Что значит незрелый фолликул
Яйцеклетка не созревает: почему и что делать
Автор статьи Калинина Наталья Анатольевна Врач-репродуктолог, врач высшей категории, врач акушер-гинеколог
Зачатие происходит только в том случае, если яйцеклетка созрела и вышла из фолликула в брюшную полость. Этот процесс называется овуляцией, и обычно он приходится на середину цикла. Но в организме иногда бывают сбои, которые негативно отражаются на фертильности. Почему не созревает яйцеклетка, поможет установить высококвалифицированный гинеколог. Нарушения могут затрагивать различные звенья фолликулогенеза. И только грамотный подход к диагностике, проводимой на современном оборудовании, позволит разобраться в истинных причинах и механизмах ановуляции.
Как созревает яйцеклетка
Овуляция – это эндокринно-опосредованный процесс разрыва фолликула, который происходит примерно через 35-40 часов после подъема уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ). Яйцеклетка должна выйти в брюшную полость и затем попасть в маточную трубу.
Подъем уровня лютеинизирующего гормона инициирует окончательное созревание женской половой клетки, которая будет готова к встрече со сперматозоидом. Одновременно с этим под влиянием ЛГ активируется синтез простагландинов. Эти вещества способствуют отделению яйценосного бугорка от стенки фолликула, а также способствуют растворению мембраны фолликула и ее разрыву. Если этого не происходит, то развивается синдром пустого фолликула. В этом случае при проведении ЭКО после пункции фолликула не удается получить яйцеклетку.
В норме яичник в фазе овуляции должен сблизиться с фимбриями маточной трубы, чтобы ооцит с легкостью туда мог попасть. Этот процесс могут нарушить спайки и рубцы, кисты, эндометриоидные очаги вследствие механического давления или посредством нарушения моторики маточной трубы.
Таким образом, процесс созревания фолликулов очень сложный. И только его грамотное моделирование, учитывающее физиологические особенности, может привести к желаемым результатам в рамках лечения эндокринного бесплодия.
Персонифицированный подход к каждой женщине центра репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» позволяет добиваться наилучших терапевтических результатов. Врачи разбираются в каждом случае до мельчайших подробностей, отвечают на вопрос, может ли яйцеклетка не созреть, и выявляют факторы, которые этому способствуют, чтобы провести коррекцию имеющихся нарушений.
Как может повести себя фолликул
Созревание фолликула происходит в первой фазе менструального цикла. В норме этот процесс завершается овуляцией, при этом эндометрий становится достаточно толстым, чтобы в последующем быть в состоянии принять оплодотворенную яйцеклетку (после процесса секреторной трансформации).
Однако процесс фолликулогенеза может нарушиться. Основные варианты нарушения:
Во всех случаях нарушается репродуктивная функция женщины, и может развиваться эндокринное бесплодие.
Причины, по которым не созревает яйцеклетка
Основными причинами нарушенной овуляции являются эндокринные факторы – недостаточная активность щитовидной железы или гипофиза, который вырабатывает тропные гормоны, стимулирующие яичник. Также яйцеклетка не созревает правильно при повышенном уровне мужских половых гормонов или пролактина. Зачастую подобные эндокринные расстройства можно заподозрить по нарушению менструального цикла. У женщин месячные приходят нерегулярно, могут быть скудными или обильными.
Процесс выхода яйцеклетки из фолликула могут нарушать некоторые лекарственные препараты, которые отодвигают наступление овуляции или вовсе блокируют ее.
Естественные физиологические причины
Как ни странно это звучит, но даже в норме допускается отсутствие овуляции. В течение года может быть 2-3 менструальных цикла, которые не сопровождаются созреванием яйцеклетки и ее выходом из фолликула. Стоит отметить, что такое состояние является вариантом нормы только в том случае, если ановуляторные циклы не следуют один за другим.
Достаточно часто несозревание фолликула могут спровоцировать следующие состояния:
Патологии в органах малого таза
Основными патологиями в органах малого таза, при которых не созревает яйцеклетка, являются следующие:
Симптомы и диагностика
По клиническим симптомам бывает трудно догадаться, что яйцеклетка не созревает. Обычно подобные расстройства устанавливаются с помощью ультразвуковой оценки состояния эндометрия и яичников. На 8-9-й день менструального цикла в норме должен определяться доминантный фолликул, который увеличивается каждый день на 2-3 мм. Накануне овуляции его размер должен достигать 18-22 мм. Гранулезные клетки такого фолликула вырабатывают половые гормоны, преобладающим из которых в первую фазу цикла является эстрадиол. Он вызывает пролиферацию эндометрия, в результате чего слизистая утолщается и имеет типичную трехслойную структуру. Ближе к овуляции начинается рост желез – секреторная трансформация эндометрия, которая хорошо определяется с помощью ультразвука.
Заподозрить нарушенное созревание яйцеклетки помогают следующие симптомы:
- недостаточная толщина эндометрия; отсутствие трехслойной структуры и предовуляторных изменений; отсутствие доминантного фолликула или его малые размеры накануне овуляции.
Дополнительно для оценки фолликулогенеза может определяться концентрация в крови эстрадиола и лютеинизирующего гормона.
Когда необходима стимуляция овуляции
Стимуляция овуляции – это медикаментозное моделирование фолликулогенеза и проведение соответствующей подготовки эндометрия. Такое лечение показано тогда, когда овуляция не происходит или запаздывает. Достаточно часто синдром неовулировавшего фолликула подразумевает индукцию с помощью инъекций ХГЧ. Могут применяться и другие препараты (рекомбинантный лютеинизирующий гормон, антагонисты гонадолиберинов и т.д.). Оптимальный препарат гинеколог подбирает индивидуально каждой женщине после детального обследования.
После индукции овуляции пара должна совершить половой акт через 24-36 часов. Если уровень ЛГ в сыворотке крови уже повышен, то интимная близость должна состояться в день введения индуцирующего препарата.
Поле стимуляции овуляции гинеколог подбирает прогестероновый препарат для поддержания второй фазы менструального цикла. Это позволит подготовить эндометрий (вызвать секреторную трансформацию) для возможной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Преимущества лечения в Центре репродуктивного здоровья «СМ-Клиника»
В многопрофильном холдинге центр репродуктивного здоровья «СМ-Клиника» прием ведут не только гинекологи, но и врачи других специальностей, задача которых «настроить» организм женщины на правильное функционирование и успешную реализацию репродуктивной функции. Диагностика выполняется с использованием оборудования экспертного класса, которое позволяет выявить даже незначительные отклонения в функциональном состоянии органов. В собственной лаборатории проводится оценка различных показателей, которые отражают состояние и функционирование репродуктивной системы.
Отклонения в развитии фолликулов
Если вы спросите у квалифицированного медика о том, как происходит образование фолликулов, он ответит вам, что фазово.
Это говорит об этапной природе образования фолликулов в яичниках.
В ранней фазе рост всех фолликулов происходит на одном уровне, они развиваются одновременно. Немного позже один из них становится доминантным, значительно опережая в развитии остальные.
Доминирующий фолликул имеет диаметр около 15 мм, тогда как рост остальных фолликулов замедляется из-за процесса обратного развития, атрезии. К моменту овуляции размеры доминирующего фолликула доходят до 18-24 мм. Так происходит образование доминантных фолликулов и их развитие.
После этого обычно расти фолликулы перестают, поскольку при овуляции происходит его разрыв. Обязательно нужно, чтобы произошел разрыв созревшего фолликула, поскольку именно после него яйцеклетка может выйти наружу.
Там же, где был фолликул, начинает развиваться желтое тело, функция которого заключается в выработке определенных гормонов, готовящих организм к беременности.
Почему он не лопается?
Случается и так, что женщинам приходится задаваться вопросом о том, почему же не лопается фолликул. Причин тому несколько. Ответом на этот вопрос могут стать слишком толстые стенки капсулы или же те или иные проблемы гормонального характера.
Следующей стадией развития является персистенция. При персистенции, также определяется доминантный фолликул, который затем нормально развивается до нужного размера, но разрыва не происходит. При этом такой персистирующий фолликул продолжает свое существование во время всего цикла. Стоит отметить его некоторую особенность, а именно: персистирующий неовулирующий фолликул способен сохраниться и после менструации.
Персистенция неразорвавшегося фолликула имеет характерные признаки, среди которых отсутствие желтого тела, повышенный уровень эстрогенов, пониженный уровень прогестерона (как на первой фазе) и отсутствие свободной жидкости в позадиматочном пространстве.
Отсутствие фолликулов
Кроме того, если женщина испытывает сложности с овуляцией, это можно определить по длине ее менструального цикла. Если он больше 35 дней, или меньше 21-го дня, то риск незрелой или нежизнеспособной яйцеклетки повышается.
Почему он не созревает?
Женщины по всему миру вынуждены сталкиваться с одним и тем же вопросом: почему же не созревает фолликул? Ответы все те же: ранний климакс, нарушение работы яичников, проблемы с овуляцией, — вот почему они не созревают, или образуется так называемый пустой фолликул.
Для молодых женщин это — это повод для тревоги, тогда как для женщины «в летах» — это практически норма. Опытный врач расскажет вам об ановуляторных циклах.
Чем старше вы становитесь, тем чаще происходит ановуляторный цикл. Страдают от отсутствия не только овуляции, но и менструации излишне худощавые девушки и женщины, а в особенности те, которые регулярно изнуряют организм диетами. Количество вырабатываемого эстрогена у них резко падает, поэтому исчезает и овуляция, а порой и менструация.
Неправильное развитие
Для диагностики бесплодия в связи с неразвитыми фолликулами, можно использовать УЗД-диагностику. Обычно ее проводят на 8-10 день после начала цикла и после менструации. После результата исследования врач может сказать о следующих его характеристиках:
Как видите, при помощи обычного ультразвукового исследования можно определись сразу несколько причин бесплодия. В зависимости от того, какие проблемы найдет в вашей репродуктивной системе врач, будет назначено соответствующее лечение.
Антральные фолликулы
Фолликулы, имеющие полость до 3 мм в самом начале цикла, носят название антральные фолликулы. За счет полости, пусть даже такой маленькой, врачу ультразвуковой диагностики удается увидеть все антральные фолликулы в яичниках и посчитать их количество, что очень важно для репродуктолога на этапе планирования беременности.
Что такое антральные фолликулы
Антральные фолликулы — это разновидность фолликулов в яичниках женщины репродуктивного возраста, которые хорошо видны при ультразвуковом исследовании за счет наличия в них полости. Количество антральных фолликулов у каждой женщины разное, это говорит об ее овариальном резерве, способности к оплодотворению.
Антральные фолликулы в яичниках: норма для женщины репродуктивного возраста — не менее 20 с двух сторон. С возрастом количество этих фолликулов в норме снижается. Каждый месяц в норме у женщины один из антральных фолликулов созревает и становится доминантным, в котором и созревает яйцеклетка, готовая к оплодотворению.
Снижение овариального резерва с возрастом
Овариальный резерв на основных этапах жизни
Процесс образования антральных фолликул
Процесс образования этих фолликулов достаточно сложный и длительный. Еще в период внутриутробного развития девочки происходит процесс закладки фолликулярного аппарата. Уже с первых недель гестации, еще на этапе функционирования желточного мешка, начинают формироваться предшественники половых клеток — гаметы. Эти клетки формируются за пределами эмбриона и направляются в область, где формируются яичники, начинают активно делиться. Количество таких клеток достигает нескольких миллионов с двух сторон. Со временем клетки-предшественники яйцеклеток утрачивают способность к передвижению и контактируют с клетками гранулезы.
В результате происходит процесс формирования примордиальных фолликулов, которые во время внутриутробного развития претерпевают обратное развитие и к моменту рождения их количество уменьшается. С момента рождения девочки до полового созревания они находятся в дремлющем состоянии. В определенный момент клетки начинают пробуждаться, фолликул становится первичным. Процесс пробуждения примордиальных фолликулов происходит, несмотря на половую активность, гормональный фон, беременность и кормление грудью. Вокруг ооцита начинают формироваться в большом количестве клетки (вторичный фолликул), скапливается жидкость. В итоге все промежутки между клетками гранулезы сливаются, образуется одна полость, что позволяет ее исследовать помощью УЗИ.
Процесс образования антральных фолликулов
Как посчитать фолликулы на антральной стадии развития
Подсчет антральных фолликулов позволяет врачу сделать вывод об овариальном резерве женщины в определенный период времени. Оценить запас яйцеклеток сегодня можно с помощью нескольких методов: определение уровня ФСГ на 2-3 день менструации, определить показатель антимюллерова гормона, ингибина В и проведения EFORT теста. Но все эти методы дорогостоящие и занимают определенный промежуток времени. Число антральных фолликулов совершенно быстро и недорого можно определить с помощью ультразвукового исследования.
Подсчет фолликулов по уровню АМГ
Когда проводят подсчет антральных фолликулов? Эта процедура проводится в случаях:
Проведение процедуры подсчета фолликулов показано на 2 – 4 день с момента начала месячных. Оценка их количества осуществляется с использованием аппарата высокого качества и с помощью вагинального датчика.
При наличии 15 – 20 фолликулов с каждой стороны смело можно считать, что овариальный запас достаточный. А вот в случае, когда мало антральных фолликулов (3-5 с каждой стороны), то вероятность естественного зачатия минимальна, даже при условии, что женщина находится в репродуктивном возрасте.
Данная статья не может быть использована для постановки диагноза, назначения лечения и не заменяет прием врача.
Прорыв в лечении бесплодия
Прорыв в лечении бесплодия
Овуляция и дальнейшее оплодотворение возможны при наличии в яичниках женщины абсолютно жизнеспособных фолликулов
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Процент женщин, лишенных радости материнства, с каждым годом возрастает. Среди причин бесплодия всё чаще выделяют первичную недостаточность яичников (ПНЯ). Данная патология заключается в отсутствии фолликулов или нарушении их созревания в ответ на гормональную стимуляцию. Решение проблемы эндокринного бесплодия вследствие синдрома истощения яичников предложили ученые из США и Японии. Им удалось активировать фолликулы яичников в условиях in vitro и имплантировать фрагменты ткани в верхний отдел фаллопиевых труб, что дает женщине шанс стать матерью.
Конкурс «био/мол/текст»-2013
Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучшее новостное сообщение».
Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.
Корни проблемы
Яичник — уникальная эндокринная система, в которой ежемесячно возникает новая секреторная структура — граафов фолликул (рис. 1). Он развивается из микроскопического примордиального фолликула, потенциальная функциональность которого и определяет регулярность менструального цикла женщины.
Рисунок 1. Фолликулы яичников
Функция яичников регулируется двумя гормонами гипофиза: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ) (рис. 2). В свою очередь, яичники продуцируют гормоны, регулирующие секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи: эстрогены, ингибины и прогестерон [1].
Рисунок 2. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликула в яичнике. ЛГ стимулирует выход созревшей яйцеклетки из фолликула (овуляцию).
При недостаточности функции яичников для поддержания снижающейся концентрации яичниковых гормонов происходит резкое повышение секреции гонадотропинов. За их выработку отвечает гипоталамус (рис. 3).
Рисунок 3. Связь функционирования яичников с эндокринной системой
Причины, приводящие к развитию первичной недостаточности яичников (ПНЯ), весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные. Кроме того, в эту группу относят и дефекты в структуре гонадотропинов. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ.
Стоит отметить, что термин «первичная недостаточность яичников» в настоящее время применяется для определения состояния, которое ранее называли «преждевременной менопаузой». Ключевое различие заключается в том, что термин «ПНЯ», предложенный еще в 1942 году, характеризует нарушение функции яичников в динамике, а не конечное состояние, что наблюдается при менопаузе [1].
Диагностика
Яичниковая недостаточность диагностируется по повышенному уровню ФСГ и ЛГ в крови при сниженном уровне эстрогенов. Самый чувствительный гормон — ФСГ; он является самым ранним маркером преждевременного старения яичников. При двукратном превышении уровня ФСГ (20 Ед/л) наступление и благополучный исход беременности маловероятны.
Клинические характеристики состояния: аменорея (отсутствие менструации) ≥4 месяцев у женщин моложе 40 лет, бесплодие и повышение уровня ФСГ до менопаузальных значений (дважды с промежутком не менее 1 месяца).
Частота спонтанной недостаточности яичников у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет около 1%; при этом эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного нарушения с возрастом. Так, у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10000, а в возрасте от 30 до 40 — 1:1000.
Что происходит на гормональном уровне
Один из половых гормонов — 17β-эстрадиол (рис. 4), который играет важную роль в выполнении репродуктивной функции женщины, — вырабатывается преимущественно в яичниках из мужских половых гормонов — андростендиона и тестостерона [2]; небольшое количество этого гормона также вырабатывается надпочечниками. В процессе угасания функций яичников количество растущих фолликулов в них уменьшается, что приводит к значительному понижению выработки 17β-эстрадиола. Поэтому у женщин с так называемым синдромом истощения яичников наблюдается нехватка этого гормона, которая частично компенсируется большей выработкой 17β-эстрадиола в надпочечниках. Так как менструации становятся нерегулярными, уровень 17β-эстрадиола начинает колебаться, и с прекращением менструаций резко понижается, что приводит к повышению фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Рисунок 4. β-эстрадиол (кристаллы). Поляризация LM X100.
Механизм активации незрелых фолликулов
Для женщин, страдающих бесплодием по причине рассмотренного заболевания, существует единственная возможность материнства — имплантация оплодотворенной донорской яйцеклетки. Однако группа специалистов из Стэнфордского университета (США) и Медицинского факультета Университета им. Святой Марианны (Япония) предложили альтернативу — метод, позволяющий исключить известные хирургические вмешательства для стимуляции овуляции, такие как клиновидная резекция яичников или лазерное сверление. Врачи удалили яичники у участниц исследования, поделили их на несколько частей, а затем воздействовали на фрагменты яичников препаратами, стимулирующими рост. Спустя несколько дней некоторые из фрагментов ткани были имплантированы в фаллопиевы трубы женщин. Затем специалисты наблюдали за развитием фолликулов. У некоторых участниц исследования сформировались зрелые яйцеклетки, что позволило провести им стандартную процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО [3]). Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences [4].
Важно отметить, что возможность провести подобное лечение возникла благодаря изучению сигнального клеточного пути под названием Hippo [5], который представляет собой один из ключевых компонентов регуляции таких важных процессов, как контактное ингибирование роста клеток и связанного с ним контроля размера внутренних органов [6]. Первоначально белковый комплекс Hippo был открыт у дрозофил. Мухи, у которых его функционирование было нарушено, буквально увеличивались в размерах (из-за чего регулятор и получил своё название: «Hippo» происходит от слова «гиппопотам»). Затем его обнаружили и у млекопитающих.
Ключевым компонентом пути Hippo является киназа Yap (Yes-activated protein), которая в активном состоянии способна связывать ряд факторов транскрипции, таких как p73, p53-binding protein-2 (p53BP2), RUNX2, SMAD7, ERBB4, PEBP2а и TEAD/ТЕF [7]. Регуляция активности YAP осуществляется в основном за счет ингибирующего действия киназ LATS1 и 2 (large tumor supressor-1 и −2). Они, в свою очередь, активируются киназами МSТ1 и МSТ2 (mammalian sterile-20-like kinases). Для полной активации LATS и МSТ необходимо также, чтобы они были связаны с адапторными белками WW45 и МОB1, соответственно. Вышеописанная часть сигнального пути Hippo является высококонсервативной у млекопитающих, в то время как сигналы активации или ингибирования LATS и МSТ могут быть достаточно разнообразными. В общих чертах сигнальный путь Hippo представлен на рис. 5.
Рисунок 5. Схематичное изображение работы сигнального белкового регулятора Hippo
Развитие эмбриона, деление эмбриональных клеток и рост тканей и органов эволюционно контролируются работой различных регуляторов. По словам одного из авторов исследования Арона Сюэ (Aaron Hsueh) — акушера-гинеколога из Стэнфордского Университета в Калифорнии — у женщин с синдромом истощения яичников наблюдается повышенная активность регулятора Hippo [8]. Другими словами, он блокирует созревание практически всех фолликулов яичника, что минимизирует возможность наступления овуляции и дальнейшего оплодотворения.
Ученые нарушили работу сигнального пути Hippo в удаленных яичниках и, таким образом, предотвратили преждевременную остановку развития фолликулов. Далее специалисты стимулировали активность другого сигнального пути, называемого Akt, что способствовало ускорению роста фолликулов [9], [10].
Клинические исследования проводились сначала на лабораторных животных. На следующем этапе в эксперименте согласились принять участие 27 женщин, страдающих от первичной дисфункции яичников. В ходе исследования выяснилось, что у некоторых женщин в яичниках не было фолликулов. В яичниках 13 пациенток обнаружили незрелые фолликулы; из них у восьми женщин применение нового метода лечения способствовало росту жизнеспособных фолликулов. Для 14 женщин лечение оказалось неэффективным.
В результате зрелые яйцеклетки были получены у пяти женщин и использованы для ЭКО. Одна из пациенток в возрасте 29 лет во время курса лечения на 37 неделе беременности родила ребенка весом 3,3 кг (рис. 6). Научная группа надеется, что эффективность нового метода лечения достигнет 30%. И, более того, по их словам, этот метод может также помочь женщинам, перенесшим лучевую или химиотерапию, и пациенткам в возрасте лет с нерегулярным менструальным циклом [11].
Рисунок 6. Казухиро Кавамура (Kazuhiro Kawamura) — один из ученых, участвовавший в исследовании — держит на руках новорожденного мальчика, которого родила первоначально бесплодная женщина
Мнения и прогнозы
По мнению Марчелле Цедарса (Marcelle Cedars) — специалиста в области репродуктивной онкологии из Университета Калифорнии в Сан-Франциско — исследователи поторопились апробировать новый метод лечения бесплодия на человеке: «Ученые продемонстрировали рождение здорового потомства при проведении предварительных исследований на мышах, но не было получено доказательств роста, развития и/или плодовитости этого поколения» [12].
Авторы исследования полагают, что метод подходит бесплодным женщинам среднего возраста, а также тем, кому диагностировали первичную недостаточность яичников, вследствие которой в более чем 50% случаев беременность не наступает. Однако не все эксперты разделяют их оптимизм. Руководитель врачебной группы, изучающей оплодотворение, из Университета Южной Калифорнии Ричард Паульсон (Richard Paulson) убежден, что ключевое условие эффективности разработанного механизма лабораторной «активации» фолликула — наличие в нем здоровой яйцеклетки. Кроме того, Паульсон заостряет внимание на том, что неразумно сопоставлять результаты лечения женщины в возрасте 29 лет с результатами лечения женщины в 40 лет, поскольку гормональная стимуляция роста и развития фолликулов в разные возрастные периоды происходит с различной интенсивностью.
Рассмотренный консервативный метод стимуляции овуляции путем блокировки сигнального пути Hippo в отдельных фрагментах ткани яичников может быть полезен женщинам, больным раком или проходящим процедуры стерилизации. Но все же главное достижение ученых — это рождение ребенка у женщины, которая без их участия никогда не смогла бы стать матерью.