть отказ от курения (позволяет уменьшить выраженность кашля у курильщиков, пациентов с ХОБЛ), повышенное потребление жидкости — «гидратация» у больных с острыми респираторными вирусными инфекциями [14–15], обеспечение достаточной влажности воздуха в помещении, отмена провоцирующих кашель препаратов.

Собственно фармакологический метод лечения кашля предполагает назначение противокашлевых средств. Противокашлевые препараты включают две группы [4, 13, 16]:

1) лекарственные средства, подавляющие кашель в центральном или периферическом звене;
2) мукоактивные препараты.

Стоит заметить, что назначение препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс (супрессанты кашля), может быть оправдано только в случае сухого кашля, значительно снижающего качество жизни пациента (кашель нарушает сон, снижает дневную активность, сопровождается болевым синдромом) [13].

В свою очередь термин «мукоактивные препараты» объединяет целую группу различных лекарственных средств, позволяющих управлять кашлем через изменение количества и свойств бронхиального секрета — «протуссивная терапия» [13, 16].

Среди них выделяют три основные группы:

К этим трем группам примыкают стимуляторы мукоцилиарного клиренса — препараты, восстанавливающие или поддерживающие функциональную активность цилиарных клеток слизистой бронхов. Как правило, они обладают бронхолитическим действием.

Мукоактивная терапия

Протуссивная терапия применяется у пациентов с продуктивным кашлем (т. е. с кашлем с экспекторацией мокроты). Мукоактивная терапия является важной составляющей лечения больных с хроническими заболеваниями органов дыхания (в первую очередь ХОБЛ и бронхоэктазы).

Классификация мукоактивных лекарственных средств представлена в табл.

Мукокинетики (отхаркивающие средства) разделяются по механизму действия на препараты прямого и рефлекторного действия. Следует отметить, что эта группа препаратов никогда не подвергалась серьезному клиническому изучению и терапевтическая ценность их неочевидна [13, 16]. Кроме того, мукокинетики рефлекторного действия (корень солодки, алтея, трава термопсиса) в дозах, достаточных, чтобы значимо усилить секрецию, могут вызывать ряд нежелательных реакций — тошноту, рвоту, бронхоспазм. Поэтому в настоящее время мукокинетики в значительной мере вытеснены гораздо более эффективными и безопасными муколитическими препаратами.

Муколитики различаются по своему действию на бронхиальный секрет [3–4, 13, 16], среди данной группы препаратов выделяют:

1) средства, реализующие свой эффект преимущественно в просвете бронхов;
2) препараты, нормализующие образование бронхиального секрета.

К препаратам, нормализующим образование бронхиального секрета, относят бромгексин и амброксол, а также мукорегулятор — карбоцистеин. Стоит заметить, что собственно бромгексин является пролекарством и в организме метаболизируется с образованием активного метаболита — амброксола, который и определяет основные эффекты препарата. Препараты данной группы оказывают смешанное, как муколитическое, так и секретомоторное, действие [13, 16–17]. Они повышают активность лизосом бокаловидных клеток эпителия дыхательных путей, вследствие чего происходит высвобождение лизосомальных ферментов, гидролизующих мукопротеиды и мукополисахариды. Происходит восстанановление мукоцилиарного клиренса за счет стимуляции выработки нейтральных полисахаридов и сурфактанта. Амброксол является активным метаболитом бромгексина и потому обладает более выраженным мукоактивным действием. Биодоступность амброксола составляет 70–80% (у бромгексина — 20%). Кроме того, при пероральном приеме действие амброксола начинается через 30 мин и продолжается в течение 6–12 ч. Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета. Кроме того, амброксол способен оказывать противовоспалительный эффект [18]. Препарат обладает разнообразием лекарственных форм и может применяться парентерально, per os или ингаляционно. Наличие формы в виде капсул с медленным высвобождением позволяет принимать лекарственное средство один раз в сутки.

Карбоцистеин обладает одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами [4, 13, 16]. Механизм действия препарата связан с активацией сиаловой трансферазы бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов и нормализацией соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (восстановление вязкости и эластичности слизи), что роднит его с муколитиками [16]. Собственно мукорегуляторное действие заключается в уменьшении в слизистой бронхов при патологии избыточного количества бокаловидных клеток и снижении количества вырабатываемого ими секрета, что реализуется при длительном применении препарата. Применение карбоцистеина сопровождается увеличением секреции IgА. Действие препарата реализуется на всем протяжении респираторного тракта (полость носа, придаточные пазухи носа, верхние и нижние дыхательные пути), имеющего сходное строение эпителия и наличие бокаловидных клеток. Карбоцистеин выпускается только в формах для перорального применения (таблетки, капсулы, сироп).

Группу препаратов, действующих в просвете бронхов, составляют тиолсодержащие лекарственные средства (ацетилцистеин и эрдостеин) и протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, дорназа альфа). В отношении последних необходимо отметить, что использование ферментных препаратов нередко сопровождается аллергическими реакциями, усугублением бронхиальной обструкции, усилением деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците α1-антитрипсина, что потенцирует развитие центриацинарной эмфиземы легких. В связи с этим они в настоящее время не используются в клинической практике, за исключением дорназы альфа. Дорназа альфа способна разрушать внеклеточную ДНК, содержащуюся в вязком бронхиальном секрете больных муковисцидозом, и ее применение зарезервировано только для этой категории больных. При этом применение дорназы альфа у пациентов с бронхоэктазами, не обусловленными муковисцидозом, вопреки сложившейся практике не рекомендуется [19].

Муколитическое действие тиолсодержащих препаратов (ацетилцистеин, эрдостеин) реализуется в просвете бронхов и основывается на наличии сульфгидрильных SH-групп, которые разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, делая ее менее вязкой. Ацетилцистеин характеризует многообразие лекарственных форм, что позволяет использовать препарат перорально, ингаляционно, интратрахеально, внутривенно и внутримышечно. Стоит отметить, что при длительном приеме ацетилцистеина может снижаться продукция лизоцима и секреторного иммуноглобулина А, также следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом.

Помимо муколитического эффекта, тиолсодержащие препараты обладают выраженным прямым (за счет сульфгидрильных групп) и непрямым (за счет активации синтеза глутатиона) антиоксидантным действием. Выраженная антиоксидантная направленность данных мукоактивных средств является весьма перспективной, так как снижает активность воспалительных процессов в дыхательных путях, что особенно важно для пациентов, подверженных воздействию табачного дыма, у которых активированы окислительные процессы и снижена антиоксидантная активность [3].

В данном контексте особое внимание следует уделить муколитику, содержащему две сульфгидрильные группы, которые освобождаются в процессе метаболизма, — эрдостеину [4, 13]. Эрдостеин является пролекарством, он быстро и активно метаболизируется в печени с образованием трех активных метаболитов, которые обладают муколитическими и антиоксидантными свойствами. Механизм влияния на мукоцилиарный клиренс опосредуется за счет снижения вязкости мокроты (разрыв дисульфидных мостиков), усиления секреторной функции эпителия дыхательных путей, стимуляции моторной функции [4, 20–22].

Фармакокинетика эрдостеина свидетельствует о том, что после его приема в дозе 300 мг максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1 ч [23], время полувыведения препарата составляет более 5 часов. Оптимальная суточная доза составляет 600 мг/сут, разделенная на 2 приема (по 300 мг). Максимальная суточная доза может составлять 900 мг (например, при обострении ХОБЛ). По данным исследований эффективное влияние на объем мокроты, ее вязкость, выраженность кашля становится значительным на 3-й день лечения; средняя продолжительность терапии составляет около 7 суток [21].

Эрдостеин способен повышать концентрацию антибиотиков — амоксициллина и кларитромицина — в бронхиальном секрете, не влияя на их концентрацию в сыворотке крови, и усиливает эффективность лечения по сравнению с антибактериальной терапией в сочетании с плацебо [24–25].

Учитывая тот факт, что эрдостеин является пролекарством, стабильным к гидролизу в кислых условиях, поэтому, проходя через желудок, препарат не оказывает прямого эффекта на желудочную слизь, т. е. априори обладает хорошим профилем безопасности [21]. Не получено данных о взаимодействии эрдостеина с другими препаратами [20]. Согласно результатам ряда исследований, эрдостеин безопасен при лечении пожилых больных, в случае умеренно выраженной почечной и печеночной недостаточности. Стоит помнить, что при тяжелой печеночной недостаточности, а также при снижении клиренса креатинина до 25 мл/мин и менее рекомендовано уменьшать дозу эрдостеина в 2 раза [20].

Важной особенностью эрдостеина является его способность оказывать выраженный антиоксидантный эффект, а именно подавлять окислительные процессы в дыхательных путях, развивающиеся при остром и хроническом воспалении, и таким образом оказывать противовоспалительное действие [26–27]. При этом признается, что антиоксидантная активность эрдостеина выше, чем у других представителей тиолов [28–29].

Интересно, что это свойство эрдостеина может быть реализовано в качестве защитного эффекта от повреждающего действия сигаретного дыма, приводящего к инактивации α1-антитрипсина. Данный белок, вырабатываемый печенью, контролирует активность эластазы, которую вырабатывают нейтрофилы в ответ на воспаление. Если ее активность не контролируется α1-антитрипсином, то она ведет к разрушению межальвеолярных перегородок и возникновению эмфиземы.

Кроме того, эрдостеин увеличивает концентрацию IgA в слизистой оболочке дыхательных путей у больных с хроническими заболеваниями дыхательных путей, а также снижает подавляющее действие табачного дыма на функции гранулоцитов.

Другим интересным свойством эрдостеина является его прямое антиадгезивное действие, опосредуемое за счет разрушения молекулы белка пилина на поверхности бактериальной клетки, необходимого для прикрепления бактерии к эпителию дыхательных путей [30].

Эффективность эрдостеина изучалась в целом ряде хорошо организованных рандомизированных исследований, в том числе плацебо-контролируемых протоколах. Так, в работе G. Ricevuti с соавт. применение препарата у пациентов с обострением хронического бронхита приводило к более быстрому регрессу клинических симптомов обострения по сравнению с плацебо [31].

Авторитетный метаанализ [32], включивший 15 рандомизированных исследований (1046 больных хроническим бронхитом/ХОБЛ), продемонстрировал, что эрдостеин быстрее по сравнению с плацебо и другими мукоактивными препаратами приводил с уменьшению выраженности клинических симптомов обострения. Так, частота кашля и его интенсивность уменьшились на 81% и 70% соответственно, что по сравнению с таковыми при приеме пациентами плацебо оказалось значительно лучше. По мнению исследователей, эффективность эрдостеина оказалась более высокой по сравнению с действием других муколитиков. В исследовании A. Bisetti с соавт. [33] терапия эрдостеином сопровождалась уменьшением интенсивности и частоты кашля, вязкости мокроты по сравнению с плацебо. Другое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование у больных с обострением ХОБЛ [34] показало, что у пациентов, принимавших эрдостеин, на 10-е сутки терапии определялись значительно меньшие концентрации С-реактивного белка и фибриногена. Кроме того, было отмечено более быстрое разрешение симптомов обострения в группе эрдостеина по сравнению с плацебо. Исследователями был сделан вывод о противовоспалительном эффекте препарата, оказывающего положительное влияние на купирование симптомов обострения ХОБЛ.

Мукоактивный, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, оказываемые эрдостеином, наиболее ярко находят свое отражение в длительной терапии пациентов с хроническим бронхитом (ХБ)/ХОБЛ [35]. Стоит заметить, что предпосылки к масштабным исследованиям эрдостеина при ХОБЛ предопределили данные, говорящие о том, что наличие постоянного продуктивного кашля у данной категории больных ассоциировано как с более быстрым темпом прогрессирования заболевания, так и с повышенным риском развития обострений, которые в свою очередь определяют прогноз больного [36–37, 44]. В настоящее время на основании целого ряда исследований доказано, что гиперпродукция мокроты является одним из важных факторов развития заболевания, а также предиктором развития частых обострений заболевания и летальности [38–40, 44].

Применение эрдостеина у больных ХБ/ХОБЛ способно оказывать положительное влияние на частоту обострений [22, 41]. Например, в исследовании М. Fioretti с соавт. в группе больных, принимавших эрдостеин, количество обострений было значительно меньше по сравнению с плацебо — 48,9% и 12,6% соответственно [42].

В другом исследовании, продолжительностью 8 месяцев, было продемонстрировано, что прием эрдостеина сопровождался значительно меньшим числом обострений заболевания и ассоциированных с ними госпитализаций по сравнению с плацебо [43]. Общая продолжительность пребывания в стационаре у пациентов, принимавших эрдостеин, составила 70 суток, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 163 дня. По результатам исследования применение эрдостеина сопровождалось снижением частоты обострений ХОБЛ на 36,9%, уменьшением длительности госпитализаций на 57%. Очень важно, что в ходе исследования было показано достоверное улучшение легочной функции, переносимости физической нагрузки и качества жизни на фоне лечения эрдостеином по сравнению с плацебо [43].

Важно, что во всех исследованиях авторы отмечают хорошую переносимость препарата, сравнимую с таковой при приеме плацебо и других муколитиков [32]. Это важно, так как в случае ведения больных ХОБЛ с продуктивным кашлем и частыми обострениями заболевания требуется длительный прием препарата [43–44]. Весьма интересными являются результаты плацебо-контролируемого исследования RESTORE [45], в котором больные ХОБЛ принимали эрдостеин (600 мг в сутки) или плацебо в течение 12 месяцев. Оказалось, что использование препарата приводит к снижению частоты обострений на 19,4%. Эрдостеин также уменьшал продолжительность обострения вне зависимости от его тяжести 24,6%.

Таким образом, данные исследований свидетельствуют о том, что длительная терапия эрдостеином в дозе 600 мг в сутки у пациентов с ХОБЛ приводит к улучшению качества жизни и уменьшению числа обострений заболевания.

В заключение необходимо отметить, что перспективы применения эрдостеина в России связаны с появлением «на горизонте» отечественного препарата (Эльмуцин), что, очевидно, существенно расширяет возможности практического врача при назначении мукоактивной терапии.

Литература

А. А. Зайцев, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко МО РФ, Москва

Мукоактивная терапия кашля: что за горизонтом?/ А. А. Зайцев
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 22-27
Теги: дыхательные пути, воспаление, мукокинетики, муколитики

Источник