Что значит резидуальная опухоль
Морфологические характеристики резидуальной опухоли молочной железы
Полный текст:
Аннотация
Цель работы: оценить морфологические характеристики резидуальной опухоли молочной железы.
Материалы и методы. Выполнено гистологическое исследование препаратов ( трепан-биоптаты опухолей молочной железы до начала неоадъювантного лечения и операционный материал после его завершения) 113 пациентов с местнораспространенным раком молочной железы, которые проходили лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России. Проведена оценка степени гистологической злокачественности ( Grade ) первичной опухоли молочной железы по Ноттингемской системе и достоверность изменения компонентов Grade в резидуальной опухоли, морфологические характеристики «опухолевого ложа» и процент достижения полного патоморфологического ответа опухоли ( pCR ).
Результаты. Регресс первичной опухоли обнаружен в 20,4% ( n =23) случаев, однако 2 случая (21,7%) не были отнесены к pCR ввиду наличия метастазов в регионарных лимфоузлах, таким образом, pCR был достигнут в 18,6% ( n =21). При оценке резидуальной опухоли статистически значимого изменения степени злокачественности ( Grade ) не обнаружено (р=0,593), однако статистически достоверно изменение оценки полиморфизма опухолевых клеток 46,67% (р=0,000).
Заключение. Анатомические критерии определения стадии заболевания в молочной железе совпадают как в клинической классификации ( cTNM ), так и в патологоанатомической ( pTNM ), таким образом, рестадирование резидуальной опухоли после неоадъюватного лечения в соответствии с подходами классификации AJCC ( TNM ) наглядно и достоверно позволяет оценить ответ опухоли молочной железы в виде снижении стадии.
Ключевые слова
Об авторах
Список литературы
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. под ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 236 с.
2. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М., Дашян Г.А., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Семиглазова Т.Ю. и др. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы. Фарматека. 2011;7:8-13
3. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы, биология, местное и системное лечение. Москва: СИМК, 2014. 352 с.
4. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Дашян Г.А., Семиглазова Т.Ю., Комяхов А.В., Бусько Е.А., Семиглазов В.В. и др. Клинико-биологическая модель для оценки эффективности системной терапии рака молочной железы. Вопросы онкологии. 2018.3:289-297
5. Cortazar P., Zhang L., Untch M., Mehta K., Costantino J.P., Wolmark N., Bonnefoi H., et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-172. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.
6. Esserman L.J., Berry D.A., DeMichele A., Carey L., Davis S.E., Buxton M., Hudis C., et al. Pathologic complete response predicts recurrence-free survival more effectively by cancer subset: results froix the I-SPY 1 I’RIALCALGB 150007/150012, ACRIN 6657. J Clin Oncol. 2012;30(26):3242-3249. DOI: 10.1200/JCO.2011.39.2779.
7. Lakhani S.R., Ellis. I.O., Schnitt, S.J., Tan, P.H., van de Vijver, M.J. editors WHO Classification of Tumours of the Breast. 4th edn. Lion: World Health Organization, 2012. 240p.
8. Miller I.D., Payne S., Ogston K.N. A new gistological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy. Int J Oncol. 2002;20(4):791-796.
9. Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C., Rajan R., Kuerer H., Valero V., Assad L., et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2007;25:4414-4422.
10. von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U., Costa S.D., Eidtmann H., Fasching P.A., Gerber B., et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2012;30(15):1796-1804. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.8595.
Для цитирования:
For citation:
Что значит резидуальная опухоль
Механизм FDA для ускоренного одобрения химиотерапевтического лечения раннего (операбельного) РМЖ высокого риска базируется на увеличении частоты полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) после неоадъювантного лечения в рандомизированном клиническом испытании [1–3]. Хотя этот подход демонстрирует надежность в прогностической значимости pCR, все еще остается неясным, какова величина прогностического отличия может оказаться от улучшения частоты pCR [3–5]. Прогностическое отличие может также зависеть от распределения распространенности резидуального заболеваемости в каждом лечебном «рукаве», если оно имеет отношение к долгосрочному прогнозу в пределах каждого биологического подтипа РМЖ [6–8].
Существует два главных патоморфологических измерения резидуального заболевания резецированного препарата: yp-stage (American Joint Comission on Cancer Stage) и «оценка ложа остаточной опухоли (residual cancer burden- [RCB]). Метод RCB использует принципы «патоморфологических образцов-шаблонов» (pathologic sampling) и сообщений (отчетов), что также необходимо для точного определения наличия опухоли и yp-стадии любого резидуального заболевания после неоадъювантного лечения [9–12]. Следовательно, эта методика обеспечивает стандартизированную операционную процедуру для проспективной оценки постнеоадъювантных препаратов, требующую для исследования только стандартные гистологические препараты, минимальное время без дополнительных расходов [13–15]. Публичный web-сайт обеспечивает образовательные видеоматериалы для патологов, включая онлайн-калькулятор для определения шкалы индекса RCB (RCB index score) и класса RCB [16].
Шкала индекса RCB определяется из наиболее крупных зон и клеточности остаточной инвазивной первичной опухоли и числа метастатических лимфоузлов и размера наибольшего метастаза. Полный патоморфологический регресс (ответ) – pCR (стадия- ypT0/is, ypN0) эквивалентен RCB=0; а RCB класс квалифицируется как минимальный (RCB-I), умеренный (средний) (RCB-II), экстенсивный (обширный) (RCB-III) на основании предопределенных «разделительных срезов» (cut points) 1,36 и 3,28 шкал индекса RCB [17–19].
В исследование Symmans было включено пять проспективных когорт пациентов с РМЖ с целью проверить долгосрочную прогностическую надежность измерения индекса и класса RCB после неоадъювантной химиотерапии в пределах каждого фенотипического подтипа РМЖ.
Материалы и методы исследования
Индекс RCB ассоциировался с риском рецидива или смерти, а пропорциональные риски (hazard ratios) в классах RCB были достоверны во всех пяти когортах, скорректированных по возрасту, клинической стадии и степени злокачественности. Индекс массы и диабетический статус не сказывались на прогнозе в любой когорте. Хотя изначально индекс RCB разрабатывался на данных когорты T/FAC-1, Symmans и соавт. наблюдали схожие долгосрочные прогностические результаты и в других когортах. RCB индекс и RCB классы добавляли независимую прогностическую информацию к yp стадии в рамках мультивариантных моделях и к yp-N стадии [20–22]. Кроме того, редкие рецидивы при достижении pCR не имели очевидной ассоциации с хирургической процедурой, радиографии препарата или с фенотипом опухоли [23–25].
Трижды-негативный РМЖ: T/FAC химиотерапия
Наблюдалась следующая пропорция пациентов в различных классах RCB: 35 % pCR, 15 % RCB-I, 33 % RCB-II, 17 % RCB-III. Хороший прогноз наблюдался у пациентов, достигших pCR (5-летняя безрецидивная выживаемость 94 %, 10-летняя RFS-86 %). В классе RCB-I – пятилетняя RCB достигала 89 %. 10-летняя – 81 %. Прогноз ухудшался у пациентов с RCB-II (пятилетняя RFS-62 % и 10-летняя RFS-55 %). В классе RCB-III 5-летняя RFS равнялась лишь 26 %, а десятилетняя RFS-23 %. В мультивариантной модели для оценки безрецидивной выживаемости только индекс RCB имел независимое прогностическое значение ( HR 1.92), в то время как возраст, клинические стадия, степень злокачественности, мультифокальность и pCR не имели такого значения [26, 27].
ER-позитивный/HER2-негативный РМЖ: T/FAC химиотерапия
В зависимости от RCB класса пропорция пациентов распределялись следующим образом: pCR-10 %, RCB-I – 13 %, RCB-II – 60 % и RCB-III – 17 %. Наблюдался хороший прогноз у пациентов, достигших pCR (5-летняя безрецидивная выживаемость (RFS) равнялась 88 %, а десятилетняя – 83 %). При RCB-I 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялись 100 %, а 10-летняя RFS равнялась 97 %). Пациенты с классом RCB-II характеризовались такой же 5-летней безрецидивной выживаемостью, что и при достижении pCR-87 %, но более низкой 10-летней выживаемостью – 74 %. Однако обширное (экстенсивное) резидуальное заболевание (RCB-III) знаменовало значительное ухудшение прогноза: 5-летняя безрецидивная выживаемость 70 %, 10-летняя 52 %. При мультивариантном анализе индекс RCB, первичная стадия III и (парадоксально) pCR были независимыми прогностическими признаками, в то время как возраст, степень злокачественности и мультифокальность такими свойствами не обладали [28, 29].
HER2-позитивный РМЖ: одна химиотерапия по схеме T/FAC
HER2-позитивный РМЖ: химиотерапия T/FEC с трастузумабом
В зависимости от класса RCB пропорция пациентов распределилась следующим образом: pCR – 45 %, RCB-I – 19 %, RCB-II – 29 % и RCB-III – 7 %. Классы RCB имели прогностическое значение в подгруппах c ER-/HER2+ и ER+/HER2-опухолями. Пациенты, достигшие pCR имели превосходный долгосрочный прогноз (5-летняя и 10-летняя RFS-95 %) что значительно выше, чем при других классах RCB. 5-летняя RFS при RCB-I равнялась 81 %, а 10-летняя – 77 %. При классе RCB-III 5-летняя и 10-летняя равнялись лишь 21 %. В мультивариантном анализе только индекс RCB или независимое прогностическое значение, в то время как возраст, исходная клиническая стадия, мультифокальность и даже pCR этим свойством не обладали.
Результаты исследования и их обсуждение
Индекс и классы RCB оказались прогностически значимыми при всех вариантах неоадъювантного лечения и всех фенотипических подтипах [30]. При фенотипах высокого риска – трижды негативном РМЖ (получавших схему T/FAC) и HER2-позитивном заболевании (получавших трастузумаб+T/FEC), индекс RCB был единственным прогностическим признаком в мультивариантной модели, включавшей оценку возраста, первоначальной клинической стадии (сTNM), степени злокачественности, мультифокальности и pCR [9]. При ER-позитивном/HER2-негативном фенотипе индекс RCB и первоначальная сTNM имели независимое прогностическое значение.
RCB и yp-стадия вместе определяют величину резидуального заболевания в молочной железе и регионарных лимфоузлах, но определяют размер различно [13–15]. Индекс и класс RCB резидуального заболевания обладают независимым прогностическим свойством в мультивариантном анализе, включающем yp-стадию, yp-T, yp-N. RCB-классы усиливают прогностическую пригодность yp-стадии II и yp-стадии III, добавляя информацию к этим стандартным оценкам, свидетельствуя что оба фактора-RCB и yp-стадия (ypT и ypN) должны регистрироваться при резидуальном заболевании.
В отличие от системы CPS+EG (включающей клиническую стадию cTNM, yp-стадию, рецепторы эстрогенов и степень злокачественности), RCB не охватывает эту дополнительную долечебную информацию [19–21]. Кроме того, Neo-Bioscore, являющаяся модификацией CPS-EG (дополняется HER2-статус [23–25], являющаяся прогностической при РМЖ и способная усилить yp-стадию как прогностический инструмент, особенно при ER-позитивном/HER2-негативном подтипе [26]. Однако RCB характеризует прогноз в пределах каждого фенотипического подтипа, подвергающихся различному лечению. Поэтому будущее усовершенствование RCB должно быть фенотипически специфичным, включая ребалансирование индекса RCB и разделительных числовых срезов (cut points) и подходящую комбинацию с долечебной (первичной) и биомаркерной информацией. При трижды-негативном РМЖ (ТНРМЖ) ответ на неоадъювантную химиотерапию был наиболее важной детерминантой выживаемости. Приблизительно половина ТНРМЖ популяции достигла pCR или RCB-I с хорошим прогнозом. Прогноз был хуже при RCB-II и RCB-III.
При ER+/HER2- РМЖ патоморфологический ответ на химиотерапию (RCB индекс) имел прогностическое значение, как и при других фенотипических подтипах. Поэтому, хотя дихотомное (dichotomous) отличие между pCR и резидуальным заболеванием представляется субоптимальным прогностическим суррогатом для ER+/HER- РМЖ [27], сама распространенность RCB является прогностически значимой. Более того резидуальный риск для пациентов с RCB-II и RCB-III повышается декадой позже: значит недостаточный ответ на химиотерапию может иметь отдаленные прогностические последствия для этих пациентов (несмотря на адъювантную эндокринотерапию).
Группа пациентов с RCB-II представляет важный вызов для улучшения прогностической стратификации, так как она охватывает приблизительно 60 % ER+/HER2-РМЖ и характеризуется 74 % десятилетней безрецидивной выживаемостью (RFS). Резидуальный ER+/HER2-РМЖ имеет бимодальное распределение RCB и явно зависит от yp-N-статуса [17–19]. Тем не менее RCB оставалось прогностически значимым при позитивных (метастатических) лимфоузлах (ypN+).
Более эффективная неоадъювантная химиотерапия может улучшить выживаемость ER+/HER2-заболевания, даже если частота pCR не изменяется, т.е. безотносительно pCR [27, 28]. Точно так же меньшая масса (burden) резидуального заболевания совпадает с большей вероятностью пользы от адъювантной эндокринотерапии [30, 31]. Таким образом, распределение индекса RCB может оказаться информативным в рандомизированных клинических испытаниях, как бы то ни было, у пациентов c ER+/HER2-заболеванием и RCB II наблюдается комплекс прогностических взаимосвязей, включающих распространение опухоли при первичном диагнозе, природную биологию, чувствительность к химиотерапии и чувствительность к адъювантной эндокринотерапии [22]. Понимание этой сложной системы может привести к излечению большего числа пациентов с II–III стадиями РМЖ.
При HER2-позитивном заболевании индекс RCB был прогностически значимым после одной химиотерапии и в ее комбинации с трастузумабом. Кроме того наблюдался прекрасный 10-летний прогноз для pCR в когорте, получавшей трастузумаб+химиотерапию (H+T/FEC), вызывая размышление о полном излечении с помощью последовательного применения трастузумаба и химиотерапии, послеоперационного (адъювантного) трастузумаба и возможного иммунологического «надзора» (surveillance). Это поддерживает критерий pCR как важная суррогатная «конечная точка» (end point) для клинических испытаний химиотерапии при HER2-позитивном РМЖ. RCB-I при ER+/HER2+ РМЖ прогностически уступает значимости pCR, то же относится и к RCB-II.
Патоморфологический ответ в лимфатических узлах является связным прогностическим фактором, поддерживая использование биопсии сигнальных лимфоузлов после неоадъювантного лечения [32]. В исследовании ACOSOG Z1071 частота ложно-негативных заключений в «послелечебной» биопсии сигнальных лимфоузлов достигала 12,6 % у пациентов с документированными метастатическими лимфоузлами до лечения [33]. Но дополнительная радиологическая локализация доказанных метастатических узлов (до лечения) улучшает их поиск снижая частоту ложно-отрицательных заключений до 2 % и ниже, усиливая точность оценки RCB и yp-N стадию [34, 35].
Заключение
В целом индекс RCB является значимым прогностическим параметром для общей и безрецидивной выживаемости после неоадъювантной системной терапии во всех биологических подтипах РМЖ и в планировании назначения адъювантного лечения резидуального РМЖ.
Лечение резидуального рака молочной железы
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Пациенты с остаточной (резидуальной) опухолью после неоадъювантной системной терапии (НСТ) подвержены большему риску рецидива заболевания по сравнению с теми, кто достиг полного патоморфологического регресса опухоли (pCR).
Цель исследования: улучшение результатов лечения резидуального рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии.
Методы. В исследование включены сведения о 339 пациентах с раком молочной железы (РМЖ), получавших НСТ в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.
Результаты. Резидуальная опухоль выявлена у 212 (62,5%) больных. Наличие резидуальной опухоли ухудшает показатели 3-летней выживаемости при всех подтипах РМЖ, особенно при трижды негативном фенотипе (ТНРМЖ; 48,8 против 91,8%; p=0,01). При ТНРМЖ риск рецидива заболевания в 2 раза превышает таковой у пациентов с HER2-позитивным и люминальным В-подтипами РМЖ (51,2 против 23,9 и 25,6%; p=0,02). Назначение адъювантной терапии капецитабином пациентам с ТНРМЖ с резидуальной опухолью после НСТ (антрациклины и таксаны) улучшает их показатели безрецидивной выживаемости.
Заключение. Дальнейший прогресс в лечении наиболее агрессивных типов РМЖ (трижды негативного и HER2-позитивного фенотипов) связывается с иммунотерапией. В рамках рандомизированных клинических испытаний оценивается вклад анти-PD-L1 иммунотерапии (атезолизумаб) в комбинации с химио- (ТНРМЖ) или с таргетной терапией (HER2+) при лечении пациентов с метастатическим или местнораспространенным РМЖ.
Введение
Лечение пациентов с местнораспространенными стадиями рака молочной железы (РМЖ), встречающимися в 20–25% случаев, уже в течение нескольких десятилетий начинается с первичной (неоадъювантной) терапии [1–3]. В последние годы неоадъювантное лечение все чаще используется и при операбельных опухолях с целью увеличения возможностей выполнения органосохраняющих операций, а также для ускоренной оценки эффективности новых видов терапии.
У 40–60% пациентов с полным клиническим ответом на системную терапию при микроскопическом исследовании гистологических препаратов выявляется резидуальная инвазивная опухоль [4]. С другой стороны, приблизительно у 20% больных с частичным клиническим ответом при микроскопическом исследовании определяется полный патоморфологический ответ (pCR). В рекомендациях по использованию критерия pCR для утверждения новых лекарственных препаратов FDA (США) определяет его как ypT0/is ypN0, что основывается на данных мета-анализа 12 тыс. пациентов, в котором обнаружено отсутствие различий в показателях выживаемости между группами ypT0 ypN0 и ypTis ypN0 [4]. Полный патоморфологический ответ (pCR) считается многими, но не всеми «суррогатным» маркером улучшения показателей выживаемости леченых пациентов [5].
Обычно под термином «постнеоадъювантное лечение» понимается терапия резидуального заболевания (остаточной инвазивной опухоли в молочной железе или в удаленных лимфатических узлах). На самом деле постнеоадъювантное лечение может предприниматься также в отношении пациентов, достигших полного патоморфологического регресса благодаря предоперационной терапии. Оно рекомендуется всем больным люминальными опухолями в виде многолетней эндокринотерапии (тамоксифен или ингибиторы ароматазы с супрессией овариальной функции агонистами ЛГ-рилизинг-гормона в пременопаузе), пациентам с HER2-позитивным ER-негативным РМЖ, достигшим pCR после неоадъювантной ХТ (таксаны, карбоплатин) в комбинации с таргетной терапией (трастузумаб±пертузумаб); рекомендуется продолжение таргетной терапии в адъюванте до года [7]. Назначение постнеоадъювантной терапии пациентам с трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ), достигшим pCR после неоадъювантной терапии (антрацикли-ны±таксаны±карбоплатин), особенно больным с мутацией BRCA1/2, и использование PARP терапии (олапариб) остаются предметом рандомизированных клинических испытаний [8–10].
Роль дополнительной системной терапии в качестве постнеоадъювантного лечения в настоящее время изучается на пациентах с различными подтипами (фенотипами) РМЖ, особенно при самых агрессивных фенотипах: ТНРМЖ и HER2-позитивном РМЖ [11, 12].
Методы
В исследование включены сведения о 339 пациентах с РМЖ, получавших неоадъювантную системную терапию (НСТ) в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ с 2015 по 2017 г.
Возраст женщин колебался от 28 до 77 лет, медиана возраста – 44 года. На амбулаторном этапе проводились следующие обследования: физикальное исследование (осмотр, пальпация), маммография, ультразвуковое исследование молочных желез, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), трепан-биопсия опухоли с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями (ER, PR, Ki-67, HER2), пункционная биопсия подозрительных на метастазы подмышечных лимфатических узлов с цитологическим исследованием. На основании результатов оценки уровня экспрессии ER/PR, HER2, индекса пролиферации Ki-67, степени злокачественности (G) были определены иммуногистохимические подтипы (фенотипы) включенных в анализ пациентов.
Что значит резидуальная опухоль
C.C. Ерещенко, В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, Г.А. Дашян, В.О. Смирнова, А.В. Комяхов, Л.П. Гиголаева, Е.К. Жильцова
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Введение
Лечение пациентов с местнораспространенными стадиями рака молочной железы (РМЖ), встречающимися в 20–25% случаев, уже в течение нескольких десятилетий начинается с первичной (неоадъювантной) терапии [1–3]. В последние годы неоадъювантное лечение все чаще используется и при операбельных опухолях с целью увеличения возможностей выполнения органосохраняющих операций, а также для ускоренной оценки эффективности новых видов терапии.
У 40–60% пациентов с полным клиническим ответом на системную терапию при микроскопическом исследовании гистологических препаратов выявляется резидуальная инвазивная опухоль [4]. С другой стороны, приблизительно у 20% больных с частичным клиническим ответом при микроскопическом исследовании определяется полный патоморфологический ответ (pCR). В рекомендациях по использованию критерия pCR для утверждения новых лекарственных препаратов FDA (США) определяет его как ypT0/is ypN0, что основывается на данных мета-анализа 12 тыс. пациентов, в котором обнаружено отсутствие различий в показателях выживаемости между группами ypT0 ypN0 и ypTis ypN0 [4]. Полный патоморфологический ответ (pCR) считается многими, но не всеми «суррогатным» маркером улучшения показателей выживаемости леченых пациентов [5].
Обычно под термином «постнеоадъювантное лечение» понимается терапия резидуального заболевания (остаточной инвазивной опухоли в молочной железе или в удаленных лимфатических узлах). На самом деле постнеоадъювантное лечение может предприниматься также в отношении пациентов, достигших полного патоморфологического регресса благодаря предоперационной терапии. Оно рекомендуется всем больным люминальными опухолями в виде многолетней эндокринотерапии (тамоксифен или ингибиторы ароматазы с супрессией овариальной функции агонистами ЛГ-рилизинг-гормона в пременопаузе), пациентам с HER2-позитивным ER-негативным РМЖ, достигшим pCR после неоадъювантной ХТ (таксаны, карбоплатин) в комбинации с таргетной терапией (трастузумаб±пертузумаб); рекомендуется продолжение таргетной терапии в адъюванте до года [7]. Назначение постнеоадъювантной терапии пациентам с трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ), достигшим pCR после неоадъювантной терапии (антрацикли-ны±таксаны±карбоплатин), особенно больным с мутацией BRCA1/2, и использование PARP терапии (олапариб) остаются предметом рандомизированных клинических испытаний [8–10].
Роль дополнительной системной терапии в качестве постнеоадъювантного лечения в настоящее время изучается на пациентах с различными подтипами (фенотипами) РМЖ, особенно при самых агрессивных фенотипах: ТНРМЖ и HER2-позитивном РМЖ [11, 12].
Методы
В исследование включены сведения о 339 пациентах с РМЖ, получавших неоадъювантную системную терапию (НСТ) в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ с 2015 по 2017 г.
Возраст женщин колебался от 28 до 77 лет, медиана возраста – 44 года. На амбулаторном этапе проводились следующие обследования: физикальное исследование (осмотр, пальпация), маммография, ультразвуковое исследование молочных желез, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), трепан-биопсия опухоли с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями (ER, PR, Ki-67, HER2), пункционная биопсия подозрительных на метастазы подмышечных лимфатических узлов с цитологическим исследованием. На основании результатов оценки уровня экспрессии ER/PR, HER2, индекса пролиферации Ki-67, степени злокачественности (G) были определены иммуногистохимические подтипы (фенотипы) включенных в анализ пациентов.
У 102 (30,1%) больных был выявлен ТНРМЖ, у 102 (30,1%) – HER2-позитивный РМЖ, у 135 (39,8%) – люминальный В (ER+/HER2-) РМЖ. При дальнейшем анализе выяснилось, что опухоли 68 пациентов группы с HER2-позитивным РМЖ характеризовались ко-экспрессией рецепторов ER/PR и HER2, т.е. относятся ко второму варианту люминального В РМЖ. Пациенты с люминальным А РМЖ не включались в данное исследование, т.к. участвовали в отдельном исследовании неоадъювантной и постнеоадъювантной терапии.
Больные ТНРМЖ получили следующие схемы неоадъювантной терапии: 1) эрибулин+карбоплатин ×4 цикла, 24 (23,5%) пациента; 2) паклитаксел+карбоплатин×4, 26 (25,5%) пациентов; 3) AC×4 → паклитаксел×12, 13 (2,7%) пациентов; 4) паклитаксел+доксорубицин+карбо-платин×6, 37 (36,3%) пациентов.
Пациенты с ТНРМЖ с резидуальным заболеванием и регрессом 4–5-й степени по Miller-Payne и ypN+ получали две схемы адъювантной терапии: 1) FAC ×4 или АС×6, 39 (38,2%) пациентов; 2) капецитабин 4–6 циклов, 40 пациентов (39,2%).
Пациенты с HER2-позитивным РМЖ получали следующие схемы неоадъювантной терапии: 1) доцетаксел ×4 →FEC 4+трастузумаб, 8 циклов, 24 (47%) пациента; 2) АС×4 →доцетаксел×4+трастузумаб, 8 циклов, 22 (43%) пациента.
Пациенты с HER2-позитивным РМЖ с резидуальным заболеванием продолжали получать адъювантную таргетную (анти-HER2) терапию вместе (у части пациентов) с ХТ карбоплатином или капецитабином. Пациенты, достигшие 5-й степени регресса опухоли по Miller-Payne, продолжали получать трастузумаб после операции, т.е. в адъювантном режиме, до 1 года (без ХТ).
Пациенты с люминальным В (вариант ER+/HER2-) получали: 1) неоадъювантную эндокринотерапию (антиэстрогены или ингибиторы ароматазы 4 месяца), 36 (26,6%); 2) неоадъювантную ХТ АС×4 → паклитаксел×12; 3) ХТ по схеме FAC×6, 44 пациента (32,6%). 68 пациентов со вторым вариантом люминального В подтипа (ER+/HER2+) получали неоадъювантную ХТ: АС-4/FEC-4+ доцетаксел×4 →трастузумаб×4/8. У пациентов с резидуальным заболеванием (вариант ER+/HER2-) продолжалась адъювантная эндокринотерапия до 5 лет, у части из них с предварительной адъювантной ХТ.
При втором варианте (ER+/HER2+) продолжалась таргетная (анти-HER2) терапия до 1 года+ХТ с последующей эндокринотерапией до 5 лет. Адъювантная эндокрионотерапия до 5 лет проводилась и пациентам с люминальным В, достигших регресса 5-й ст. по Miller-Payne.
Материалом для исследования служили трепан-биоптаты опухолей молочной железы, взятые до начала НСТ, и хирургические препараты, полученные после ее завершения. Оценку степени лечебного патоморфоза проводили по классификации ypTNM, Miller-Payne и RCB (Residual Cancer Burden).
Результаты
В результате проведенного неоадъювантного системного лечения выраженный патоморфологический регресс опухоли (Miller-Payne 5-й ст. или RCB 0–1) достигнут 59 (58%) из 102 пациентов с ТНРМЖ. Соответственно, у 43 (42%) пациентов выявлено резидуальное заболевание (табл. 1). Чаще всего (в 62,5% случаев) резидуальное заболевание определялось у пациентов, получавших эрибулин+карбоплатин. Реже всего (в 27% случаев) резидуальное заболевание встречалось у пациентов, получавших комплекс «паклитаксел+доксорубицин+карбоплатин», 6 циклов.
В объединенной группе пациентов, получавших таксаны+карбоплатин, резидуальная опухоль выявлена у 50% больных (табл. 2). Во 2-й объединенной группе пациентов с ТНРМЖ, получавших такую же терапию+антрациклины, резидуальная опухоль выявлялась реже (в 32% случаев; p=0,52).
У 56 пациентов (54,9%) с HER2-позитивным РМЖ достигнут патоморфологический регресс 5-й ст. по Miller-Payne. Резидуальное заболевание выявлено у 46 (45,0%) больных. При сравнении 2 групп пациентов, получавших НСТпо схеме «FAC×6, или FEC 6, или FEC×4+трастузумаб» по сравнению со схемой «АС×4 →доцетаксел×4+трастузумаб», резидуальное заболевание выявлено у 47,0 и 43,1% больных соответственно (p>0,5). Включение в схему неоадъювантной ХТ анти-HER-препаратов (трастузумаб) уравняло шансы достижения полного патоморфологического регресса (52,9 против 56,8%; p>0,5).
У пациентов с люминальным В-подтипом (вариант ER+/HER2-), получавших неоадъювантную эндокринотерапию (антиэстрогены или ингибиторы ароматазы), 5-я ст. патоморфологического регресса по Miller-Payne не была достигнута ни разу. У получавших неоадъювантную ХТ (АС×4 →паклитаксел×12; FAC×6), 5-я степень регресса достигнута в 10 из 99 случаев (10,1%). У 89,8% пациентов выявлена резидуальная опухоль.
При втором варианте люминального В-подтипа (ER+/HER2+) выраженный патоморфологический регресс (5-я ст. по Miller-Payne) достигнут у 35 из 68 (51,4%) пациентов, получавших неоадъювантную ХТ AC×4 или FAC×4 → таксаны+трастузумаб. У остальных (48,5%) пациентов выявлена резидуальная опухоль.
Таким образом, у пациентов с люминальным В-подтипом РМЖ с ко-экспрессией рецепторов стероидных гормонов и HER2+ добавление к неоадъювантной ХТ таргетной (анти-HER2) терапии увеличивает шансы достижения полного патоморфологического регресса по сравнению с одной ХТ и, соответственно, снижает частоту оставления резидуальной опухоли с 89,8 до 48,5% (p=0,034).
Из 339 пациентов, включенных в исследование, 235 (69,5%) подверглись мастэктомии, 104 (30,6%) проведена ораганосохраняющая операция (ОСО). Среди 212 пациентов с резидуальной опухолью 166 (78,3%) подверглись мастэктомии, 46 (21,7%) – ОСО. Среди 127 пациентов, достигших благодаря НСТ выраженного патоморфологического регресса опухоли (5-й ст. по Miller-Payne или RCB 1), 69 (54,3%) больных подверглись мастэктомии, 58 (45,7%) – ОСО. Таким образом, частота выполнения органосохраняющих операций пациентам, достигшим выраженного патоморфологического регресса опухоли (5-я ст. по Miller-Payne или RCB 0–1) RCB I), увеличивалось в 2 раза по сравнению с больными с наличием остаточной (резидуальной) опухоли (с 21,7 до 45,7%; p=0,048).
При медиане наблюдения в 41 месяц местный рецидив выявлен у 23 (10,8%) из 212 пациентов с резидуальной опухолью и у 5 (3,9%) из 127 – с выраженным патоморфологическим регрессом (5-я ст. по Miller-Payne или RCB 0–1; p=0,046). Рецидив заболевания (включая местно-региональный рецидив и отдаленные метастазы) выявлен у 74 из 339 (21,8%) пациентов, табл. 3.
При этом во всей изученной группе пациентов (безотносительно фенотипа и варианта неоадъювантного и адъювантного системного лечения) рецидив заболевания выявлен у 61(26,0%) из 235 пациентов, подвергшихся радикальной мастэктомии, и лишь у 13 из 104 (12,5%) больных, подвергшихся органосохраняющему лечению (p
1. Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф. и др. Международные рекомендации по лечение раннего рака молочной железы: руководство для врачей / Под ред. В.Ф. Семиглазова. М.: МК, 2020.232 с.
2. Mauri D., Pavlidis N., Ioannidis J.P. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005;97:188–194. Doi: 10.1093/jnci/dji021.
3. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L., et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb–IIIa breast cancer. Ann Oncol. 1994;5:591–95. Doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058929.
4. Cortazar P., Zhang L., Untch M., et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384:164–72. Doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.
5. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазова Т.Ю. и др. Рекомендации по лечению рака молочной железы. М.: Мегаполис, 2017. 168 с.
6. Curigliano G., Burstein H.J., Winer E.P., et al. De-escalating and Escalating Treatments for Early-Stage Breast Cancer: The St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017. Ann Oncology. 2017,28:1700–12. Doi: 10.1093/annonc/mdx308.
7. Cardoso F., Kyriakides S., Ohno S., et al. Early breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol. 2019,30:1194–220.
8. Robson M., Im S.A., Senkus E., et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377:523–33. Doi: 10.1056/NEJMoa1706450.
9. Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J., et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018;379:753–63. Doi: 10.1056/NEJMoa1802905.
10. Miller K., Tong Y., Jones D.R., et al. Cisplatin with or without rucaparib after preoperative chemotherapy in patients with triple negative breast cancer: final efficacy results of Hoosier Oncology Group BRE09-146. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl. 15):abstract 1082. Doi: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.1082.
11. Diéras V., Miles D., Verma S., et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:732–42. Doi: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1.
12. Gunter von Minckwitz P.C. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384:164–72. Doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.
13. Masuda N., Lee S.J., Ohtani S., et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376:2147–59. Doi: 10.1056/NEJMoa1612645.
14. von Minckwitz G., Huang C.S., Mano M.S., et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-Positive breast cancer. N Engl J Med. Epub ahead of print 5 December 2018. Doi: 10.1056/NEJMoa1814017.
15. Symmans W.F., Wei C., Gould R., et al. Long-term prognostic risk after neoadjuvant chemotherapy associated with residual cancer burden and breast cancer subtype. J Clin Oncol. 2017;35:1049–60. Doi: 10.1200/JCO.2015.63.1010.
16. Law M.E., Corsino P.E., Narayan S., et al. Cyclindependent kinase inhibitors as anticancer therapeutics. Mol Pharmacol. 2015;88:846–52. Doi: 10.1124/mol.115.099325.
17. Finn R.S., Crown J.P., Lang I., et al. The cyclindependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16:25–35. Doi: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3.
18. Sledge G.W., Toi M., Neven P., et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35:2875–84. Doi: 10.1200/JCO.2017.73.7585.
19. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor–positive, human epidermal growth factor Receptor 2–Negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36:2465–72. Doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.
20. Semiglazov V.F., Semiglazov V.V., Dashyan G.A., et al. Phaze II randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor positive breast cancer. Cancer. 2007;110(2):244–54. Doi: 10.1002/cncr.22789.
21. Sinn H.P., Schneeweiss A., Keller M., et al. Comparison of immunohistochemistry with PCR for assessment of ER, PR, and Ki-67 and prediction of pathological complete response in breast cancer. BMC Cancer. 2017;17:124. Doi: 10.1186/s12885-017-3111-1.
22. Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазов В.В. и др. Иммунология рака молочной железы. М.: СИМК, 2019.
23. Hamy A., Pierga J., Sabalia A., et al. Stromal lymphocyte infiltration after neoadjuvant chemotherapy is associated with aggressive residual disease and lower disease-free survival in HER2-positive breast cancer. Ann Oncol. 2017;28(9):2233–40.
24. Salgado R., Denkert C., Demaria S., et al. The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol. 201;26(2):259–71.
25. Pohlmann P.R., Diamond J.R., Hamilton E.P., et al. Atezolizumab+ nab-paclitaxel in metastatic triple-negative breast cancer: 2-year update from a phase Ib trial. Poster presented at 2018 American Association for Cancer Research Annual Meeting; April Meeting; April 14–18, 2018; Chicago, Illinois.
26. Gianni L., Eiermann W., Semiglazov V., et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed be adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010;375:377–84.
27. Miles D., Gligorov J., Andre F., et al. Primary results from Impasion 131, double-blind placebo-controlled randomized phase 3 trial of paclitaxel ± atezolizumab as first – line therapy for inoperable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). SABCS. 2019;Dec 12:0–5.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: В.Ф. Семиглазов, д.м.н., чл.-корр. РАН, профессор, зав. научным отделением, главный науч. сотр. научного отделения опухолей молочной железы, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: vsemiglazov@mail.ru
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
SPIN-код/AuthorID:
С.С. Ерещенко, SPIN-код: 5957-9137; AuthorID: 946143
В.Ф. Семиглазов, SPIN-код: 3874-9539; AuthorID: 105032
П.В. Криворотько, SPIN-код: 2448-7506; AuthorID: 356650
Г.А. Дашян, SPIN-код: 6989-7148; AuthorID: 308821
В.О. Смирнова, SPIN-код: 8106-5706; AuthorID: 928378
Е.К. Жильцова, SPIN-код: 3045-1704; AuthorID: 321963
А.В. Комяхов, SPIN-код: 8286-4406; AuthorID: 890949