Что значит повышенный ферритин в крови у женщин причины и последствия

Что значит повышенный ферритин в крови у женщин причины и последствия

Врачи из разных стран отмечают, что у пациентов с COVID-ассоциированной пневмонией диагностируется высокий уровень ферритина, который может достигать значения 600 мкг/л и выше. При этом отмечается тенденция к слабому снижению показателей на протяжении периода лечения. «Медвестник» обратился к заведующей кафедрой клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО профессору Людмиле Смирновой с вопросом — что врачу-клиницисту нужно знать о ферритине как о маркере острой фазы воспаления.

Людмила Смирнова, профессор, заведующая кафедрой клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО Что это за белок?

Ферритин синтезируется клетками различных органов и тканей, в первую очередь печени, селезенки, костного мозга, сердечной мышцы, легких, почек, щитовидной железы, плаценты, тонкого кишечника, поджелудочной железы, а также лейкоцитами. Молекулярная масса 440 кДа. Ферритин накапливает и хранит в организме железо в нетоксичной и биологически доступной форме.

Локализован преимущественно внутриклеточно, однако небольшое (строго определенное) его количество имеется в плазме крови, оно и определяется в лаборатории как показатель «ферритин». Норма для женщин 20–150 мкг/л (нг/мл), для мужчин 40–300 мкг/л (нг/мл). На мембранах нормальных и патологических клеток присутствуют ферритиновые рецепторы. Секретируемый ферритин выполняет следующие функции: регуляция миелопоэза, миграции лимфоцитов, иммуносупрессивная функция.

Маркер анемии и гиперферритинемии

Показатель «ферритин сыворотки крови» традиционно используется в качестве маркера дефицита либо избытка железа в организме, а также при контроле лечения железодефицитных состояний. Уровень ферритина в сыворотке крови менее 40 мкг/л расценивается как дефицит железа и указывает на наличие железодефицитной анемии. Уровень ферритина в сыворотке крови более 300 мкг/л (для мужчин и для женщин) расценивается как гиперферритинемия, которая может быть обусловлена перегрузкой организма железом (при длительных частых трансфузиях эритроцитов, гемохроматозе), а также как признак воспаления или опухоли.

Соответствие уровня сывороточного ферритина (СФ) и запасов железа в организме теряется при воспалительных процессах, заболеваниях печени, опухолях. В этих случаях содержание ферритина в сыворотке возрастает независимо от запасов железа. Повышение уровня ферритина отмечается при COVID-ассоциированных пневмониях.

Связь с онкологическими процессами

Ферритин может расцениваться как неспецифический онкологический маркер. При быстро пролиферирующих опухолях отмечается рост данного показателя. Эта гиперферритинемия не отражает процессов метаболизма железа и его количества в организме.

Ферритин также связан с усиленным апоптозом на фоне противоопухолевой терапии. В эксперименте показано, что двухвалентные металлы, прежде всего железо, могут быть модификаторами апоптоза. Такой механизм гиперферритинемии возможен также при инфекционном процессе перед или в период реконвалесценции.

Установлено, что злокачественные опухоли и хроническое воспаление ведут к сокращению транспортного (трансферринового) фонда железа. При наличии воспаления (опухоли) характерны низкие уровни железа в сыворотке (падает показатель «сывороточное железо»), снижена концентрация трансферрина при высоком уровне ферритина. Трансферрин является «отрицательным» белком острой фазы воспаления, его уровень в плазме снижается.

Показатель острой фазы воспаления

Подъем уровня ферритина отмечается при остром воспалении, так как ферритин работает как острофазный белок. При остром воспалении показатель С-реактивного белка (СРБ) растет значительно, но потом обычно уровень его снижается раньше уровня ферритина, давая так называемые ножницы: показатель ферритина растет, а показатель СРБ уменьшается.

На фоне лечения с положительной динамикой показатель СРБ снижается, показатель ферритина может оставаться на прежних высоких значениях или даже увеличиться. Это связано, вероятнее всего, с тем, что СРБ синтезируется преимущественно в печени, а ферритин, кроме печени, синтезируется в легких и миокарде. Вследствие этого при пневмонии, повреждении миокарда ферритин будет оставаться высоким.

Ферритин связан с фактором некроза опухолей альфа (ФНО-α), который выделяется определенными клетками в результате воздействия разнообразных стимулов: вирусов, ультрафиолетового облучения, интерлейкинов (ИЛ-6 в том числе), окислительного стресса. Приведенные факты позволяют предположить, что в силу своих уникальных биохимических свойств ферритин находится в центре нескольких регуляторных механизмов, вовлеченных в широкий спектр метаболических процессов при воспалении.

Например, уровень ферритина растет в период инфицирования вирусом иммунодефицита человека, именно этому периоду соответствует максимальная лимфоидная активация (увеличивается количество Т-хелперов), характерна лимфоаденопатия.

На фоне острого инфекционного процесса может развиться так называемая анемия хронического заболевания (D-63 по МКБ-10), в том числе в эту категорию входит анемия воспаления. Для этого вида анемий характерно снижение показателя сывороточного железа на фоне повышенного ферритина. В общем анализе крови такая анемия характеризуется низкими значениями MCV и MCH, то есть является микроцитарной и гипохромной. Напоминает железодефицитную анемию. Препараты железа не следует назначать, поскольку это анемия хронического заболевания, характеризующаяся нормальными и даже повышенными запасами железа в макрофагах, на фоне высокого уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α и др.) После купирования пневмонии анемия средней степени тяжести (более 70 г/л) может персистировать некоторое время, это свидетельствует о том, что процесс воспаления не завершен (ферритин высокий, СРБ повышен незначительно). Уровень гемоглобина нормализуется при полном купировании воспаления.

Трансфузии эритроцитсодержащих сред показаны при уровне гемоглобина менее 70 г/л. Однако необходимо учитывать не только уровень гемоглобина, но и общее состояние пациента, гемодинамические сдвиги, обусловленные индивидуальной реакцией на анемическую гипоксию.

Рост при полиорганной недостаточности

Причину возрастания сывороточного ферритина при разных видах патологии печени (тяжелый гепатит, рак, цирроз) связывают с процессом освобождения ферритина из гепатоцитов при их деструкции. При патологии печени показатель ферритина также повышается на фоне параллельного повышения уровня АСТ, АЛТ. При полиорганной недостаточности следует ожидать очень высоких показателей ферритина за счет освобождения его из гепатоцитов, ткани миокарда, легких.

Резюме

Таким образом, при воспалительном процессе, в том числе COVID-ассоциированной пневмонии, показатель ферритина растет более 300 мкг/л, достигая порой уровня более 1 000 мкг/л; трансферрин снижается (менее 2 г/л), сывороточное железо ниже нормы (менее 11 мкмоль/л). Показатель СРБ значительно растет, параллельно или опережая уровень ферритина на несколько суток.

Уровень фибриногена увеличивается более 4 г/л, достигая значений более 10 г/л.

На фоне лечения с положительной динамикой: показатель СРБ снижается, показатель ферритина может оставаться на прежних высоких значениях или даже немного увеличиться. При пневмонии, повреждении миокарда ферритин будет оставаться высоким, а при патологии печени увеличение ферритина сочетается с повышенными уровнями АСТ, АЛТ.

При выздоровлении все маркеры острой фазы воспаления приходят к нормальным значениям.

Использование нескольких маркеров воспаления позволяет более адекватно и полно осуществлять мониторинг патологического процесса.

Источник

Почему повышенный ферритин — предвестник смерти при COVID-19

Ферритин — это белок крови, содержащий железо. Анализ на ферритин помогает врачу понять, сколько железа хранится в вашем организме. Если тест на ферритин показывает, что его уровень в крови ниже нормы, это указывает на то, что в вашем организме низкие запасы железа, что может привести к развитию анемии. Достаточный уровень железа в организме очень важен при нормальном состоянии. Повышение уровня ферритина в сыворотке во время болезни связано не с количеством железа в организме, а с тем, что процессы пошли не так.

Ферритин в сыворотке крови — также хорошо известный маркер воспаления. Если С-реактивный белок и СОЭ в анализе крови выше нормы (именно это может наблюдаться при COVID-19), то ферритин характеризует тяжесть воспалительного процесса.

Ферритин — это белковый комплекс, который служит как внутриклеточный склад для железа во всех органах и тканях (в печени и селезенке хранится до 30%). Одна молекула ферритина может содержать до 4,5 тыс. молекул железа. Уровень ферритина важно понимать как минимум по следующим причинам:

Дуглас Келл, профессор-биохимик из Англии, утверждает, что сывороточный ферритин возникает из поврежденных клеток и, таким образом, является прямым показателем клеточного повреждения в организме в целом. Исследование 1,8 тыс. пациентов в США показало — отклонения работы печени встречаются у большинства госпитализированных пациентов с COVID-19 и могут быть связаны с худшими исходами.

Марина Ковальчук, заведующая клинико-диагностической лабораторией, врач клинической лабораторной диагностики высшей квалификационной категории, КДЛ СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница», Санкт-Петербург:

«Ферритин является хорошо известным белком острой фазы, который коррелирует с маркерами повреждения клеток, маркерами образования гидроксильных радикалов (и окислительного стресса) и с тяжестью течения заболевания. У заболевших COVID-19 при возникновении цитокинового шторма уровень повышения — значительный. Гиперферритинемия (высокий уровень ферритина) — независимый предиктор смерти у взрослых в отделениях реанимации. В Мариинской больнице мы практикуем прогнозирование состояния больных с COVID-19 по уровню ферритина и назначение антицитокиновой терапии. У здоровых людей концентрация ферритина в сыворотке невысокая и чаще всего используется для диагностики количества запасов железа.

При воздействии повреждающего фактора провоспалительные цитокины стимулируют печень к выработке нескольких защитных белков, один из которых и есть ферритин. Синтез ферритина является ответом на активацию интерлейкином и молекулами интерферона специального гена через усиление связывания нуклеарного фактора — кВ. Также при воспалении происходит усиление секреции ферритина макрофагами и высвобождение его из поврежденных клеток. В итоге происходит рост провоспалительных факторов в клетках печени. Таким образом, ферритин и провоспалительные цитокины формируют порочный круг активации нуклеарного фактора-кВ и способствуют развитию синдрома цитокинового шторма — основной причины смерти пациентов.

Рибонуклеиновая кислота SARS-COV-2 действует на поверхности клеток иммунной системы и запускает каскад синтеза нуклеарного фактора кВ и как результат, происходит активация провоспалительных факторов и синтеза ферритина».

На основе данных свыше 10 тыс. пациентов с подтвержденным COVID-19 ученые Линлин Ченг и Хаолонг Ли подтвердили, что высокий уровень ферритина предсказывает существенное ухудшение состояния пациентов.

Анализ данных показал, что уровень ферритина:

Мария Петина, руководитель Центра диагностики нарушений у пациентов, перенесших COVID-19, и профилактики тяжелых осложнений в случае повторного инфицирования КДЦ МЕДСИ на Белорусской, врач-терапевт, кандидат медицинских наук:

«В России часто назначают анализ крови на ферритин у пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией, а также при подозрении на нее. Белок ферритин является маркером пневмонита и содержит большое количество железа, которое несет внутрь клеток. Известно, что по уровню ферритина можно выявить тяжесть течения заболевания, степень развития цитокинового шторма или окислительного стресса. Поэтому врачи обращают на него особое внимание. Самому назначать себе этот анализ не стоит, категорически не рекомендуется заниматься самолечением, а при ухудшении самочувствия нужно сразу же обратиться за медицинской помощью. В данном случае лечение должно быть направлено на предотвращение окислительного стресса, чтобы предупредить развитие состояния, угрожающего жизни человека».

Согласно исследованию китайских ученых Фей Жоу и Тинг Ю — уровни ферритина в сыворотке крови, d-димера, лактатдегидрогеназы и IL-6 повышаются при серьезном обострении, что указывает на высокий риск смерти.

Развитие прогрессирующего провоспалительного состояния (так называемый «цитокиновый шторм») было продемонстрировано у пациентов с неблагоприятным прогрессированием COVID-19 и с повышенным риском летального исхода. Поэтому измерение воспалительных биомаркеров, таких как ферритин, — очень важно для раннего и точного выявления пациентов с COVID-19 с повышенным риском неблагоприятного прогрессирования.

Подписывайтесь также на Telegram-канал РБК Тренды и будьте в курсе актуальных тенденций и прогнозов о будущем технологий, эко-номики, образования и инноваций.

Источник

Ферритин: норма, причины повышенного и низкого ферритина у женщин и мужчин

Ферритин — это сложный белковый комплекс, в котором откладываются запасы железа. Именно по уровню ферритина можно точнее всего определить начало развития анемии. Изменение показателей оказывает влияние на работу всего организма, в том числе и на состояние эндокринной системы (появляются проблемы с выработкой тиреотропного гормона). Чтобы всегда оставаться в тонусе, необходимо знать нормы ферритина и ТТГ, регулярно проверять их уровень в организме, делая специальные анализы. При обнаружении отклонений от нормы необходима помощь гематолога и эндокринолога.

Роль ферритина в организме

Железо попадает в организм с пищей, переносится по нему при помощи печеночного белка трансферрина, после чего депонируется в структурах ферритина. Это один из самых важных микроэлементов, который участвует в образовании эритроцитов и входит в состав гемоглобина, а также мышечного белка миоглобина.

Больше всего железа в организме содержится в гемоглобине, а остальное его количество сосредоточено в ферритине в качестве запаса. Когда уменьшается поступление микроэлемента с пищей, его дефицит восполняется за счет депо. Уровень ферритина начинает уменьшаться гораздо раньше, чем появляются первые симптомы анемии. Если же железа в организме скапливается очень много, то развивается токсическое поражение сердца, печени и поджелудочной железы.

Для контроля уровеня ферритина, используют специальное исследование – иммунотурбдиметрию. Кровь из вены берут натощак, а результат анализа будет готов в течение одного дня.

Снижение нормы происходит из-за дефицита железа, обусловленного неправильным питанием или беременностью (недостаток микроэлемента появляется в 3 триместре). А вот увеличение уровня ферритина происходит по многим причинам. К ним относятся:

Для поддержания нормального уровня ферритина необходимо обогатить свой рацион такими продуктами, как говяжья печень, красное мясо, гречка, бобовые, оливки, зеленые яблоки, гранат, морковный сок, сухофрукты, свекла. Препараты с содержанием железа нужно употреблять по назначению врача.

В дополнение к ним могут использоваться витамины D и C. При резком снижении концентрации железа на фоне кровотечений, препараты в организм вводят через капельницу. Очень важно особое внимание уделять пище, богатой, как растительными, так и животными белками, так как без них нормальное усвоение железа невозможно.

Внимание! Чтобы узнать точный уровень ферритина, перед проведением исследования противопоказано употребление алкоголя, оральных контрацептивов, препаратов с железом, голодание (поесть нужно за 8 часов до сдачи крови), интенсивные эмоциональные и физические нагрузки, а также курение.

Ферритин и работа щитовидной железы: как они взаимосвязаны?

Дефицит железа и гипофункции щитовидной железы имеют сходные симптомы. Они проявляются общей слабостью, расстройствами кишечника (запор или диарея), одышкой, ломкостью ногтей, выпадением волос, ощущением холода в руках и ногах. Но в чем же связь? Все очень просто: щитовидная железа остро нуждается в железе, так как без него не будут вырабатываться гормоны. Именно от уровня железа зависит активность фермента пероксидазы, благодаря которому вырабатываются тироксин и трийодтиронин.

Тиреотропный гормон относится к гормонам щитовидной железы и вырабатывается гипофизом. Благодаря ему, поддерживается нормальная концентрация тиреоидных гормонов, необходимых для образования достаточного количества энергии в организме.

Нарушения нормальной выработки ТТГ

Причины недостаточной или чересчур интенсивной выработки тиреотропного гормона могут быть разными. Вначале рассмотрим факторы, характерные только для женщин. К ним относят:

Выделяют и другие факторы, влияющие на уровень ТТГ. Они одинаковы для представителей обоих полов.

Причины роста уровня ТТГ

Причины снижения уровня ТТГ

Анализ на определение уровня ТТГ обязательно назначают при подозрении, как на гипертиреоз, так и на гипотиреоз. Обе эти патологии очень опасные для здоровья, так как влияют на работу сердечно-сосудистой системы. Для установления точного диагноза дополнительно назначают исследования, которые помогают определить уровень трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4). Впоследствии исследования могут проводиться повторно, чтобы контролировать эффективность терапии.

Как правильно сдать анализ на ферритин?

Для анализа берется венозная кровь. Перед проведением процедуры необходимо не есть в течение 2-3 часов, не курить, за 48 часов прекратить прием стероидных и нестероидных препаратов. Если человек постоянно принимает какие-либо медикаменты, об этом нужно заранее сказать врачу, так как многие препараты искажают результаты анализа. Также очень важно находиться в спокойном состоянии и избегать физических нагрузок.

В организме человека постоянно происходят сложные биохимические процессы, многие из которых кажутся абсолютно не связанными друг с другом. Однако это не так. Недостаток железа не только провоцирует развитие анемии, но и влияет на работу щитовидной железы. Необходимо следить за своим питанием, контролировать уровень ферритина, регулярно посещать эндокринолога и сдавать все необходимые анализы.

Источник

Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени

Статья посвящена вопросам терапии синдрома перегрузки железом (СПЖ) при хронических заболеваниях печени (ХЗП). Рассмотрены роль железа и его метаболизм в организме человека, механизмы и диагностика СПЖ у пациента с ХЗП, особенности клинических проявлений

The article is dedicated to the issues of therapy of iron overload syndrome (IOS) in chronic hepatic diseases (CHD). Role of iron and its metabolism in human organism were considered, as well as the mechanisms and diagnostics of IOS in a patient with CHD, features of clinical manifestations of iron metabolism disorders and methods of IOS treatment.

На сегодняшний день синдром перегрузки железом (СПЖ) при хронических заболеваниях печени (ХЗП) недостаточно полно освещен в литературе и малоизвестен практикующему врачу. При этом СПЖ у данной категории больных часто является более тяжелым нарушением, нежели дефицит железа, и может приводить к необратимым последствиям [2, 5, 16].

В последние годы регистрируется высокая распространенность первичного СПЖ — наследственного гемохроматоза (НГ) в популяции (до 1:250 среди жителей Северной Европы, манифестные формы — 2:1000), а также обнаружены новые мутации в генах, регулирующих обмен железа [8, 18, 23]. Тогда как далеко не все клиницисты осведомлены, что вторичный СПЖ, возникающий при развитии ХЗП, в том числе при такой частой на сегодняшний день патологии, как неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), наблюдается почти у каждого третьего пациента (в 20–30% случаев). Нередко при этом, по данным некоторых авторов, у 36,7% больных ХЗП обнаруживаются мутантные гены в гетерозиготном состоянии (C282/N, H63D/N), которые сами по себе не приводят к развитию НГ, однако при возникновении патологии печени способствуют манифестации СПЖ [18, 28].

Результаты исследований свидетельствуют, что раннее обнаружение и лечение СПЖ у пациентов с ХЗП позволяет предотвратить прогрессирование заболевания печени до цирротической стадии и значительно уменьшает риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2, 4, 26, 31].

В этой связи необходимы новые подходы к диагностике, оценке клинической картины, лечению данного состояния и практическому специалисту актуально получение ответов на следующие вопросы:

Роль железа и его метаболизм в организме человека

В литературе последних лет появились новые данные о метаболизме железа (Fe) в организме человека, в связи с открытием белков-регуляторов, участвующих в обмене этого микроэлемента [1, 17, 20].

Известно, что железо является важнейшим элементом, участвующим в метаболизме организмов, живущих в среде, богатой кислородом. Обладая выраженными окислительно-восстановительными свойствами, оно необходимо для транспорта кислорода гемоглобином, синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), работы митохондриальных ферментов. Как металл с переменной валентностью, железо в составе негемовых энзимов (каталазы, пероксидазы, цитохрома) нейтрализует активные формы кислорода. Однако увеличение пула Fe III может являться катализатором образования свободных радикалов и инициатором оксидативного стресса. С целью компенсации, в организме предусмотрены естественные антиоксиданты — хелаторы Fe III, к которым относятся мочевая кислота (МК), церулоплазмин, супероксиддисмутаза, ферритин, трансферрин.

У человека в норме содержится около 3–4 г железа (40–50 мг Fe/кг). Суточная потребность в этом элементе в пище составляет около 10 мг для мужчин и 20 мг для женщин детородного возраста. При этом всасывается лишь 1–2 мг и почти столько же теряется со слущиваемым эпителием желудочно-кишечного тракта, эпидермисом, потом и мочой. Основная масса необходимого железа ежедневно поступает в циркуляцию из клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) (селезенка, печень, костный мозг).

Всасывание железа осуществляется эпителиальными клетками двенадцатиперстной кишки и начальных отделов тощей кишки и находится под строгим контролем белков-регуляторов обмена железа.

Известно, что гемовое железо (Fe II), находящееся в составе гемоглобина и миоглобина (в мясных продуктах), усваивается человеком на 20–30% независимо от желудочной секреции и состава пищи. Гемовое железо легко эндоцитируется энтероцитом после сливания с транспортером гемового железа (НСР1). Негемовое железо (Fe III), содержащееся в растительной пище, усваивается человеком на 1–7% и во многом зависит от сопутствующих пищевых факторов (табл. 1).

Всасывание негемового железа — сложный энергозависимый транспортный процесс. Оно происходит после восстановления Fe III до Fe II при помощи соляной кислоты желудочного сока и дуоденального цитохрома — ферроредуктазы (Dcyt b). Затем Fe II переносится в энтероцит специальным транспортером двухвалентных ионов (ДMT1).

Часть железа, которая не используется клеткой, депонируется в виде ферритина и гемосидерина в печени, селезенке, костном мозге, мышечной ткани. Ферритин — внутриклеточный комплекс, содержащий белок-апоферритин, связывающий до 4 тысяч атомов железа. Существует 5 изоформ ферритина: щелочные изоформы печени и селезенки отвечают за депонирование железа, а кислые изоформы миокарда, плаценты, опухолевых клеток являются посредниками в процессах синтеза и участвуют в регуляции Т-клеточного иммунного ответа. Поэтому ферритин является еще и белком острого воспаления и опухолевого роста. Гемосидерин — нерастворимая часть ферритина, форма депонирования избыточного железа.

Поступление железа (Fe II) в кровь из энтероцита, а также из клеток печени, макрофагов селезенки, костного мозга осуществляется единственным белком-переносчиком — ферропортином. В 2001 г. был открыт важнейший регулятор обмена железа и функции ферропортина — гепсидин. Этот белок, состоящий из 25 аминокислот, синтезируется печенью, а также, по некоторым данным, клетками жировой ткани при ожирении [24].

Ранее он был известен как белок острой фазы, обладающий антибактериальными свойствами, благодаря способности уменьшать поступление железа к микроорганизмам, блокировать их размножение, разрушать бактериальные мембраны. Основными стимуляторами синтеза гепсидина при воспалении являются провоспалительные цитокины — ИЛ-6 и ФНО-а. На сегодняшний день известно, что именно гепсидин, уровень которого повышается при воспалении, а также опухолевом процессе, играет основную роль в развитии анемии хронического воспаления [35]. Гепсидин регулирует сывороточную концентрацию железа, путем «выключения» работы ферропортина (в этом случае железо накапливается в энтероцитах, макрофагах, гепатоцитах). При повышении железа в крови — увеличивается синтез гепсидина. В результате блокируются процессы всасывания (угнетается работа ДMT1), рециркуляции и высвобождения железа из депо.

Транспорт железа от энтероцитов и органов-депо к костному мозгу и другим тканям осуществляет трансферрин, синтезируемый печенью. Этот белок способен переносить только Fe III. Поэтому на поверхности мембран клеток происходит окисление Fe II в Fe III при помощи ферментов-ферроксидаз — гефестина и церулоплазмина. Трансферрин является отрицательным белком острой фазы.

Железо (Fе III), связанное с трансферрином, поступает внутрь клетки посредством специальных трансферриновых рецепторов 1-го и 2-го типа (TfR). Под действием внутриклеточных ферроредуктаз Fe III вновь восстанавливается в Fe II. Синтез трансферриновых рецепторов в клетке зависит от ее потребностей в железе и строго регулируется системой внутриклеточных белков (IRP1, IRP2, IRE). Образование комплекса трансферрина с TfR и их эндоцитоз внутрь клетки контролируется белком HFE, при мутации гена которого развивается НГ.

Механизмы развития СПЖ

По имеющимся на сегодняшний день данным, организм человека не имеет средств контроля за экскрецией железа. Интестинальная абсорбция — основной этап, который тщательно регулируется. Поэтому любые ситуации, связанные с избыточным поступлением железа в кровь (при парентеральном введении препаратов железа, переливании крови, гемолизе) или всасыванием (наследственные и приобретенные механизмы), могут приводить к СПЖ.

Таким образом, развитие СПЖ обуславливается как наследственными причинами, так и приобретенными факторами (табл. 2).

Среди основных этиологических факторов можно выделить «триаду»:

1) гемолиз эритроцитов (сидероахрестические анемии, талассемия, недостаточность глюкозо-6-фосфат­дегидро­геназы, микросфероцитоз, дефицит витамина В₁₂);
2) избыточное экзогенное поступление железа (диета, многократные гемотрансфузии, длительное бесконтрольное применение парентеральных препаратов железа, хронический гемодиализ);
3) заболевания печени (хронический вирусный гепатит С, реже В, алкогольная болезнь печени, НЖБП, кожная порфирия).

При СПЖ железо оказывает негативное влияние на организм. Перенасыщение трансферрина железом сопровождается включением дополнительного транcпорта железа, связанного с альбумином. Данный комплекс легко проникает в клетки, не предназначенные для депонирования железа (миокард, гонады, поджелудочная железа и др.), и вызывает токсические эффекты. При избыточном накоплении железа в органах-депо, а также тканях, не являющихся таковыми, происходит усиление образования коллагена и прямое повреждение ДНК. При переходе Fe III в Fe II образуются токсичные свободные радикалы, активирующие процессы перекисного окисления. При выраженном СПЖ в организме работа собственных антиоксидантных систем защиты становится неэффективной.

Тем не менее патогенез СПЖ у больных с ХЗП остается не до конца ясным. Возможными механизмами могут являться:

Признаки СПЖ

СПЖ выявляется при оценке совокупности признаков:

1. Клинические признаки

В зависимости от причины СПЖ весьма вариабельны. Могут наблюдаться проявления стеатоза или цирроза печени, меланодермия, гипогонадизм, дисфункция надпочечников, гипотиреоз, артропатия, сахарный диабет 2-го типа, гиперурикемия [5, 13, 18, 29].

2. Лабораторные маркеры СПЖ

Показатели клинического анализа крови при СПЖ не являются специфичными, гемоглобин, эритроциты, цветовой показатель могут быть даже снижены (например, при гемолитической анемии, талассемии). При НГ, а также СПЖ, связанном с ХЗП, нередко обнаруживается повышение уровня гемоглобина.

Согласно мнению специалистов, лабораторными маркерами СПЖ являются [26]:

Рекомендации Европейского общества по изучению заболеваний печени (European association for the study of the liver, EASL) по лабораторной диагностике СПЖ, 2010 [26]:

Как правило, при воспалении повышение ферритина сочетается с нормальными показателями НТЖ. В ряде случаев требуется учитывать, что повышение НТЖ может быть «ложным» при печеночно-клеточной недостаточности и снижении синтеза трансферрина, а также при синдроме мальабсорбции белков. Однако, по мнению специалистов, НТЖ — самый информативный показатель статуса железа и может использоваться для скрининга патогенетически значимых нарушений обмена железом у больных с ХЗП [18].

3. Генетическое тестирование

Применяется для исключения первичного СПЖ. На сегодняшний день доступными методами диагностики НГ являются:

Рекомендации EASL по генетическому тестированию, 2010 [26]:

4. Морфологическое исследование

Для подтверждения СПЖ в случаях, когда его маркеры сомнительны, а также в целях дифференциальной диагностики заболеваний печени показано проведение биопсии печени с окраской берлинской лазурью на железо (гемосидерин) по Перлсу и определением количественного содержания железа в препарате (печеночный индекс железа (ПИЖ) — Fе в печени/возраст). При НГ данный показатель более 1,9.

Рекомендации EASL по проведению гепатобиопсии при СПЖ, 2010 [26]:

5. МРТ печени и сердца в режиме Т2

Может использоваться как метод дополнительного измерения содержания железа в печени, а также миокарде, как альтернатива биопсии [11].

6. Десфераловая проба

Проводится в сомнительных случаях СПЖ и при необходимости проведения дифференциального диагноза между первичным и вторичным СПЖ. После внутримышечго введения 0,5 г Десферала производится последующий анализ суточной экскреции железа. В норме этот показатель составляет менее 1 мг/сут (менее 18 мкмоль/л), при СПЖ — 18–27 мкмоль/л, при НГ — более 27 мкмоль/л [4, 11].

Механизмы развития и клинические проявления СПЖ при НЖБП

На сегодняшний день установлено, что СПЖ обнаруживается примерно у 1/3 больных НЖБП: у 30% пациентов с жировым гепатозом (ЖГ), у 34% больных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [4, 6, 15].

Впервые СПЖ у пациентов с НЖБП был описан в 1997 г. R. Moirand и Y. Deugnier, которые предложили термин «дисметаболический синдром перегрузки железом» (ДСПЖ, Dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS)) [25]. В 1999 г. M. Mendler и соавт. доказали наличие СПЖ у пациентов с ИР и метаболическим синдромом (Insulin resistance hepatic iron overload syndrom (IR-HIO)) [32]. Был описан «железный фенотип» синдрома ИР. В 2008 г. A. Riva и соавт. предложили критерии синдрома DIOS/IR-HIO [34].

Важно знать, что СПЖ у данной категории пациентов является фактором риска, предрасполагающим к развитию и прогрессированию ИР, СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, установлено, что высокий ферритин более 400 мкг/л у мужчин и более 300 мкг/л у женщин с ожирением является маркером ИР [34]. Гиперферритинемия, при исключении воспалительного процесса, требует тщательного контроля за уровнем гликемии у больных НЖБП, так как увеличивает риск СД в 4,6 раза [16]. Повышенный уровень ферритина может быть также предиктором стеатоза печени и предшествовать его развитию, что свидетельствует о том, что причиной гиперферритинемии является не НЖБП, а гиперферритинемия, связанная с ожирением и ИР, что приводит к НЖБП [14, 15].

В основе развития СПЖ при НЖБП лежит ИР, гипергликемия и висцеральное ожирение.

При ИР и гиперинсулинемии происходит повышенная транслокация трансферриновых рецепторов на мембранах гепатоцитов, энтероцитов, приводящая к увеличению поступления железа в клетку и стимулированию синтеза ферритина [27]. В свою очередь, при перегрузке железом гепатоцитов нарушается поглощение и деградация инсулина печенью, что усугубляет гиперинсулинемию. Избыток железа (Fe III), катализируя образование свободных радикалов, нарушает процесс проведения инсулинового сигнала и соединение инсулина с инсулиновым рецептором. Стимулируется синтез глюкозы в печени. При стойкой гипергликемии возникает гликирование трансферрина, приводящее к нарушению связывания Fe III и его транспорта к органам-потребителям.

Абдоминальная жировая ткань, обладающая собственной гормональной активностью, при липолизе выделяет провоспалительные цитокины (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), что приводит к инфильтрации жировой ткани макрофагами, которые активно накапливают железо. Это индуцирует окислительный стресс и воспалительную реакцию. Таким образом, формируется порочный круг. Повышенная продукция вышеперечисленных цитокинов стимулирует синтез гепсидина, причем не только в гепатоцитах, но и в клетках жировой ткани [24]. Гепсидин блокирует работу ферропортина, в результате чего тормозятся процессы абсорбции пищевого железа, высвобождения железа из клеток, соответственно, стимулируется синтез ферритина. При этом, в результате повышенного синтеза гепсидина, у некоторых пациентов, чаще подростков и фертильных женщин, а также лиц с морбидным ожирением (индекс массы тела более 40), может даже развиваться анемия хронического воспаления, с недостаточностью железа, вследствие уменьшения его всасывания в тонкой кишке и перераспределения в клетки РЭС, а не на нужды синтеза гемоглобина [6, 7, 14].

Этот «железодефицитный» фенотип ожирения характеризуется как признаками относительного железодефицита, так и ДСПЖ. В данном случае оценка такого параметра крови, как количество растворимых трансферриновых рецепторов, может помочь в диагностике истинного дефицита железа, так как не зависит от активности воспалительного процесса, влияющего на содержание ферритина. Дополнительным предиктором наличия «функционального» дефицита железа служит также уровень С-реактивного белка.

Преимущественное накопление железа в гепатоцитах и клетках Купфера в перисинусоидальном пространстве запускает процессы проапоптоза, некроза, коллагенообразования и является триггерным механизмом прогрессирования ЖГ в НАСГ, с последующим развитием ФП, ЦП и ГЦК.

Дополнительным фактором, усугубляющим СПЖ у пациентов с НЖБП, по мнению некоторых авторов, может быть нарушение экскреции МК почками (например, при диабетической нефропатии) [5]. МК, являясь естественным хелатором негемового железа (Fe III), в условиях гиперферремии усиленно продуцируется в ксантинооксидазной реакции. Первоначально повышение уровня МК в крови и/или ее экскреции с мочой свидетельствует о включении компенсаторной реакции организма, Так, при НТЖ ниже 30%, повышение МК и ее экскреции способствует адекватному выведению с мочой избытка железа и поддержанию его физиологического уровня. При НТЖ 30–45% наблюдается более выраженное повышение МК, при недостаточно эффективной экскреции. При НТЖ более 45% уровень урикемии не соответствует механизму антиоксидантной защиты [5].

Критерии постановки диагноза ДСПЖ:

1) наличие двух и более компонентов метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гипергликемия или нарушение толерантности к глюкозе);
2) гиперферритинемия при нормальном или незначительно повышенном НТЖ;
3) наличие стеатоза печени;
4) легкое или умеренное повышение содержания железа в печени (по данным МРТ или гепатобиопсии, ПИЖ менее 1,9 (рис. 1)).

Дополнительными маркерами СПЖ при НЖБП могут служить также повышение уровня гепсидина (определение данного показателя в настоящее время малодоступно), МК в крови и/или ее суточной экскреции с мочой.

Лечение СПЖ при ХЗП

Согласно мнению большинства специалистов, показаниями для лечения СПЖ у больных ХЗП являются:

1) клинически манифестный НГ;
2) повышение ферритина более 200 мкг/л у женщин и более 300 мкг/л у мужчин и женщин в постменопаузе или более 500 мкг/л у мужчин моложе 40 лет и у женщин до наступления менопаузы (при исключении острого воспаления, опухолевого процесса, алкогольного эксцесса);
3) НТЖ более 45%;
4) при НЖБП целесообразно рассматривать дополнительное показание: НТЖ 30–45% в сочетании с гипер­урикемией и/или повышенной суточной экскрецией мочевой кислоты и гипергликемией [5].

Способы лечения СПЖ при ХЗП включают: этиотропную терапию, строгий отказ от алкоголя, соблюдение диеты с ограничением содержания железа до 8–10 мг/сут, лечебные кровопускания (флеботомии), с эксфузией до 300–400 мл крови 1 раз в неделю, до достижения целевого уровня ферритина ≤ 50 мкг/л и НТЖ ≤ 30%, использование антиоксидантов.

Согласно клиническим рекомендациям Европейских обществ по изучению заболеваний печени, ожирения и диабета (EASL, Европейского общества изучения диабета (European association for the study of diabetes, EASD), Европейского общества изучения ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO)), проведение флеботомии с целью уменьшения запасов железа почти до уровня железодефицита улучшает статус больных НЖБП по шкале NAS без прогрессирования фиброза, однако необходимы дополнительные данные. Как свидетельствуют специалисты, флеботомии при НЖБП уменьшают ИР, выраженность воспалительных изменений в печени, замедляют темпы прогрессирования фиброза печени и риски развития ГЦК [12].

При противопоказаниях к флеботомии (прежде всего, в случае НГ с повышением уровня ферритина более 1000 мкг/л, сочетающимся с анемией средней и тяжелой степени, выраженной гипотонией, гипоальбуминемией, СН) используются хелаторы железа (деферазирокс (Эксиджад), менее предпочтителен дефероксамин (Десферал)). Однако высокая стоимость препаратов и возможные побочные эффекты (диспептические расстройства, нарушение функции почек, печени, зрения, слуха и др.) ограничивают их применение.

В терапию СПЖ всем больным целесообразно включать антиоксиданты. Для этого могут применяться препараты янтарной кислоты, урсодезоксихолевая кислота (Урдокса), глицирризиновая кислота, липоевая кислота, адеметионин [5, 9].

Так, например, установлено, что антиоксидантный эффект янтарной кислоты связан с повышением активности глутатионпероксидазы и каталазы, важнейших ферментов, участвующих в разрушении активных форм кислорода, перекисей. Препарат также способствует увеличению уровня восстановленного глутатиона и подавлению активности ксантиноксидазы, что приводит к снижению продукции высокоактивных форм кислорода [9].

Глицирризиновая кислота как антиоксидант способна ингибировать образование супероксидного радикала и перекиси водорода [10].

Антиоксидантное действие урсодезоксихолевой кислоты связано с изменением метаболизма простагландинов и жирных кислот, а также снижением оксидативной активации клеток Купфера гидрофобными желчными кислотами. Несомненным достоинством данного препарата у пациентов с ХЗП и СПЖ является опосредованное антифибротическое действие, обусловленное снижением содержания активаторов фиброгенеза и угнетением активности звездчатых клеток [22, 30]. В исследовании J. Holoman и соавт. [38] продемонстрировано, что на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация N-терминального пептида коллагена III типа и матриксных металлопротеиназ и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов, что клинически выражается в замедлении развития фиброза.

ФГБОУ ВО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Синдром перегрузки железом при хронических заболеваниях печени: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени/ С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева

Для цитирования: Лечащий врач №12/2017; Номера страниц в выпуске: 60-67

Теги: гемохроматоз, метаболизм, наследственность, метаболизм железа

Источник