КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ IV ПОКОЛЕНИЯ
О статье
Для цитирования: Яковлев С.В. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ IV ПОКОЛЕНИЯ. РМЖ. 1998;22:4.
Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации, являясь средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов.
Today cephalosporin antibiotics occupy a prominent place in the inpatient treatment of infections at different sites, which are the drugs of choice in many infections. At the same time the limited use of cephalosporins is the development of their resistant strains. The paper deals with novel highly effective cephalosporin antibiotics which have recently come into use. The chemical feature of their molecule is the simultaneous presence of negative and positive charges. This bipolar structure is typical of fourth generation cephalosporins among which cefepime and cefpirome are most important and well studied.
Таблица 3. Антимикробная активность in vitro цефалоспоринов IV поколения 4
Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит цефалоспорины III поколения. Цефепим и цефпиром высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. Умеренной и непостоянной активностью в отношении Enterococcus faecalis обладает цефпиром. Клиническое значение этого феномена не ясно: возможно, при применении цефпирома может отмечаться меньший риск развития энтерококковой суперинфекции, что характерно для всех остальных препаратов цефалоспоринового ряда. Цефалоспорины IV поколения, как и другие цефалоспорины, не активны в отношении метициллинрезистентных стафилококков, Enterococcus faecium и листерий. В отношении грамположительных бактерий цефпиром умеренно превосходит цефепим. Цефепим и цефпиром обладают определенной активностью в отношении некоторых анаэробов, однако они не действуют на наиболее частых возбудителей анаэробных инфекций брюшной полости и ран и поэтому в этих случаях, как правило, требуют сочетанного назначения с метронидазолом или клиндамицином.
Таблица 5. Проникновение цефепима и цефпирома в жидкости и ткани организма [4, 10, 14-15]
Антибактериальные препараты. Часть 2. Цефалоспорины.
Цефалоспорины – один из наиболее обширных классов антибиотиков. Вследствие хорошей эффективности и низкой токсичности АБ данной группы получили широкое распространение. Применение их в клинической практике началось с 70-х годов ХХ века. Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты.
Механизм действия ЦС на микробную клетку аналогичен действию пенициллинов – ингибирует синтез белка клеточной мембраны бактерии. Имеют широкий спектр действия. Все цефалоспорины практически лишены активности против энтерококков, малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов. Могут давать перекрестные с пенициллинами аллергические реакции Разрушаются b-лактамазами, хорошо сочетаются с аминогликозидами (стандартная комбинация ЦС+АГ).
Несмотря на то, что цефалоспорины относятся к в-лактамным антибиотикам и имеют принципиально сходный с пенициллинами механизм бактерицидного действия, они превосходят пенициллины по антибактериальной активности, а также показателям фармакокинетики и характеризуются крайне низкой токсичностью. Фармакодинамические преимущества цефалоспоринов объясняются особенностями их строения, обусловливающими: • лучшую проницаемость через наружные слои клеточной стенки микроорганизмов, • возможность влияния на иные ПСБ, • большую устойчивость к плазмидным и хромосомальным b-лактамазам грамположительных и грамотрицательных возбудителей инфекций
Цефалоспорины 1 поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков (за исключением метициллинрезистентных) т.е. являются антибиотиками сравнительно узкого спектра действия, занимая по этому критерию как бы «промежуточное» положение между природными пенициллинами и цефалоспоринами 2-го поколения. ЦефалоспориныI генерации легко разрушаются бета-лактамазами особенно грамотрицательных бактерий. Поэтому они практически не эффективны при заболеваниях, вызванных грамотрицательными возбудителями, включая гемофильную палочку, моракселлу, менингококк, кишечную палочку.
Цефазолин (кефзол, цефамезин, нацеф) Основные показания: • Препарат в основном показан для периоперационной профилактики и при стафилококковых инфекциях. • Стафилококковые инфекции различной локализации (альтернатива оксациллину) • Инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии: — неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.) — мастит (средство выбора) — инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов — острый гнойный артрит — катетер-ассоциированная ангиогенная инфекция • Профилактика послеоперационной раневой инфекции (средство выбора)
Цефалоспорины 2 поколения обладают широким спектром антимикробного действия. • Практически не уступая антибиотикам предыдущей группы по влиянию на грамположительные кокки, они значительно превосходят их по активности в отношении грамотрицательных возбудителей. • Они эффективны против Moraxella catarrhalis, большинства энтеробактерий, в том числе Proteus indol, против Serratia и резистентных к ампициллину гемоф.палочки за счет еще более высокой проницаемости сквозь верхние слои клеточной мембраны и повышенной устойчивости к b-лактамазам грамотрицательных бактерий.
Цефалоспорины 2 поколения являются высокоэффективными антибиотиками, при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, среднего уха, мочевыводящих путей, костей, кожи и мягких тканей
Цефамандол (цефамабол, цефат) по данным in vitro является самым активным среди цефалоспоринов против метициллинрезистентных стафилококков, и в целом сочетает хорошую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных возбудителей. Инфекции: абдоминальные, гинекологические, инфекции мочевыводящих путей, дыхательных путей, костей и суставов, кожи и мягких тканей, менингит, сепсис, эндокардит, ожоговые инфекции, профилактика послеоперационных инфекционных осложнений (в/м, в/в).
Цефуроксим аксетил (зиннат). • Высокая биодоступность (50-70%), выводится почками. • Показания к применению такие же как у цефуроксима • Высоко эффективен и может быть препаратом выбора при лечении БГСА-тонзиллофарингита. • Целесообразно использование его для ступенчатой терапии, особенно в амбулаторной практике: цефуроксим в/м, а затем – внутрь цефуроксим акскетил.
Цефалоспорины III генерации • Затруднительна общая характеристика цефалоспоринов III поколения, поскольку практически каждый представитель этой группы имеет существенные особенности. • В целом у цефалоспоринов, отнесенных к III поколению, спектр антимикробной активности «смещен» в сторону грамотрицательных возбудителей и пневмококков, т.е. их можно рассматривать как препараты сравнительно узкого спектра действия.
ЦС III генерации не действуют на MRSA стафилококки и энтерококки, имеют низкую антианаэробную активность, разрушаются b-лактамазами расширенного спектра. Парентеральные ЦС III ранее считались базовыми для лечения госпитальных инфекций, однако в настоящее время используются в амбулаторных условиях, особенно для ступенчатой терапии (цефтриаксон) лор-патологии, тонзиллофарингита, пневмонии, инфекции мочевых путей. При тяжелых внебольничных и нозокоминальных инфекциях парентаральные ЦС III используются в сочетании в аминогликозидами II-III поколения, метронидазолом, ванкомицином.
• Не являются препаратами первого ряда в амбулаторной практике, т.к. в основном активны в отношении грамотрицательной флоры, обычно протекающей тяжело (госпитальные инфекции), которые требуют парентерального введения АБ. • Таким образом, пероральные ЦС III генерации применяют при нетяжелых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой, при ИМВП, а также как второй этап при ступенчатой терапии.
Цефотаксим (клафоран) К сожалению, в последнее время наблюдается снижение эффективности цефотаксима натрия, объясняется повышением к нему резистентности грамотрицательных бактерий в результате его многолетнего нерационального применения Цефтриаксон (лендацин, роцефин) удобен в связи с длительным периодом полуэлиминации (480 мин) и, соответственно, пролонгированным действием эффектом, но он слабо влияет на синегнойную палочку. Рекомендуется для лечения: — бактериального менингита, сепсиса, инфекции брюшной полости (перитонит) — кишечных инфекций (шигеллеза, сальмонеллеза), инфекций костей, суставов, кожи, мягких тканей, раневой — инфекция, инфекций мочевыводящих путей, лор-инфекций и инфекций ВДП, тяжелых внебольничных и — госпитальных пневмоний (без ИВЛ), боррелиоза (при возникновении кардита, артрита, неврологических расстройств). Не следует использовать в лечении инфекций желчевыделительных путей (риск псевдохолелитиаза). Для комбинированной терапии возможно сочетание с аминогликозидами. Рекомендуется для ступенчатой терапии лор-патологии, инфекции ВДП и НДП, БГСА – тонзиллофарингита.
Цефтазидим (фортум, кефадим) выделяется высокой устойчивостью к бета-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой. Наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму, поэтому в случае тяжелого инфекционного процесса, вызванного синегнойной палочкой, целесообразно сочетать этот цефалоспорин с «атипсевдомонадными» аминогликозидами (тобрамицин, амикацин). Цефтазидим отличается также высокой проникающей способностью в различные органы и ткани, в том числе через гематоэнцефалический барьер.
Цефтазидим (фортум, кефадим) выделяется высокой устойчивостью к бета-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой. Наблюдается нарастание резистентности Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму, поэтому в случае тяжелого инфекционного процесса, вызванного синегнойной палочкой, целесообразно сочетать этот цефалоспорин с «атипсевдомонадными» аминогликозидами (тобрамицин, амикацин). Цефтазидим отличается также высокой проникающей способностью в различные органы и ткани, в том числе через гематоэнцефалический барьер.
Цефтазидим применяется в лечении: • Послеоперационного менингита, госпитальной пневмонии на ИВЛ как в виде монотерапии, так и в комбинации с амикацином) • Инфекций дыхательных путей при муковисцидозе • Тяжелых внебольничных и внутрибольничных ИМВП • Интраабдоминальных инфекций (+ метронидазол)
Цефтибутен (цедекс) Показания: • инфекции верхних дыхательных путей, в т.ч. фарингит, тонзиллит и скарлатина у взрослых и детей, острый синусит у взрослых, средний отит у детей; • инфекции нижних дыхательных путей у взрослых, включая острый бронхит, обострения хронического бронхита и острую пневмонию, в тех случаях, когда возможна пероральная терапия, т.е. при внебольничных инфекциях; • инфекции мочевых путей у взрослых и детей, в т.ч. осложненных и неосложненных; • энтерит и гастроэнтерит, вызванные Salmonella, Shigella и E.coli, у детей. • Цедекс не активен в отношении Campylobacter и Yersinia.
Противопоказания: • Цедекс противопоказан больным с аллергией на цефалоспорины или любой компонент препарата. • В клинических исследованиях примерно у 3000 пациентов продемонстрированы безопасность и хорошая переносимость Цедекса. Большинство нежелательных явлений было умеренно выраженным, преходящим и встречалось редко или очень редко. Основными нежелательными реакциями были желудочно-кишечные нарушения, в т.ч. тошнота (≤3%), диарея (3%), головная боль.
Цефоперазон (цефобид, медоцеф, дардум) не требует коррекции дозировок даже при тяжелой почечной недостаточности, однако он частично экскретируется с желчью в кишечник и может быть причиной дисбактериозов. Особенностями являются: • на синегнойную палочку действует слабее цефтазидима; • имеет двойной путь выведения – с мочой и с желчью (основной), поэтому при почечной недостаточности не требуется корректировки дозы; • хуже проникает через ГЭБ.
Цефоперазон/сульбактам (сульперазон, сульцеф, сульзонцеф) является ингибиторзащищенным цефалоспорином. Более активен, по сравнению с цефоперазоном, в отношении энтеробактерий, разрушающих β-лактамазы (клебсиелла, протей, кишечная палочка) и в отношении анаэробов (Bacteroides Fragilis). По активности в отношении синегнойной палочки соответствует цефоперазону. Цефоперазон/сульбактам используется при лечении тяжелых госпитальных инфекций различной локализации, интраабдоминальных инфекций, панкреонекрозов, инфекции в гематоонкологии.
Цефиксим (лопракс, супракс, цефорал солютаб, максибат) – по сравнению с пероральными ЦС II генерации более активен против грамотрицательной флоры. Показания для применения: обострение хронических бронхолегочных заболеваний, инфекции МВП, шигеллезпероральный этап ступенчатой терапии после парентерального введения ЦС III и IV генераций m.
Цефепим Применяется для эмпирическрй терапии тяжелых госпитальных инфекций, особенно при резистентности к ЦС III генерации: • тяжелые пневмонии, в том числе пневмонии на ИВЛ • инфекции в ОРИТ, в том числе пневмонии на ИВЛ • интраабдоминальная инфекция (+метронидазол) • инфекции, вызванные синегнойной палочкой • сепсис • инфекции в онкогематологии • госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательноыми бактериями, резистентными к ЦС III • инфекции у лихорадящих больных с агранулоцитозом (в сочетании с амикацином)
Цефпиром (кейтен, цефанорм, изодепом) • По химической структуре имеет частичное сходство с цефтазидимом • Полагают, что особенности строения цефпирома позволяют ему проникать через мембрану грамотрицательных бактерий, обеспечивают устойчивость в отношении b-лактамаз и широкий спектр антибактериальной активности. • Высокоэффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов. • При приеме внутрь плохо всасывается, но при внутривенном введении быстро проникает в разные органы и ткани, сохраняется в крови в терапевтической концентрации в течение 12 ч, что дает основание вводить его 2 раза в сутки; в спинномозговую жидкость проникает плохо; выделяется в основном почками, в небольших количествах с желчью. Применяют при тяжелых инфекциях нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, органов брюшной полости, кожи, мягких тканей, костей и суставов, сепсисе, хирургической инфекции и др.
Стратегические подходы к выбору цефалоспориновых антибиотиков при инфекциях дыхательных путей
Проблема рациональной антибиотикотерапии остается одной из самых сложных в клинической практике. Если ранее врач в вопросе выбора лекарственного препарата ориентировался на его эффективность, переносимость и безопасность, то сегодня этого оказыва
Проблема рациональной антибиотикотерапии остается одной из самых сложных в клинической практике. Если ранее врач в вопросе выбора лекарственного препарата ориентировался на его эффективность, переносимость и безопасность, то сегодня этого оказывается недостаточно. Фактор удобства приема препарата и, что особенно непривычно для нашего понимания, вопросы цены и стоимости лечения в условиях серьезного ограничения финансирования здравоохранения часто могут оказаться определяющими. На приобретение лекарственных средств лечебные учреждения тратят 15–20% своего бюджета, причем 50–60% этих расходов приходится на долю антибактериальных препаратов, что заставляет пересмотреть существующие и искать новые подходы к их применению.
Путаница, возникающая при использовании различных антибактериальных препаратов, в том числе и цефалоспориновых антибиотиков (ЦА), связана с недопониманием или просто незнанием основных принципов клинической химиотерапии. В связи с этим мы хотели бы остановиться на некоторых ошибках и «заблуждениях» практикующих врачей, возникающих при назначении антибактериальных препаратов, на примере ЦА, а также определить их место в лечении инфекции дыхательных путей.
Часто от практикующих врачей приходится слышать о безусловных преимуществах IV поколения препаратов перед III, III поколения перед II и т. д. Это абсолютно неверно. Такая точка зрения приводит к использованию «резервных» и мощных препаратов при лечении банальной инфекции, способствует развитию резистентности, а значит, лишает возможности применять препараты первых поколений и, наконец, вызывает значительное и неоправданное увеличение стоимости курса лечения.
ЦА занимают одно из важных мест в лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Наиболее ответственным этапом в антибактериальной терапии данной категории пациентов является выбор первоначального препарата. От адекватности выбора зависит эффективность и безопасность лечения, а также его комфортность, переносимость, стоимость, эпидемиологическая ситуация.
Анализ имеющихся данных об использовании ЦА в России за 1997–1998 гг. позволяет выявить предпочтения врачами того или иного препарата (группы препаратов) и определенных методов его введения. Как видно из рис. 1, при назначении цефалоспориновых антибиотиков подавляющее большинство врачей выбирают парентеральные препараты.
Данный факт лишь подтверждает, что в нашей стране пероральные лекарственные средства, и особенно пероральные цефалоспорины, очень мало популярны и практически не используются. Такое отношение к таблетированным формам отражает некоторый консерватизм практических врачей, связанный с тем, что еще 15-20 лет назад существовавшие тогда пероральные средства не выдерживали сравнения с парентеральными препаратами ни по эффективности терапии, ни по ее переносимости. Лишь последние десятилетия с момента создания первого перорального цефалоспорина — цефалексина и появления новых пероральных бактерицидных препаратов эта лекарственная форма несколько укрепила свои позиции не только в амбулаторной, но и в стационарной практике. Однако радикально на положении дел это не сказалось.
Очевидно, что такая форма назначения препаратов имеет безусловные преимущества. Это проявляется и в возможности амбулаторного ведения больного, и в удобстве приема препарата, и в снижении риска постинъекционных осложнений и длительности пребывания в стационаре, и даже в избавлении от психологического дискомфорта, связанного с инъекциями.
Наличие антибактериальных препаратов в двух формах — для парентерального и перорального применения — делает возможным их использование для проведения так называемой ступенчатой терапии. Суть такого лечения состоит в назначении внутривенного или внутримышечного препарата и в последующем, через двое-трое суток после достижения клинического эффекта, переводе на пероральный прием. Возможность проведения ступенчатой терапии одним и тем же препаратом является существенным преимуществом данного лекарственного средства перед его аналогами. Ступенчатая терапия предоставляет клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению.
На основании приведенных данных трудно понять логику выбора цефалоспоринового антибиотика того или иного поколения и принципы, которыми руководствуется врач при назначении препарата. Анализ использования цефалоспориновых антибиотиков по поколениям (см. рис. 2 и 3) свидетельствует о предпочтительном назначении препаратов I и III поколений, причем из препаратов III поколения (61%) половина приходится на цефотаксим, а из препаратов I поколения большая часть приходится на цефазолин.
В клинической практике врач начинает проводить антибактериальную терапию, в большинстве случаев не имея результатов микробиологической верификации инфекционного агента, а зачастую и без перспектив получения такого рода данных. Поэтому при выборе антибактериального препарата по-прежнему приходится ориентироваться на сведения, полученные из литературы, данные микробиологического мониторинга, а также на особенности клинической ситуации. Все это позволяет с большей или меньшей долей вероятности определить этиологический инфекционный агент с учетом клинической формы инфекции дыхательных путей (пневмония, хронический бронхит, синусит и т. д.), возраста (дети, старики), сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хроническая алкогольная интоксикация, лечение глюкокортикоидами и цитостатиками). Необходимо также иметь в виду особенности развития инфекции в амбулаторных условиях или в стационаре (лечение по поводу другого заболевания, пребывание в реанимации) при соответствующей эпидемиологической ситуации. Следует отметить, что при выборе препарата важно отличать «госпитальную», или нозокомиальную инфекцию, возникшую спустя двое суток после поступления в стационар, от «амбулаторной» инфекции, долечиваемой в стационаре. В последнем случае тактика антибактериальной терапии должна существенно отличаться.
Таким образом, ориентировочная этиология бронхолегочной инфекции служит основанием для выбора среди ЦА конкретного препарата (или поколения препаратов) с соответствующей антимикробной активностью.
У больных с амбулаторной инфекцией верхних и нижних дыхательных путей, основными возбудителями которых являются стрептококки, Н. influenzae, Moraxella catarrhalis, — препаратами выбора могут быть ЦА I или II поколения. В амбулаторных условиях предпочтение следует отдавать оральным цефалоспоринам (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен). В то же время необходимо иметь в виду недостаточную активность ЦА в целом в отношении атипических бактерий (8–35% в этиологии «домашней» пневмонии) и некоторых анаэробных микроорганизмов, вероятность влияния которых увеличивается у больных с хроническими синуситами и отитами.
При обострениях хронического бронхита особое значение приобретают препараты, высокоустойчивые к действию b-лактамаз, продуцируемых как грамотрицательными, так и грамположительными микроорганизмами (цефуроксим аксетил), и обладающие высокой активностью против Н.influenzae (цефтибутен).
При выявлении показаний для госпитализации больных с «домашней» инфекцией, подразумевающих более тяжелое течение, чаще обнаруживаются Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus, Н.influenzae и Еntеrobacteriacea. В этом случае более обосновано назначение парентеральных цефалоспоринов II поколения (цефуроксим, цефамандол). Однако именно в таких ситуациях чаще всего и допускаются ошибки: при госпитализации больного в стационар с «домашней» пневмонией нередко назначают бензилпенициллин, аминопенициллины и ЦА I поколения (малоэффективные ввиду высокой резистентности патогенной флоры), либо, для «перестраховки» и при наличии в стационаре, ЦА III поколения (цефотаксим, реже цефтриаксон). Однако более обосновано — и это определяется спектром активности препарата — назначение ЦА II. Среди больных, получающих терапию в стационаре по поводу инфекций нижних дыхательных путей, преобладают нетяжелые случаи. Поэтому идеология назначения ЦА II поколения в качестве «стартовых» препаратов должна доминировать как с позиции адекватной клинической эффективности, экономической целесообразности, так и с позиции сохранения резерва в более тяжелых ситуациях.
Выбор ЦА в качестве первоначального антибиотика при внебольничной пневмонии у больных моложе 60 лет без сопутствующей патологии следует считать, по-видимому, не всегда оправданным. Это обусловлено этиологически широким спектром пневмоний в данной ситуации, который может включать не только пневмококки и Н.influenzae, но и так называемые атипичные возбудители — Мусорlаzma pneumоniaе, Legionella, Chlamidia pneumоniaе, которые не чувствительны к цефалоспоринам всех генераций. Между тем рациональная эмпирическая антибактериальная терапия бронхолегочных инфекций, в том числе пневмоний, должна предусматривать выбор препарата, по возможности активного против всех вероятных в данной ситуации возбудителей. К сожалению, сегодня трудно назвать препарат, полностью удовлетворяющий этим требованиям, за исключением нового поколения фторхинолонов или «респираторных» фторхинолонов. Некоторые из них — например, грепафлоксацин — проходят сейчас в нашей стране регистрацию. В случаях назначения ЦА при данном варианте пневмоний предпочтение следует отдавать ЦА I и II поколения. Применение в подобных ситуациях ЦА III поколения нерационально ввиду высокого риска развития резистентности. Выбор конкретного препарата среди ЦА I–II поколения должен осуществляться исходя из преимущества лекарственных форм, фармакокинетических свойств, стоимости и др. При нетяжелых пневмониях возможно назначение оральных цефалоспоринов. При этом необходимо иметь в виду их различную противомикробную активность по отношению к различным микроорганизмам. Так, например, цефтибутен обладает наибольшей активностью в отношении Н.influenzae, а цефуроксим аксетил — в отношении S.аureus.
Общие принципы выбора первоначального ЦА сохраняются и у больных пневмонией на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний (ХОЗЛ, сердечная недостаточность, сахарный диабет, алкогольная интоксикация и др.) и в возрасте старше 60 лет. Этиологическое значение в данной клинической ситуации приобретают Н.influenzae, S.аureus, некоторые грамотрицательные микроорганизмы (Е.соli, Сlebsiella), возрастает частота бета-лактамазопродуцирующих бактерий. В связи с этим возрастает значение препаратов, активных в отношении названных возбудителей. Известно, что противомикробное действие ЦА при переходе активности от первого поколения к последующим характеризуется снижением противостафилококковой активности и преобладанием активности против некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Ценным свойством является устойчивость ЦА II поколения к b-лактамазам. В связи с этим врач должен ориентиро-ваться в данной ситуации на цефалоспорины II или по крайней мере III поколения.
Иной подход, определяющий выбор ЦА для лечения бронхолегочной инфекции, наблюдается у больных с «госпитальной» инфекцией. Госпитальные пневмонии занимают особое место среди всех внутрибольничных инфекций из-за тяжести течения и трудностей терапии. Основными возбудителями госпитальных пневмоний являются грамотрицательные микроорганизмы семейства Еntеrobacteriacea — Сlebsiella, Protei, Enterobacter, Providencia, Serracia, а также Staphylococcus аureus, как чувствительный, так и устойчивый к метициллину. Вероятность этиологической роли того или иного инфекционного агента при госпитальных пневмониях определяется особенностями клинической ситуации (послеоперационный период, пребывание в реанимации, искусственная вентиляция легких и т. д.). У больных реанимационных и ожоговых отделений, с иммунодефицитами и муковисцидозом основным микроорганизмом бактериальных осложнений является синегнойная палочка, выявляемая в 70–95% случаев. Наряду с ней у таких больных высевается золотистый стафилококк или гемофильная палочка, устойчивая к ЦА II–III поколения. Основное место в лечении госпитальных пневмоний среди ЦА занимают препараты III (цефтазидим, цефоперазон) и IV поколений (цефпиром, цефепим). С учетом вероятности этиологической роли Pseudomonas aeruginoza в соответствующих ситуациях (ИВЛ, наличие трахеостомы, предшествующая глюкокортикоидная терапия) назначаемые ЦА должны обладать антисинегнойной активностью. Среди имеющихся в распоряжении врача ЦА наибольшей активностью в отношении Pseudomonas aeruginoza обладают цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон) и IV поколения (цефпиром), которые, однако, не имеют серьезных преимуществ в отношении синегнойной палочки перед цефтазидимом. Появление в терапевтическом арсенале ЦА IV поколения расширяет возможности антибактериальной терапии госпитальных пневмоний с высокой вероятностью грамотрицательной флоры, в том числе золотистого стафилококка, и могут рассматриваться как препараты ургентных ситуаций.
Цефалоспорины, открытые более 50 лет тому назад, продолжают занимать прочные позиции в лечении различных бактериальных заболеваний, несмотря на появление новых антимикробных средств. Цефалоспориновые антибиотики подразделяются на четыре поколения, отличающиеся по спектру действия, антибактериальной активности, стабильности в присутствии b-лактамаз, фармакокинетическому профилю. Все это наряду с многообразием лекарственных форм и стоимостью определяет их различные показания. Очевидно, что по мере появления новых поколений цефалоспориновых антибиотиков в клинической практике возникает немаловажная проблема дифференцированного назначения препарата с учетом свойств как самого антибиотика, так и особенностей инфекционно- воспалительного процесса у конкретного больного
Таким образом, рациональный выбор первоначального ЦА для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей определяется в первую очередь вероятностью этиологической роли того или иного микроорганизма в конкретной клинической ситуации. Такой подход требует от практического врача (а именно от него зависит адекватный выбор препарата) умения выявлять особенности каждого случая пневмонии (эпидемиологическую обстановку, фоновую патологию, факторы риска и др.) и ориентировки в антимикробном спектре назначаемого антибиотика. Однако в клинической практике при выборе ЦА, как, впрочем, и других антибиотиков, приходится наряду с ориентировочной этиологией бронхолегочной инфекции учитывать и другие факторы. Среди последних имеет значение фармакокинетика препарата, наличие разнообразных лекарственных форм, риск развития побочных эффектов, стоимость и др.
В настоящее время не окончательно определено место пероральных препаратов III поколения в клинической практике, так как их сравнительная клиническая и бактериологическая эффективность мало отличается от препаратов II поколения. Более того, как было сказано выше, преимущество цефалоспоринов III поколения состоит в их высокой активности в отношении b-лактамазопродуцирующих бактерий, наиболее часто вызывающих серьезные стационарные инфекции. Но поскольку в этом случае больные находятся в стационаре, то уже более обоснованно получают парентеральную терапию. В то же время ввиду сниженной активности в отношении грамположительных бактерий, часто являющихся причиной именно амбулаторной инфекции, назначение препаратов III поколения имеет меньше преимуществ перед препаратами II поколения.
Цель антибактериальной терапии состоит не только в достижении клинического эффекта, но и в полной эрадикации возбудителя, т. е. бактериологической эффективности. Это в основном определяется адекватным дозированием препарата для достижения необходимой концентрации в очаге инфекции. Высокая степень накопления препарата в тканях является необходимым требованием к лекарственному веществу.
ЦА первого поколения хуже проникают в ткани, что уменьшает степень бактериальной эрадикации.
Данные о биодоступности оральных ЦА следует иметь в виду при дифференцированном назначении их больным с сопутствующей патологией кишечника, связанной с нарушением всасывания, а также при одновременном приеме антисекреторных препаратов, антацидов, с учетом влияния пищи на всасывание ЦА.
Знание путей элиминации ЦА наряду с оценкой функционального состояния печени и почек (возраст, сопутствующая патология) также может определять выбор более адекватного для данной ситуации препарата. Выбирая ЦА для лечения тяжелых госпитальных пневмоний, например, у новорожденных и стариков или у больных с патологией почек, при наличии почечной недостаточности предпочтение следует отдать цефоперазону с учетом его преимущественно билиарной экскреции.
При дифференцированном выборе ЦА необходимо учитывать риск развития побочных эффектов. Наиболее типичны реакции гиперчувствительности (лихорадка, кожная сыпь), гематологические синдромы (цитопения, эозинофилия), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), печени (повышение активности трансаминаз), почек (повышение уровня креатинина), ЦНС (головная боль), флебиты при внутривенном введении. Поэтому анамнестические и клинико-лабораторные данные о наличии у больных какой-либо патологии должны влиять на выбор соответствующего препарата.
Флебиты часто возникают при введении цефалотина, цефотаксима, цефепима. Цефуроксим, цефоперазон, цефтибутен могут вызывать анемию (чаще гемолитическую), а при назначении цефалотина, цефамандола, цефотаксима, цефтазидима иногда выявляются фиксированные на эритроцитах антитела. Повышение активности печеночных ферментов возможно на фоне лечения цефоперазоном, цефтриаксоном, цефтазидимом, цефуроксимом. Уровень креатинина может повышаться при лечении цефалексином и цефподоксимом. Оральные цефалоспорины чаще всего вызывают нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея). При лечении парентеральными ЦА отмечено увеличение протромбинового времени, за исключением цефтазидима, не влияющего на синтез факторов протромбинового комплекса и показатели свертываемости крови. Возможны реакции гиперчувствительности (кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия) на фоне применения почти всех ЦА III поколения.
Таким образом, дифференцированный выбор ЦА для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей должен базироваться на учете и адекватной оценке многих факторов, включающих как особенности клинической ситуации, так и антимикробную активность и фармакокинетические характеристики назначаемого препарата.
