Что означает холестатическое заболевание печени
Холестатические заболевания печени
Термином «холестаз» обозначают патологии, сопровождающиеся нарушением образования или выведения желчи. Проблема может возникнуть в любой части печени и протекать с разной степенью тяжести.
Холестатические заболевания делятся на два типа:
В результате возникает застой желчи либо полностью прекращается ее отток. Это агрессивная жидкость, предназначенная для пищеварения. Основные факторы, приводящие к холестазу:
Проявления холестатических заболеваний схожи, поскольку в их основе лежит один и тот же патологический механизм. Элементы желчи, находясь внутри печени, создают давление на стенки сосудов, распирая орган. Из-за сильного воздействия они начинают впитываться в кровь. В связи с этим наблюдаются следующие клинические симптомы: кожный зуд, желтуха, потемнение мочи, осветление кала.
При длительном течении заболевания из-за нехватки желчи в процессе пищеварения нарушаются расщепление и всасывание жирорастворимых веществ, в первую очередь витаминов. Это приводит к нарушению сумеречного зрения, размягчению костей, слабости мышц, появлению кровоподтеков на коже и слизистых. Образуются ксантомы — плоские и мягкие желтоватые образования на лице, руках, груди, спине. Они являются показателем нарушения обмена жиров.
Диагностика холестатических заболеваний печени складывается из опроса и осмотра пациента, лабораторных и инструментальных обследований. К основным методам диагностики относятся:
В отдельных случаях показана биопсия.
Лечение холестаза направлено на устранение причины, снятие симптомов заболевания, облегчение жизни больного.
К сожалению, не всегда удается воздействовать на факторы, вызвавшие проблему. Если при закупорке желчных протоков проводят оперативное вмешательство, в случае вирусного гепатита назначаются противовирусные препараты, то цирроз печени не имеет обратного развития.
С целью снижения уровня желчных кислот в крови прописываются препараты урсодезоксихолевой кислоты, сорбенты.
Важную роль играет питание. Рекомендации по диете при холестазе:
Получить помощь в диагностике, лечении и подборе диеты можно у специалистов нашей клиники.
Холестаз
Холестаз – это клинико-лабораторный синдром, характеризующийся повышением в крови содержания экскретируемых с желчью веществ вследствие нарушения выработки желчи либо ее оттока. Симптомы включают кожный зуд, желтушность, запоры, привкус горечи во рту, болезненность в правом подреберье, темный цвет мочи и обесцвечивание кала. Диагностика холестаза заключается в определении уровня билирубина, ЩФ, холестерина, желчных кислот. Из инструментальных методов используют УЗИ, рентгенографию, гастроскопию, дуоденоскопию, холеграфию, КТ и другие. Лечение комплексное, назначаются гепатопротекторы, антибактериальные лекарственные средства, цитостатики и препараты урсодезоксихолевой кислоты.
МКБ-10
Общие сведения
Причины холестаза
Этиология и патогенез холестаза определяются множеством факторов. По данным современной гастроэнтерологии, в возникновении холестаза ведущее значение имеет повреждение печени вирусного, токсического, алкогольного и лекарственного характера. Также в формировании патологических изменений существенная роль отводится:
Патогенез
В основе проявлений синдрома холестаза лежит один или несколько механизмов: поступление составляющих желчи в кровеносное русло в избыточном объеме, уменьшение или отсутствие ее в кишечнике, действие элементов желчи на канальцы и клетки печени. В результате желчь проникает в кровь, обусловливая возникновение симптомов и поражение других органов и систем.
Классификация
В зависимости от причин выделяют две основные формы: внепеченочный и внутрипеченочный холестаз.
В зависимости от характера течения холестаз делят на острый и хронический. Также данный синдром может протекать в безжелтушной и желтушной форме. Дополнительно выделяют несколько типов: парциальный холестаз – сопровождается снижением секреции желчи, диссоцианный холестаз – характеризуется задержкой отдельных компонентов желчи, тотальный холестаз – протекает с нарушением поступления желчи в двенадцатиперстную кишку.
Симптомы холестаза
При данном патологическом синдроме проявления и патологические изменения обусловлены избыточным количеством желчи в гепатоцитах и канальцах. Степень выраженности симптомов зависит от причины, которая вызвала холестаз, тяжести токсического поражения клеток печени и канальцев, обусловленного нарушением транспорта желчи.
Для любой формы холестаза характерен ряд общих симптомов: увеличение размеров печени, боли и ощущение дискомфорта в зоне правого подреберья, кожный зуд, ахоличный (обесцвеченный) кал, темный цвет мочи, нарушения процессов пищеварения. Характерной чертой зуда является его усиление в вечернее время и после контакта с теплой водой. Данный симптом влияет на психологический комфорт пациентов, вызывая раздражительность и бессонницу. При усилении выраженности патологического процесса и уровня обструкции кал теряет окраску до полного обесцвечивания. Стул при этом учащается, становясь жидким и зловонным.
Вследствие дефицита в кишечнике желчных кислот, которые используются для всасывания жирорастворимых витаминов (А, Е, К, D), в кале повышается уровень жирных кислот и нейтрального жира. За счет нарушения всасывания витамина К при затяжном течении заболевания у пациентов увеличивается время свертывания крови, что проявляется повышенной кровоточивостью. Недостаток витамина D провоцирует снижение плотности костной ткани, в результате чего больных беспокоят боли в конечностях, позвоночнике, спонтанные переломы. При длительном недостаточном всасывании витамина А снижается острота зрения и возникает гемералопия, проявляющаяся ухудшением адаптации глаз в темноте.
При хроническом течении процесса происходит нарушение обмена меди, которая накапливается в желчи. Это может провоцировать образование фиброзной ткани в органах, в том числе в печени. За счет увеличения уровня липидов начинается формирование ксантом и ксантелазм, вызванное отложением холестерина под кожей. Ксантомы имеют характерное расположение на коже век, под молочными железами, в области шеи и спины, на ладонной поверхности кистей. Эти образования возникают при стойком повышении уровня холестерина в течение трех и более месяцев, при нормализации его уровня возможно их самостоятельное исчезновение.
В некоторых случаях симптомы выражены незначительно, что затрудняет диагностику синдрома холестаза и способствует длительному течению патологического состояния – от нескольких месяцев до нескольких лет. Определенная часть пациентов обращается за лечением кожного зуда к дерматологу, игнорируя остальные симптомы.
Осложнения
Холестаз способен вызывать серьезные осложнения. При продолжительности желтухи более трех лет в подавляющем большинстве случаев формируется печеночная недостаточность. При длительном и некомпенсированном течении возникает печеночная энцефалопатия. У небольшого количества пациентов при отсутствии своевременной рациональной терапии возможно развитие сепсиса.
Диагностика
Консультация гастроэнтеролога позволяет выявить характерные признаки холестаза. При сборе анамнеза важно определение давности возникновения симптомов, а также степени их выраженности и связи с другими факторами. При осмотре пациента определяется наличие желтушности кожи, слизистых и склер различной степени выраженности. Также проводится оценка состояния кожи – наличие расчесов, ксантом и ксантелазм. Посредством пальпации и перкуссии специалист часто обнаруживает увеличение печени в размерах, ее болезненность.
Дифференциальная диагностика
При дифференциальной диагностике следует помнить, что синдром холестаза может встречаться при любых патологических изменениях печени. К таким процессам относятся вирусный и лекарственный гепатиты, холедохолитиаз, холангит и перихолангит. Отдельно стоит выделить холангиокарциному и опухоли поджелудочной железы, внутрипеченочные опухоли и их метастазы. Реже возникает необходимость дифференциальной диагностики с паразитарными заболеваниями, атрезией желчных протоков, первичным склерозирующим холангитом.
Лечение холестаза
Консервативное лечение
Консервативная терапия начинается с диеты с ограничением нейтральных жиров и добавлением в рацион жиров растительного происхождения. Это объясняется тем, что всасывание таких жиров происходит без использования желчных кислот. Лекарственная терапия включает назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, гепатопротекторов (адеметионина), цитостатиков (метотрексата). Дополнительно применяется симптоматическая терапия: антигистаминные препараты, витаминотерапия, антиоксиданты.
Хирургическое лечение
В качестве этиотропного лечения в большинстве случаев используются хирургические методы. К ним относятся операции:
Отдельной категорией являются оперативные вмешательства при сужениях и камнях желчных протоков, направленные на удаление конкрементов. В реабилитационном периоде применяются физиотерапия и лечебная физкультура, массаж и другие методы стимуляции естественных защитных механизмов организма.
Прогноз и профилактика
Своевременная диагностика, адекватные лечебные мероприятия и поддерживающая терапия позволяют добиться у большей части пациентов выздоровления или стойкой ремиссии. При соблюдении профилактических мероприятий прогноз благоприятный. Профилактика заключается в соблюдении диеты, исключающей употребление острой, жареной пищи, животных жиров, алкоголя, а также в своевременном лечении патологии, вызывающей застой желчи и повреждение печени.
Т.В. Дворянкина: «Кожный зуд — удел не только аллерголога, но и гастроэнтеролога»
Печень является главным фильтром нашего организма, защищая все наши органы от воздействия агрессивной внешней среды. Спектр различных форм заболеваний печени очень широк. Среди них неалкогольная и алкогольная жировая болезнь печени, хронические вирусные гепатиты, аутоиммунные заболевания печени, наследственные метаболические заболевания печени, холестатические заболевания печени. К последним относятся первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит, которые встречаются реже, поэтому ведение этих больных известно менее хорошо.
О современных методах диагностики и лечения холестатических заболеваний печени мы беседуем с заведующей гастроэнтерологическим отделением Городской клинической больницы № 12, врачом высшей категории, Заслуженным врачом Республики Татарстан Татьяной Васильевной Дворянкиной.
— Татьяна Васильевна, как часто на практике встречается первичный билиарный цирроз(ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит(ПСХ)?
— В основе холестатических заболеваний печени лежит холестаз. Что такое холестаз? Это застой или затруднение выделения желчи. Он не является аналогом желтухи, так как при нем выделение билирубина может не нарушаться. Наблюдается при очень многих заболеваниях гепатобилиарной зоны. Чаще всего в клинической практике встречается обструктивный холестаз при желчнокаменной болезни.
В зависимости от локализации, причин и активности различают внутрипеченочный и внепеченочный холестаз. Также выделяют парциальный холестаз (уменьшение объема выделяемой желчи), диссоциированныйй холестаз (задержка выделения отдельных компонентов желчи), тотальный(задержка поступления желчи в 12-перстную кишку).
ПБЦ и ПСХ являются относительно редкими заболеваниями. Считается, что на 1 миллион взрослого населения 23-50 человек с ПБЦ. Среди всех циррозов печени от 6 до 15 % составляют ПБЦ. Согласно данным последних эпидемиологических исследований, ПБЦ распространен в развитых странах. В основном, им страдают женщины в возрасте старше 35 лет.
Что касается первичного склерозирующего холангита(ПСХ), то оно является аутоиммунным заболеванием, которым чаще всего страдают мужчины. Средний возраст больных — 41 год и старше.
— Какова этиология холестатических заболеваний печени?
— Этиология зависит от основной патологии печени. Для всего холестаза характерны единые клинические симптомы: кожный зуд, ахоличный кал. Утомляемость, похудание, диспептические болевые синдромы связаны, как правило, с основной патологией печени.
Кожный зуд – это симптом, который наиболее четко указывает на возможное холестатическое заболевание печени.
Так, для внутрипеченочного холестаза характерны нарушение образования желчных кислот из холестерина, гладкой эндоплазматической сети с задержкой их выделения. В этом случае повреждаются желчные мицелы и нарушается циркуляция желчи. А внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи. Как следует решать данную проблему? Если речь идет о стенозе дуоденального сосочка, где отток желчи возможен только механически, то она разрешается эндоскопически. С помощью специального оборудования производится рассечение.
Сейчас очень много существует лекарственных гепатитов, которые могут протекать с синдромом холестаза. В этом случае важно определить какие препараты принимает пациент. В частности, у женщины причиной данной проблемы может быть прием противозачаточных средств. Они, как правило, протекают очень благоприятно. Если речь идет о паренхиматозных заболеваниях, то даже обычный гепатит или цирроз печени может протекать с синдромом холестаза.
На практике терапевты с врожденными холестазами встречаюся редко. Так, первичный прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (или болезнь Билера) является наследственной патологией, которая развивается в возрасте от 1 до 10 месяцев и характеризуется нарушением роста, рахитом, геморрагическим диатезом. Пациенты умирают в возрасте 2-15 лет от осложнений цирроза печени.
Существует доброкачественный холестаз беременных( идиопатическая желтуха). Это доброкачественное семейное заболевание, которое проявляется во время беременности и с её разрешением холестаз проходит.
У всех холестазов отмечаются однотипные лабораторные данные. В первую очередь, что доступно это повышение щелочной фосфатазы.
– Какие существуют современные методы диагностики холестатических заболеваний печени?
– Для холестатических заболеваний печени важным инструментом для оценки прогрессирования ПБЦ и ПСХ является ультразвуковое исследование(УЗИ). С помощью данного метода можно увидеть наличие камней в желчном пузыре, ширину холедоха, размеры поджелудочной железы. Компьютерная томография(КТ) и магнитно-резонансная томография как с контрастированием так и без используется для исключения внутри- и внепеченочных опухолей, а также для оценки состояния желчевыводящих путей. УЗИ и КТ необходимы для исключения опухолей и патологии желчных протоков.
Также проводятся эндоскопические исследования. Используется дуоденоскопия, когда рассматривается область дуоденального сосочка. При обнаружении воспалительных заболеваний, стриктур, наличия дивертикулов или опухолей назначается хирургическое лечение.
Раньше очень широко использовалась радиоизотопная диагностика. Не утратил своей актуальности метод дуоденального зондирования. Для диагностики диффузных заболеваний печени, таких как цирроз и гепатит золотым стандартом является пункционная биопсия.
Первым биохимическим изменением, свидетельствующим о возможном наличии ПБЦ или ПСХ, является повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, определение антимитохондриальных антител.
Выявление антимитохондриальных антител наиболее достоверно свидетельствует о наличии ПБЦ и практически исключает ПСХ и другие холестатические заболевания. Антимитохондриальные антитела определяются практически у 100% пациентов с ПБЦ.
– Играют ли антиоксиданты, гепатопротекторы какую-либо роль в терапии заболеваний печени?
– В основе любой патологии лежит антиоксидантный стресс. Согласно теории образование свободных радикалов вызывает повреждение клеток. На сегодняшний день существует около шести групп гепатопротекторов.
У каждого препарата есть своя ниша. К каждому пациенту следует подходить индивидуально и, исходя из симптомов, назначать препарат. Широко используются препараты на растительном сырье. В состав которых входит расторопша.
— Какие ошибки допускают врачи при постановке диагноза ПБЦ или ПЦХ?
— Как я уже говорила основным симптомом холестаза является кожный зуд. Поэтому пациенты вначале попадают к дерматологам либо аллергологам. Если пациентке 35 лет и у нее присутствует кожный зуд, то ее необходимо направить на консультацию и к гастроэнтерологу Лечение должно осуществляться при взаимодействии терапевта и врачей других специальностей. Во всем мире отмечается рост пациентов, страдающих заболеваниями печени. У нас в стране большое значение уделяется сердечно-сосудистой патологии. Но, к сожалению, у молодых врачей наблюдаются пробелы в диагностике и лечении патологии печени.
Хочется отметить ещё один аспект. При желчнекаменной болезни камни развиваются не сразу. Важно отслеживать группы риска, наследственные факторы. В первую очередь, врач первичного звена должен заниматься профилактикой. А сейчас даже у женщин молодого возраста, которая хочет похудеть, старательно изнуряет себя голодом и различными разгрузочными диетами образуются камни в желчном пузыре. Если есть склонность к камнеобразованию, то голодание противопоказано! Одна из важных задач врача — настроить пациента на ведение здорового образа жизни и правильное питание.
Лечение хронического гепатита
Хронический персистирующий гепатит
Лечение. Питание должно быть 4-разовое с полным исключением грибов, консервированных, копченых и вяленых продуктов, жареных блюд, изделий из шоколада, крема и сдобного теста, спиртного, ограничить употребление животных жиров (жирные сорта мяса, утка, гусь, свинина). 1-2 раза в год курсы витаминотерапии (группа В, аскорбиновая кислота, рутин). Не рекомендуется прием желчегонных препаратов. Один раз в 6-12 месяцев больному проводить исследование крови на печеночные пробы.
Хронический активный гепатит (ХАТ)
Эта форма развивается после вирусного (инфекционного) гепатита с выраженными воспалительно-некротическими изменениями.
Жалобы: общая слабость, утомляемость, значительное снижение трудоспособности, тошнота, ухудшение аппетита, тяжесть и боли в правом подреберье. Помимо указанных жалоб у больных в зависимости от тяжести заболевания развивается геморрагический синдром (кровотечения из десен и носа, подкожные кровоизлияния), повышение температуры от низких субфебрильных до высоких цифр, появляются на груди и плечах «сосудистые звездочки», присоединяются поражения других органов: боли в суставах, воспалительные процессы в легких, почках, сердце, плеврит (воспаление плевры с накоплением в плевральной полости жидкости). Печень увеличена, болезненная, плотная, в большинстве случаев увеличена и селезенка.
Противопоказан лечение хронических гепатитов прием желчегонных, печеночных экстрактов типа сирепара, анаболических гормонов (ретаболил), любых физиотерапевтических процедур. Назначение легалона, карсила, эссенциале не желательно, так как они могут вызвать нарастание воспаления. Лечение кортикостероидами (преднизолон), левамизолом (декарисом) только по назначению и под контролем врача. При ХАГ выраженной активности больные направляются на ВТЭК для определения группы инвалидности в связи со стойкой утратой трудоспособности.
Хронический холестатический гепатит
Заболевание печени диффузного характера в результате воспаления вдоль мелких желчных ходов, застоя желчи в ткани печени.
Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени
Полный текст:
Аннотация
Печень является основным органом ответственным за биотрансформацию и элиминацию лекарственных препаратов (ЛП) из организма, а потому её функция нередко нарушается на фоне приёма ЛП. В данной статье авторы информируют специалистов практического здравоохранения об особенностях токсического лекарственно-индуцированного поражения печени с холестазом (ЛИППХ), вызванного приёмом ЛС. Чаще всего такое поражение печени протекает вследствие приёма некоторых антибактериальных препаратов, препаратов стероидной структуры, барбитуратов и ряда других ЛП. ЛИППХ не имеет патогномоничных клинических проявлений. В научной литературе описаны как бессимптомное повышение «печёночных» ферментов, так и развитие острой печёночной недостаточности. Важными методами диагностики являются сбор анамнеза (особенно лекарственного), анализ биохимических показателей крови, данные лучевых методов диагностики. В случае выявления у пациента ЛИППХ необходимо, по возможности, отменить подозреваемый ЛП. Универсальные препараты, рекомендованные для медикаментозной терапии ЛИППХ отсутствуют, однако показано положительное влияние адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты. Специфических мер профилактики ЛИППХ нет, поэтому специалистам практического здравоохранения и пациентам с высоким риском развития ЛИППХ можно рекомендовать соблюдать предписания инструкции по медицинскому применению ЛП, оптимизировать фармакотерапию, бороться с полипрагмазией, регулярно мониторировать уровень печёночных ферментов и другие мероприятия.
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 26.09.2020
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Переверзев А.П., Остроумова О.Д., Кочетков А.И. Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени. Качественная Клиническая Практика. 2020;(3):61-74. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-61-74
For citation:
Pereverzev A.P., Ostroumova O.D., Kochetkov A.I. Drug-induced liver damage with cholestasis. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(3):61-74. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-3-61-74
Введение
Печень является основным органом ответственным за биотрансформацию и элиминацию лекарственных средств (ЛС) из организма. В силу своей барьерной функции между веществами, попадающими из желудочно-кишечного тракта, и системным кровотоком, она регулярно подвергается воздействию ксенобиотиков и иных веществ, которые попали или образовались в кишечнике. Поэтому функция печени нередко может нарушаться под воздействием определённых факторов и особенно — на фоне приёма ЛС. Считается, что на лекарственное повреждение печени (ЛПП) приходится до 7 % всех сообщений о нежелательных реакциях ЛС, которые могут вызывать как прямое повреждение гепатоцитов, так и нарушать функцию и структуру желчных протоков или сосудов печени [1].
Существует несколько классификаций лекарственно-индуцированных поражений печени, протекающих с холестазом (ЛИППХ).
По МКБ-10 данный тип нарушений кодируется как [2]:
К.71 — токсическое поражение печени.
При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).
К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. Холестаз с поражением гепатоцитов. «Чистый» холестаз.
Существует также патогенетическая классификация ЛПП, которая предусматривает 2 варианта повреждения органа [2]:
Согласно третьей классификация — по типам поражения печени (клинико-лабораторные варианты ЛПП) различают [2][3]:
Токсическое поражение печени с холестазом, вызванное приёмом ЛС, по своей сути является нежелательной реакций (НР), и, следовательно, к ней применима соответствующая классификация НР, которые подразделяют на 4 типа — А, В, С и D [4][5]:
По аналогии с рекомендациями Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) и Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) [2], Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА) [4] в своих клинических рекомендациях подразделяет лекарственно-индуцированные поражения печени на собственно гепатотоксические (категория А) и идиосинкразические реакции (категория В). В этих рекомендациях [4][6][7] выделены несколько фенотипов ЛПП:
1. Холестатический вариант:
2. Смешанный гепатоцеллюлярный и холестати-ческий вариант.
В основу классификации фенотипов ЛПП положена классификация клинико-морфологических форм ЛПП, предложенная Ortega-Alonso A и соавт. [7] в 2016 г. В ней среди прочих форм авторы выделили холестатический гепатит и «чистый» холестаз. Гистологическая характеристика холестатического гепатита включает портальную и перидуктальную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов, выраженное преобладание центролобулярного холестаза, а «чистого» холестаза — холестаз в цитоплазме гепатоци-тов и/или дилатация канальцев Геринга с желчными пробками без некроза и воспаления [4][7].
Существует также и классификация ЛИППХ, основанная на клинической и гистологической картине поражения печени, протекающего с холестазом [8]:
Наконец, в проекте МКБ-11 ЛИППХ кодируются в разделе DB95.2 как «лекарственно-индуцированная или токсическая болезнь печени с холестазом» (англ. drug-induced or toxic liver disease with cholestasis) [1][9].
В данной статье мы хотели бы остановиться именно на лекарственно-индуцированном поражении печени, сопровождающимся холестазом (ЛИППХ), как относительно редкой и потенциально не распознаваемой патологии.
Цель работы — анализ и систематизация данных о ЛС, которые могут потенциально приводить к развитию ЛИППХ, о патофизиологических механизмах его развития, способах диагностики, лечения и профилактики. Вопросы поражения печени фитотерапевтическими препаратами, продуктами питания и биологически активными добавками в данном обзоре не рассматривались.
Распространённость
Точные данные о распространённости ЛИППХ в общей популяции отсутствуют. В нескольких крупных ретроспективных исследованиях [10][11][12][13] было показано, что среди случаев ЛПП холестаз наблюдается у 20—40 % пациентов, смешанный вариант — у 12—20 %, а гепатоцеллюлярный — у 48—58 % пациентов [10][11][12][13][14]. По данным Sgro C и соавт. [15] распространённость ЛПП в общей популяции жителей Франции составляет 13,9 случаев на 100 000 населения в год, среди которых холестатический или смешанный вариант повреждения наблюдается в 33 % случаев [15]. В аналогичном исследовании, проведённом в Исландии [16], было показано, что распространённость ЛПП составляет 19 случаев на 100 000 населения в год, среди которых 32 % случаев — холестатический вариант повреждения, а 26 % — смешанный [16]. Как правило, пациенты с холестатическим/смешан-ным вариантом ЛПП были старше тех, у которых наблюдалось только гепатоцеллюлярное повреждение (60 лет против 46 лет, р=0,004), что согласуется с результатами других исследований [10][11][12][13][14][15][16].
Прогноз
В работе Zimmerman H и соавт. [11] было показано, что лекарственно-индуцированная желтуха ассоциирована с тяжёлым поражением печени и плохим прогнозом (смертность до 10 %) [11]. Это явление получило название закон Хая (Hy’s law) и позднее было валидировано в серии крупных исследований [10][12][13], где количество случаев летальных исходов/ необходимости трансплантации печени составило 9—12 % [10][12][13]. Первоначально предполагалось, что это правило работает только для печёночно-клеточной желтухи, а негативный прогноз считали обусловленным сопутствующей патологией [17], однако в исследованиях [10][12][13] было показано, что ЛИП-ПХ ассоциируется с частотой летальных исходов на уровне 5—14 % [10][12][13] (для сравнения частота летальных исходов при печёночно-клеточном и смешанном типе ЛПП составляет 7—13 % [10][12][13] и 2 % [10][12][13], соответственно), то есть прогноз у пациентов с лекарственно-индуцированным холе-статическим типом повреждения не лучше, чем при гепатоцеллюлярном [10][12][13].
Патофизиологические механизмы
Основные механизмы развития лекарственно-индуцированного холестаза включают в себя [1]:
1) идиосинкразию и/или развитие реакции гиперчувствительности;
2) избирательное взаимодействие с системами транспорта компонентов желчи на микрострук-турном уровне;
3) селективное нарушение захвата и переноса компонентов желчи через мембрану синусоидов;
4) повреждение желчных протоков.
Первый механизм опосредуется формированием реактивных метаболитов и приводит либо к токсическому гепатиту, чаще на фоне передозировки определённых ЛС (например, парацетамола), либо к иммуноаллергическому гепатиту, в основе которого лежит «агрессия» собственной иммунной системы в отношении тканей печени [18][19]. Иммуноал-лергический гепатит представляет собой реакцию идиосинкразии вследствие гиперчувствительности к конкретному агенту и может сопровождаться образованием сывороточных антител (антинуклеар-ных при применении метилдопы, нитрофурантоина, хлорпромазина, диклофенака, сульфонамидов и ни-месулида; антимитохондриальных — при использовании ипрониазида; антител к E2 субъединице пиру-ватдегидрогеназного комплекса — при поступлении в организм галотана) [20][21]. В последнем случае галотан непосредственно вызывает повреждение печени посредством формирования комплекса с антигенными детерминантами мембраны гепато-цитов. Такой комплекс связывается антигенпрезен-тирующими элементами (например, купферовски-ми клетками печени), в результате чего происходит индукция иммунного ответа, реализуемого CD4+ лимфоцитами. Одним из обязательных условий развития такого каскада является представление на поверхности клетки комплекса — алкилированный пептид (результат взаимодействия ЛС и белков печени) + молекула класса II главного комплекса гистосовместимости [1]. Данный сигнальный путь обеспечивает развитие В-клеточного ответа. Существует и альтернативный вариант развития событий: ЛС может метаболизироваться цитохромом Р450 с образованием реактивных метаболитов, формирующих комплекс с самими же белками цитохрома. Такой комплекс экспонируется на мембране вместе с молекулой класса I главного комплекса гистосовместимости (эндогенное антигенное презентирование) и распознаётся CD8+ лимфоцитами, приводя к ци-тотоксическому иммунному ответу при повторном контакте с причинным ЛС [1].
Молекулы главного комплекса гистосовместимости имеют низкую аффинность к ЛС, равно как и к эпитопам, образованным комплексами белок+ЛС. Аналогично и Т-клетки в норме склонны демонстрировать толерантность к эпитопам белок+ЛС, что связанно с их клональной анергией в этом отношении. Вероятно, этими факторами можно объяснить сравнительно низкую встречаемость иммуноаллергиче-ских реакций в целом и иммуноаллергического хо-лестатического поражения печени, в частности [1].
Второй механизм лекарственно-индуцированного холестаза является одним из наиболее важных и состоит во взаимодействии ЛС с транспортными системами экскреции желчи. Многие препараты, оказывающие холестатический эффект, служат субстратами транспортных белков, расположенных на базолатеральной и каналикулярной мембранах гепатоцитов, которые по своему строению в большинстве случаев принадлежат к суперсемейству аденозинтрифосфат-связывающих кассетных транспортёров [22]. Структурно-функциональные особенности последних находят отражение в индивидуальной предрасположенности пациентов к развитию лекарственно-индуцированных нарушений секреции желчи. Вариации в строении и функционировании кассетных транспортёров по аналогии с генетическим полиморфизмом цитохрома Р450, ведущим к изменениям метаболизма ЛС, находятся в центре внимания фармакогеномики как стремительно развивающейся научной области [23]. К примеру, известно, что мутации в гене MDR3, кодирующим экспортирующую помпу для фосфолипидов в печени, способствует возникновению внутрипечёночно-го холестаза при беременности в силу повышения содержания в крови метаболитов прогестерона [24]. Сходным образом, недавно была описана мутация в структуре ещё одного транспортного белка печени — помпы, выводящей соли желчных кислот (англ., bile salt export pump, BSEP), и, вероятно, её наличие служит причиной развития внутрипечёночного холес-таза у подростков, принимающих определённые нестероидные противовоспалительные препараты.
Одним из вариантов умеренно выраженного хо-лестаза, возникающим вследствие воздействия ЛС на транспортные системы компонентов желчи, является так называемая «стероидная желтуха», наиболее частыми триггерами которой служат 17-а-алкилиро-ванные стероиды и стероидные контрацептивы [1]. Стероиды, содержащие алкильную или этинильную группу у 17-го атома углерода, вызывают дисфункцию печени почти у всех пациентов, получающих их в высоких дозах. Ряд стероидных контрацептивов способен приводить к холестатическим изменениям, сходным с таковыми при беременности, когда в крови повышен уровень сульфатированных производных прогестерона и собственно стероидов [25]. Предполагается, что причиной внутрипечёночного холестаза при беременности служат отдельные дефекты систем экскреции в желчь сульфатированных стероидов [26].
У людей скорость-лимитирующим этапом в образовании желчи является транспорт солей желчных кислот через плазматические мембраны, расположенные на канальцевой поверхности гепатоцитов, реализующийся за счёт работы BSEP [27]. В ходе исследований мембранных везикул изолятов клеток, экспрессирующих в большом количестве BSEP, было показано, что такие ЛС как циклоспорин А, рифа-мицин SV, глибенкламид и антагонист эндотелина бозентан вызывают cis-ингибирование BSEP-опосредованного транспорта таурохолтатов, чем потенциально можно объяснить холестатический эффект указанных препаратов [1]. Интересно отметить, что сахароснижающий препарат из группы тиазолидин-дионов — троглитазон, изъятый с рынка в марте 2000 г. в связи со своим гепатотоксическим эффектом, в экспериментальных работах полностью подавлял активность BSEP [28].
Третий механизм лекарственно-индуцированного холестаза сводится к нарушению рядом ЛС захвата в синусоидах веществ, в норме секретируемых с желчью, прежде всего билирубина и применяемого в диагностических целях бромосульфофталеина. К таким препаратам относится рифампицин и рифа-мицин SV [1], которые метаболизируются в печени и элиминируются с желчью. Рифампицин увеличивает содержание солей желчных кислот в сыворотке крови у 72 % пациентов после приёма первой дозы [29], что указывает на его роль в захвате данных соединений в синусоидах печени. Вероятно, холестатические эффекты рифампицина и рифамицина SV реализуются через влияние на белковые транспортёры органических анионов (англ., organic anion transporting polypeptides, OATP) [1]. Так известно, что рифампи-цин в концентрации 10 мкмоль/л ингибирует транспорт бромосульфофталеина через ОАТР8 на 50 %, в то время как активность OATP-А, OATP-В и OATP-С подавляется им лишь порядка 15 %. В отличие от этого рифамицин SV в концентрации 10 мкмоль/л угнетает все типы OATP в печени человека более чем на 50 % [30].
Наконец, четвёртый механизм заключается в прямом повреждении желчных протоков. Таким эффектом обладает, в частности, а-нафтил-изотиоционат, рапсовое масло с примесью анилиновых соединений, отдельные пестициды (например, паракват), 5-флок-суридин и споридесмин [1]. С данным механизмом тесно связан синдром «исчезающих желчных протоков» (англ., vanishing bile duct syndrome), при длительном течении заболевания существует вероятность вторичного билиарного цирроза печени [31].
Роль лекарственно-индуцированной активации ядерных регуляторных каскадов в развитии холестатического поражении печени. Довольно давно была открыта и в настоящее время является общепризнанной роль ряда ЛС (фенитоин, карбама-зепин, рифампицин) как индукторов генов цитохрома Р450, тем самым они способствуют повышению экспрессии последнего, интенсификации метаболизма его субстратов и предрасполагают к повышению вероятности возникновения межлекарственных взаимодействий [1]. На сегодняшний день появляется всё больше данных, свидетельствующих о влиянии регуляторных каскадов, задействованных в регуляции активности генов цитохрома Р450, на экспрессию генов белковых транспортёров печени, которые принимают участие в синтезе желчи. Множество ЛС представляют собой лиганды «орфанных» ядерных рецепторов, таких как Х-рецепторы прегнанов (англ., pregnane X receptor, PXR) [32]. Последние интенсифицируют транскрипцию гена MDR1 транспортных белков гепатоцитов человека, что отражается на биодоступности ряда ЛС, например, дигоксина и циклоспорина А [1]. В экспериментальных работах на грызунах показано, что PXR способны активировать гены упомянутых выше белковых транспортёров органических анионов, конкретно ОАТР2, экспрессия которого повышалась при введении фенобарбитала, представляющего собой лиганд для PXR [33]. Более того, тауролитохолат (соль тауролитохолевой желчной кислоты) аналогичным образом может выступать в виде лиганда PXR и также усиливать экспрессию гена ОАТР2 [34]. ОАТР2 является печёночным транспортёром, захватывающим соли желчных кислот, стероидные конъюгаты и ЛС, включая дигок-син. К типовым лигандам PXR, которые индуцируют ОАТР2, относятся рифампин, RU486 (мифепристон), экстракт зверобоя, клотримазол, троглитазон и фенобарбитал [1].
Факторы риска
Факторами риска развития ЛИППХ являются: возраст старше 65 лет, генетическая предрасположенность (для некоторых ЛС), приём алкоголя, сопутствующие заболевания, прежде всего заболевания печени (включая стеатогепатит), ВИЧ-инфекция, повторный курс лечения препаратами, которые потенциально могут вызывать данное осложнение (например, антибиотиками), особенности химического строения молекулы ЛС, высокая липофильность ЛС, билиарная экскреция, приём потенциально гепато-токсичных препаратов в высоких дозах, печёночный метаболизм ЛС (табл. 1) [31][37]
Факторы риска развития ЛИППХ [1][37][38][39][40][41][42][43][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54][55]