Что означает слово метаболизм
Метаболизм
Метаболи́зм (от греч. μεταβολή — «превращение, изменение»), или обмен веществ — набор химических реакций, которые возникают в живом организме для поддержания жизни. Эти процессы позволяют организмам расти и размножаться, сохранять свои структуры и отвечать на воздействия окружающей среды. Метаболизм обычно делят на две стадии: в ходе катаболизма сложные органические вещества деградируют до более простых; в процессах анаболизма с затратами энергии синтезируются такие вещества, как белки, сахара, липиды и нуклеиновые кислоты.
Обмен веществ происходит между клетками организма и межклеточной жидкостью, постоянство состава которой поддерживается кровообращением: за время прохождения крови в капиллярах через проницаемые стенки капилляров плазма крови 40 раз полностью обновляется с интерстициальной жидкостью. Серии химических реакций обмена веществ называют метаболическими путями, в них при участии ферментов одни биологически значимые молекулы последовательно превращаются в другие. Ферменты играют важную роль в метаболических процессах потому, что:
Особенности метаболизма влияют на то, будет ли пригодна определенная молекула для использования организмом в качестве источника энергии. Так, например, некоторые прокариоты используют сероводород в качестве источника энергии, однако этот газ ядовит для животных. [1] Скорость обмена веществ также влияет на количество пищи, необходимой для организма.
Основные метаболические пути и их компоненты одинаковы для многих видов, что свидетельствует о единстве происхождения всех живых существ. [2] Например, некоторые карбоновые кислоты, являющиеся интермедиатами цикла трикарбоновых кислот присутствуют во всех организмах, начиная от бактерий и заканчивая многоклеточными организмами эукариот. [3] Сходства в обмене веществ, вероятно, связаны с высокой эффективностью метаболических путей, а также с их ранним появлением в истории эволюции. [4] [5]
Содержание
Биологические молекулы
Органические вещества, входящие в состав всех живых существ (животных, растений, грибов и микроорганизмов), представлены в основном аминокислотами, углеводами, липидами (часто называемые жирами) и нуклеиновыми кислотами. Так как эти молекулы имеют важное значение для жизни, метаболические реакции сосредоточены на создании этих молекул при строительстве клеток и тканей или разрушении их с целью использования в качестве источника энергии. Многие важные биохимические реакции объединяются вместе для синтеза ДНК и белков.
| Тип молекулы | Название формы мономера | Название формы полимера | Примеры форм полимера |
|---|---|---|---|
| Аминокислоты | Аминокислоты | Белки (полипептиды) | Фибриллярные и глобулярные белки |
| Углеводы | Моносахариды | Полисахариды | Крахмал, гликоген, целлюлоза |
| Нуклеиновые кислоты | Нуклеотиды | Полинуклеотиды | ДНК и РНК |
Аминокислоты и белки
Белки являются линейными биополимерами и состоят из остатков аминокислот, соединённых пептидными связями. Некоторые белки являются ферментами и катализируют химические реакции. Другие белки выполняют структурную или механическую функцию (например, образуют цитоскелет). [6] Белки также играют важную роль в передаче сигнала в клетках, иммунных реакциях, агрегации клеток, активном транспорте через мембраны и регуляции клеточного цикла. [7]
Липиды
Липиды входят в состав биологических мембран, например, плазматических мембран, являются компонентами коферментов и источниками энергии. [7] Липиды являются гидрофобными или амфифильными биологическими молекулами, растворимыми в органических растворителях таких, как бензол или хлороформ. [8] Жиры — большая группа соединений, в состав которых входят жирные кислоты и глицерин. Молекула трёхатомного спирта глицерина, образующая три сложные эфирные связи с тремя молекулами жирных кислот, называется триглицеридом. [9] Наряду с остатками жирных кислот, в состав сложных липидов может входить, например, сфингозин (сфинголипиды), гидрофильные группы фосфатов (в фосфолипидах). Стероиды, например холестерол, представляют собой ещё один большой класс липидов. [10]
Углеводы
Сахара могут существовать в кольцевой или линейной форме в виде альдегидов или кетонов, имеют несколько гидроксильных групп. Углеводы являются наиболее распространёнными биологическими молекулами. Углеводы выполняют следующие функции: хранение и транспортировка энергии (крахмал, гликоген), структурная (целлюлоза растений, хитин у животных). [7] Наиболее распространенными мономерами сахаров являются гексозы — глюкоза, фруктоза и галактоза. Моносахариды входят в состав более сложных линейных или разветвленных полисахаридов. [11]
Нуклеотиды
Полимерные молекулы ДНК и РНК представляют собой длинные неразветвленные цепочки нуклеотидов. Нуклеиновые кислоты выполняют функцию хранения и реализации генетической информации, которые осуществляются в ходе процессов репликации,транскрипции, трансляции, и биосинтеза белка. [7] Информация, закодированная в нуклеиновых кислотах, защищается от изменений системами репарации и мультиплицируется при помощи репликации ДНК.
Некоторые вирусы имеют РНК-содержащий геном. Например, вирус иммунодефицита человека использует обратную транскрипцию для создания матрицы ДНК из собственного РНК-содержащего генома. [12] Некоторые молекулы РНК обладают каталитическими свойствами (рибозимы) и входят в состав сплайсосом и рибосом.
Нуклеозиды — продукты присоединения азотистых оснований к сахару рибозе. Примерами азотистых оснований являются гетероциклические азотсодержащие соединения — производные пуринов и пиримидинов. Некоторые нуклеотиды также выступают в качестве коферментов в реакциях переноса функциональных групп. [13]
Коферменты
Метаболизм включает широкий спектр химических реакций, большинство из которых относятся к нескольким основным типам реакций переноса функциональных групп. [14] Для переноса функциональных групп между ферментами, катализирующими химические реакции, используются коферменты. [13] Каждый класс химических реакций переноса функциональных групп катализируется отдельными ферментами и их кофакторами. [15]
Аденозинтрифосфат (АТФ) — один из центральных коферментов, универсальный источник энергии клеток. Этот нуклеотид используется для передачи химической энергии, запасенной в макроэргических связях между различными химическими реакциями. В клетках существует небольшое количество АТФ, который постоянно регенерируется из ADP и AMP. Организм человека за сутки расходует массу АТФ, равную массе собственного тела. [15] АТР выступает в качестве связующего звена между катаболизмом и анаболизмом: при катаболических реакциях образуется АТФ, при анаболических — энергия потребляется. АТФ также выступает донором фосфатной группы в реакциях фосфорилирования.
Минералы и кофакторы
Неорганические элементы играют важнейшую роль в обмене веществ. Около 99 % массы млекопитающего состоит из углерода, азота, кальция, натрия, магния, хлора, калия, водорода, фосфора, кислорода и серы. [18] Биологически значимые органические соединения (белки, жиры, углеводы и нуклеиновые кислоты) содержат большое количество углерода, водорода, кислорода, азота и фосфора. [18]
Многие неорганические соединения являются ионными электролитами. Наиболее важны для организма ионы натрия, калия, кальция, магния, хлоридов, фосфатов и гидрокарбонатов. Баланс этих ионов внутри клетки во внеклеточной среде определяет осмотическое давление и рН. [19] Концентрации ионов также играют важную роль для функционирования нервных и мышечных клеток. Потенциал действия в возбудимых тканях возникает при обмене ионами между внеклеточной жидкостью и цитоплазмой. [20] Электролиты входят и выходят из клетки через ионные каналы в плазматической мембране. Например, в ходе мышечного сокращения в плазматической мембране, цитоплазме и Т-трубочках перемещаются ионы кальция, натрия и калия. [21]
Переходные металлы в организме являются микроэлементами, наиболее распространены цинк и железо. [22] [23] Эти металлы используются некоторыми белками (например, ферментами в качестве кофакторов) и имеют важное значение для регуляции активности ферментов и транспортных белков. [24] Кофакторы ферментов обычно прочно связаны со специфическим белком, однако могут модифицироваться в процессе катализа, при этом после окончания катализа всегда возвращаются к своему первоначальному состоянию (не расходуются). Металлы-микроэлементы усваиваются организмом при помощи специальных транспортных белков и не встречаются в организме в свободном состоянии, так как связаны со специфическими белками-переносчиками (например, ферритином или металлотионеинами). [25] [26]
Катаболизм
Катаболизмом называют метаболические процессы, при которых расщепляются относительно крупные органические молекулы сахаров, жиров, аминокислот. В ходе катаболизма образуются более простые органические молекулы, необходимые для реакций анаболизма (биосинтеза). Часто, именно в ходе реакций катаболизма организм мобилизует энергию, переводя энергию химических связей органических молекул, полученных в процессе переваривания пищи, в доступные формы: в виде АТФ, восстановленных коферментов и трансмембранного электрохимического потенциала. Термин катаболизм не является синонимом «энергетического обмена»: у многих организмов (например, у фототрофов) основные процессы запасания энергии не связаны напрямую с расщеплением органических молекул. Классификация организмов по типу метаболизма может быть основана на источнике получения энергии и углерода, что отражено в таблице ниже. Органические молекулы используются в качестве источника энергии органотрофами, литотрофы используют неорганические субстраты, а фототрофы потребляют энергию солнечного света. Однако, все эти различные формы обмена веществ зависят от окислительно-восстановительных реакций, которые связаны с передачей электронов от восстановленных доноров молекул, таких как органические молекулы, вода, аммиак, сероводород, на акцепторные молекулы, такие как кислород, нитраты или сульфат. [27] У животных эти реакции сопряжены с расщеплением сложных органических молекул до более простых, таких как двуокись углерода и воду. В фотосинтезирующих организмах — растениях и цианобактериях — реакции переноса электрона не высвобождают энергию, но они используются как способ запасания энергии, поглощаемой из солнечного света. [28]
| Источник энергии | Солнечный свет | фототрофы |
| Первичные молекулы | хемотрофы | |
| Донор электронов | Органическое соединение | органотрофы |
| Неорганическое соединение | литотрофы | |
| Источник углерода | Органическое соединение | гетеротрофы |
| Неорганическое соединение | автотрофы |
Катаболизм у животных может быть разделён на три основных этапа. Во-первых, крупные органические молекулы, такие как белки, полисахариды и липиды расщепляются до более мелких компонентов вне клеток. Далее эти небольшие молекулы попадают в клетки и превращается в ещё более мелкие молекулы, например, ацетил-КоА. В свою очередь, ацетильная группа кофермента А окисляется до воды и углекислого газа в цикле Кребса и дыхательной цепи, высвобождая при этом энергию, которая запасается в форме АТР.
Пищеварение
Такие макромолекулы, как крахмал, целлюлоза или белки, должны расщепляться до более мелких единиц прежде, чем они могут быть использованы клетками. Несколько классов ферментов принимают участие в деградации: протеазы, которые расщепляют белки до пептидов и аминокислот, гликозидазы, которые расщепляют полисахариды до олиго- и моносахаридов.
Микроорганизмы выделяют гидролитические ферменты в пространство вокруг себя, [29] [30] чем отличаются от животных, которые выделяют такие ферменты только из специализированных железистых клеток. [31] Аминокислоты и моносахариды, образующиеся в результате активности внеклеточных ферментов, затем поступают в клетки с помощью активного транспорта. [32] [33]
Получение энергии
Жиры на первом этапе катаболизма гидролизуются в свободные жирные кислоты и глицерин. Жирные кислоты расщепляются в процессе бета-окисления с образованием ацетил-КоА, который в свою очередь далее катаболизируется в цикле Кребса, либо идет на синтез новых жирных кислот. Жирные кислоты выделяют больше энергии, чем углеводы, так как жиры содержат удельно больше атомов водорода в своей структуре.
Аминокислоты либо используются для синтеза белков и других биомолекул, либо окисляются до мочевины, диоксида углерода и служат источником энергии. [36] Окислительный путь катаболизма аминокислот начинается с удаления аминогруппы ферментами трансаминазами. Аминогруппы утилизируются в цикле мочевины; аминокислоты, лишённые аминогрупп называют кетокислотами. Некоторые кетокислоты — промежуточные продукты цикла Кребса. Например, при дезаминировании глутамата образуется альфа-кетоглутаровая кислота. [37] Гликогенные аминокислоты также могут быть преобразованы в глюкозу в реакциях глюконеогенеза. [38]
Энергетические превращения
Окислительное фосфорилирование
При окислительном фосфорилировании электроны, удалённые из пищевых молекул в метаболических путях (например, в цикле Кребса), переносятся на кислород, а выделяющаяся энергия используется для синтеза АТР. У эукариот данный процесс осуществляется при участии ряда белков, закреплённых в мембранах митохондрий, называемые дыхательной цепью переноса электронов. У прокариот эти белки присутствуют во внутренней мембране клеточной стенки. [39] Белки цепи переноса электронов используют энергию, полученную при передаче электронов от восстановленных молекул (например NADH) на кислород, для перекачки протонов через мембрану. [40]
При перекачке протонов создаётся разница концентраций ионов водорода и возникает электрохимический градиент. [41] Эта сила возвращает протоны обратно в митохондрии через основание АТР-синтазы. Поток протонов заставляет вращаться кольцо из c-субъединиц фермента, в результате чего активный центр синтазы изменяет форму и фосфорилирует аденозиндифосфат, превращая его в АТР. [15]
Энергия из неорганических соединений
Хемолитотрофами называют прокариот, имеющих особый тип обмена веществ, при котором энергия образуется в результате окисления неорганических соединений. Хемолитотрофы могут окислять молекулярный водород, [42] соединения серы (например, сульфиды, сероводород и тиосульфат), [1] оксид железа(II) [43] или аммиак. [44] При этом энергия от окисления этих соединений образуется с помощью акцепторов электронов, таких как кислород или нитриты. [45] Процессы получения энергии из неорганических веществ играют важную роль в таких биогеохимических циклах, как ацетогенез, нитрификация и денитрификация. [46] [47]
Энергия из солнечного света
Энергия солнечного света поглощается растениями, цианобактериями, пурпурными бактериями, зелёными серными бактериями и некоторыми простейшими. Этот процесс часто сочетается с превращением диоксида углерода в органические соединения, как часть процесса фотосинтеза (см. ниже). Системы захвата энергии и фиксации углерода у некоторых прокариот могут работать раздельно (например, у пурпурных и зелёных серных бактерий). [48] [49]
У многих организмов поглощение солнечной энергии в принципе аналогично окислительному фосфорилированию, так как при этом энергия запасается в форме градиента концентрации протонов и движущая сила протонов приводит к синтезу АТР. [15] Электроны, необходимые для этой цепи переноса, поступают от светособирающих белков, называемых центрами фотосинтетических реакций (примером являются родопсины). В зависимости от вида фотосинтетических пигментов классифицируют два типа центров реакций; в настоящее время большинство фотосинтезирующих бактерий имеют только один тип, в то время как растения и цианобактерии два. [50]
Анаболизм
Анаболизм — совокупность метаболических процессов биосинтеза сложных молекул с затратой энергии. Сложные молекулы, входящие в состав клеточных структур, синтезируются последовательно из более простых предшественников. Анаболизм включает три основных этапа, каждый из которых катализируется специализированным ферментом. На первом этапе синтезируются молекулы-предшественники, например, аминокислоты, моносахариды, терпеноиды и нуклеотиды. На втором этапе предшественники с затратой энергии АТР преобразуются в активированные формы. На третьем этапе активированные мономеры объединяются в более сложные молекулы, например, белки, полисахариды, липиды и нуклеиновые кислоты.
Не все живые организмы могут синтезировать все биологически активные молекулы. Автотрофы (например, растения) могут синтезировать сложные органические молекулы из таких простых неорганических низкомолекулярных веществ, как углекислый газ и вода. Гетеротрофам необходим источник более сложных веществ, таких как моносахариды и аминокислоты, для создания более сложных молекул. Организмы классифицируют по их основным источникам энергии: фотоавтотрофы и фотогетеротрофы получают энергию из солнечного света, в то время как хемоавтотрофы и хемогетеротрофы получают энергию из неорганических реакций окисления.
Связывание углерода
Фотосинтезом называют процесс биосинтеза сахаров из углекислого газа, при котором необходимая энергия поглощается из солнечного света. У растений, цианобактерий и водорослей, при кислородном фотосинтезе происходит фотолиз воды, при этом, как побочный продукт, выделяется кислород. Для преобразования CO2 в 3-фосфоглицерат используется энергия АТР и NADPH, запасенная в фотосистемах. Реакция связывания углерода осуществляется с помощью фермента рибулозобисфосфаткарбоксилазы и является частью цикла Кальвина. [52] У растений классифицируют три типа фотосинтеза — по пути трехуглеродых молекул, по пути четырехуглеродых молекул (С4), и CAM фотосинтез. Три типа фотосинтеза отличаются по пути связывания углекислого газа и его вхождения в цикл Кальвина; у C3 растений связывание CO2 происходит непосредственно в цикле Кальвина, а при С4 и CAM CO2 предварительно включается в состав других соединений. Разные формы фотосинтеза являются приспособлениями к к интенсивному потоку солнечных лучей и к сухим условиям. [53]
У фотосинтезирующих прокариот механизмы связывания углерода более разнообразны. Углекислый газ может быть фиксирован в цикле Кальвина, в обратном цикле Кребса, [54] или в реакциях карбоксилирования ацетил-КоА. [55] [56] Прокариоты — хемоавтотрофы также связывают CO2 через цикл Кальвина, но для протекания реакции используют энергию из неорганических соединений. [57]
Углеводы и гликаны
В процессе анаболизма сахаров простые органические кислоты могут быть преобразованы в моносахариды, например, в глюкозу, и затем использованы для синтеза полисахаридов, таких как крахмал. Образование глюкозы из соединений, как пируват, лактат, глицерин, 3-фосфоглицерат и аминокислот называют глюконеогенезом. В процессе глюконеогенеза пируват превращается глюкозо-6-фосфат через ряд промежуточных соединений, многие из которых образуются и при гликолизе. [35] Однако, глюконеогенез не просто является гликолизом в обратном направлении, так как несколько химических реакций катализируют специальные ферменты, что дает возможность независимо регулировать процессы образования и распада глюкозы. [58] [59]
Многие организмы запасают питательные вещества в форме липидов и жиров, однако, позвоночные не имеют ферментов, катализирующих превращение ацетил-КоА (продукта метаболизма жирных кислот) в пируват (субстрат глюконеогенеза). [60] После длительного голодания позвоночные начинают синтезировать кетоновые тела из жирных кислот, которые могут заменять глюкозу в таких тканях, как головной мозг. [61] У растений и бактерий, данная метаболическая проблема решается использованием глиоксилатного цикла, который обходит этап декарбоксилирования в цикле лимонной кислоты и позволяет превращать ацетил-КоА в оксалоацетат, и далее использовать для синтеза глюкозы. [60] [62]
Полисахариды выполняют структурные и метаболические функции, а также могут быть соединены с липидами (гликолипиды) и белками (гликопротеиды) при помощи ферментов олигосахаридтрансфераз. [63] [64]
Жирные кислоты, изопреноиды и стероиды
Жирные кислоты образуются синтазами жирных кислот из ацетил-КоА. Углеродный скелет жирных кислот удлиняется в цикле реакций, в которых сначала присоединяется ацетильная группа, далее карбонильная группа восстанавливается до гидроксильной, затем происходит дегидратация и последующее восстановление. Ферменты биосинтеза жирных кислот классифицируют на две группы: у животных и грибов все реакции синтеза жирных кислот осуществляются одним многофункциональным белком I типа, [65] в пластидах растений и у бактерий каждый этап катализируют отдельные ферменты II типа. [66] [67]
Терпены и терпеноиды являются представителями самого многочисленного класса растительных натуральных продуктов. [68] Представители данной группы веществ являются производными изопрена и образуются из активированных предшественников изопентилпирофосфата и диметилаллилпирофосфата, которые, в свою очередь, образуются в разных реакциях обмена веществ. [69] У животных и архей изопентилпирофосфат и диметилаллилпирофосфат синтезируются из ацетил-КоА в мевалонатном пути, [70] в то время как у растений и бактерий субстратами не-мевалонатного пути являются пируват и глицеральдегид-3-фосфат. [69] [71] В реакциях биосинтеза стероидов молекулы изопрена объединяются и образуют сквалены, которые далее формируют циклические структуры с образованием ланостерола. [72] Ланостерол может быть преобразован в другие стероиды, например холестерин и эргостерин. [72] [73]
Белки
Организмы различаются по способности к синтезу 20 общих аминокислот. Большинство бактерий и растений могут синтезировать все 20, но млекопитающие способны синтезировать лишь 11 заменимых аминокислот. [7] Таким образом, в случае млекопитающих 9 незаменимых аминокислот должны быть получены из пищи. Все аминокислоты синтезируются из промежуточных продуктов гликолиза, цикла лимонной кислоты или пентозомонофосфатного пути. Перенос аминогрупп с аминокислот на альфа-кетокислоты называется трансаминированием. Донорами аминогрупп являются глутамат и глутамин. [74]
Аминокислоты, соединенными пептидными связями, образуют белки. Каждый белок имеет уникальную последовательность аминокислотных остатков (первичная структура белка). Подобно тому, как буквы алфавита могут комбинироваться с образованием почти бесконечных вариаций слов, аминокислоты могут связываться в той или иной последовательности и формировать разнообразные белки. Фермент Аминоацил-тРНК-синтетаза катализирует АТР-зависимое присоединение аминокислот к тРНК сложноэфирными связями, при этом образуются аминоацил-тРНК. [75] Аминоацил-тРНК являются субстратами для рибосом, которая объединяют аминокислоты в длинные полипептидные цепочки, используя матрицу мРНК. [76]
Нуклеотиды
Нуклеотиды образуются из аминокислот, углекислого газа и муравьиной кислоты в цепи реакций, для протекания которых требуется большое количество энергии. [77] [78] Именно поэтому большинство организмов имеют эффективные системы сохранения ранее синтезированных нуклеотидов и азотистых оснований. [77] [79] Пурины синтезируются как нуклеозиды (в основном связанные с рибозой). Аденин и гуанин образуются из инозин-монофосфата, который синтезируется из глицина, глутамина и аспартата при участии метенил-тетрагидрофолата. Пиримидины синтезируются из оротата, который образуется из глутамина и аспартата. [80]
Ксенобиотики и окислительный метаболизм
Все организмы постоянно подвергаются воздействию соединений, накопление которых может быть вредно для клеток. Такие потенциально опасные чужеродные соединения называются ксенобиотиками. [81] Ксенобиотики, например синтетические лекарства и яды природного происхождения, детоксифицируются специализированными ферментами. У человека такие ферменты представлены, например, цитохром-оксидазами, [82] глюкуронилтрансферазой, [83] и глутатион S-трансферазой. [84] Эта система ферментов действует в три этапа: на первой стадии ксенобиотики окисляются, затем происходит конъюгирование водорастворимых групп в молекулы, далее модифицированные водорастворимые ксенобиотики могут быть удалены из клеток и метаболизированы перед их экскрецией. Описанные реакции играют важную роль в разложении микробами загрязняющих веществ и биоремедиации загрязнённых земель и разливов нефти. [85] Многие подобные реакции протекают при участии многоклеточных организмов, однако, ввиду невероятного разнообразия, микроорганизмы справляются с гораздо более широким спектром ксенобиотиков, чем многоклеточные организмы, и способны даже разрушать стойкие органические загрязнители, например хлорорганические соединения. [86]
Связанной с этим проблемой для аэробных организмов является оксидативный стресс. [87] В процессе окислительного фосфорилирования и образования дисульфидных связей при укладке белка образуются активные формы кислорода, например пероксид водорода. [88] Эти повреждающие оксиданты удаляются антиоксидантами, например глутатионом и ферментами каталазой и пероксидазами. [89] [90]
Термодинамика живых организмов
Живые организмы подчиняются началам термодинамики, которые описывают превращения тепла и работы. Второе начало термодинамики гласит, что в любой изолированной системе энтропия не уменьшается. Хотя невероятная сложность живых организмов очевидно противоречит этому закону, жизнь возможна, так как все организмы открытые системы, которые обмениваются веществом и энергией с окружающей средой. Таким образом живые системы не находятся в термодинамическом равновесии, но вместо этого выступает диссипативной системой, которая поддерживают своё состояние сложно организованности, вызывая большее увеличение энтропии окружающей средой. [91] В метаболизм клеток это достигается путём сочетания спонтанных процессов катаболизма с не спонтанных процессов анаболизма. В термодинамических условиях, метаболизм поддерживает порядок за счёт создания беспорядка. [92]
Регуляция и контроль
Гомеостазом называют постоянство внутренней среды организма. Так как внешняя среда, окружающая большинство организмов, постоянно меняется, для поддержания постоянных условий внутри клеток, реакции обмена веществ должны точно регулироваться. [93] [94] Регуляция метаболизма позволяет организмам отвечать на сигналы и активно взаимодействовать с окружающей средой. [95] В случае фермента, регуляция заключается в повышении и снижении его активности в ответ на сигналы. С другой стороны, фермент оказывает некоторый контроль над метаболическим путем, который определяется как эффект от изменения активности фермента на данный метаболический путь. [96]
Выделяют несколько уровней регуляции метаболизма. В метаболическом пути происходит саморегуляция на уровне субстрата или продукта; например, уменьшение количества продукта может компенсированно увеличить поток субстрата реакции по данному пути. [97] Этот тип регулирования часто включает аллостерическое регулирование активности некоторых ферментов в метаболических путях. [98] Внешний контроль включает клетку многоклеточного организма, изменяющую свой метаболизм в ответ на сигналы от других клеток. Эти сигналы, как правило, в виде растворимых мессенджеров, например гормоны и факторы роста, определяются специфическими рецепторами на поверхности клеток. [99] Затем эти сигналы передаются внутрь клетки системой вторичных мессенджеров, которые зачастую связаны с фосфорилированием белков. [100]
Хорошо изученный пример внешнего контроля — регуляция метаболизма глюкозы инсулином. [101] Инсулин вырабатывается в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. Гормон связывается с инсулиновым рецептором на поверхности клетки, затем активируется каскад протеинкиназ, которые обеспечивают поглощение молекул глюкозы клетками и преобразовать их в молекулы жирных кислот и гликогена. [102] Метаболизм гликогена контролируется активностью фосфорилазы (фермента, который расщепляет гликоген) и гликогенсинтазы (фермента, который образует его). Эти ферменты взаимосвязаны; фосфорилирование ингибируется гликогенсинтазой, но активируется фосфорилазой. Инсулин вызывает синтез гликогена путём активации белковых фосфатаз и уменьшает фосфорилирование этих ферментов. [103]
Эволюция
Главные пути метаболизма, описанные выше, например, гликолиза и цикла Кребса, присутствуют у всех трёх доменах живых существ и обнаруживаются у последнего универсального общего предка. [3] [104] Этот универсальный предок был прокариотом и, вероятно, метаногеном с аминокислотным, нуклеотидным, углеводным и липидным метаболизмом. [105] [106] Сохранение этих древних метаболических путей в эволюции может быть результатом того, что эти реакции оптимальны для решения конкретных проблем с метаболизмом. Так, конечные продукты гликолиза и цикла Кребса образуются с высокой эффективностью и с минимальным количеством стадий. [4] [5] Первые метаболические пути на основе ферментов могли быть частями пуринового метаболизма нуклеотидов с предыдущим метаболических путей были частью древнего мира РНК. [107]
Многие модели были предложены для описания механизмов, посредством которых новые метаболические пути эволюционировали. К ним относятся последовательное добавление новых ферментов на короткий предковый путь, дупликация, а затем дивергенция всех путей, а также набор уже существующих ферментов и их сборка в новый путь реакций. [108] Относительную важность этих механизмов неясна, однако геномные исследования показали, что ферменты в метаболическом пути, скорее всего, имеют общее происхождение, предполагая, что многие пути эволюционировали шаг за шагом с новыми функциями, созданными из уже существующих этапов пути. [109] Альтернативная модель основана на исследованиях, в которых прослеживается эволюция структуры белков в метаболических связях; предполагают, что ферменты собирались для выполнения схожих функций в различных метаболических путях [110] Эти процессы сборки привели к эволюционированию ферментативной мозаики. [111] Некоторые части обмена веществ возможно существовали в качестве «модулей», которые могли быть повторно использованы в различных путях для выполнения схожих функций. [112]
Эволюция также может приводить к потере метаболических функций. Например, у некоторых паразитов метаболические процессы, которые не важны для выживания, утрачены и готовые аминокислоты, нуклеотиды и углеводы получаются от хозяина. [113] Подобные упрощения метаболических возможностей наблюдают у эндосимбиотических организмов. [114]
Методы исследования
Классически, метаболизм изучается упрощённым подходом, который фокусируется на одном метаболическом пути. Особенно ценно использование меченых атомов на организменном, тканевом и клеточном уровнях, которые определяют пути от предшественников до конечных продуктов путём выявления радиоактивно меченых промежуточных продуктов. [115] Ферменты, которые катализируют эти химические реакции, могут затем быть выделены для исследования их кинетики и ответа на ингибиторы. Параллельный подход заключается в выявлении небольших молекул в клетки или ткани; полный набор этих молекул называется метаболом. В целом, эти исследования дают хорошее представление о структуре и функциях простых путей метаболизма, но недостаточны в применении к более сложных системам, например полной метаболизм клетки. [116]
Идея сложности метаболических сетей в клетках, которые содержат тысячи различных ферментов, отражена на изображении справа, показывающее взаимодействия только между 43 белками и 40 метаболитами, которые регулируются 45000 генов. [117] Тем не менее, сейчас можно использовать такие данные о геномах для воссоздания полной сети биохимических реакций и образовывать более целостные математические модели, которые могут объяснить и предсказать их поведение. [118] Эти модели особенно сильны, когда используются для интеграции данных о путях и метаболитах, полученных на основе классических методов, с данными по экспрессии генов из протеомных и ДНК-микрочиповых исследований. [119] С помощью этих методов, модель человеческого метаболизма в настоящее время создаётся, которая будет служить ориентиром для будущих исследований лекарств и биохимических исследований. [120] Эти модели в настоящее время используются в анализах сети, для классификации болезней человека по группам, которые различаются по общим белкам или метаболитам. [121] [122]
Основная технологическая основа этой информации — метаболическая инженерия. Здесь организмы, например дрожжи, растения или бактерии, генетически модифицируются, чтобы сделать их более эффективными в биотехнологии и помочь в производстве лекарств, например антибиотиков или промышленных химических веществ, таких как 1,3-пропандиола и шикимовой кислоты. [126] Эти генетические модификации обычно направлены на уменьшение количества энергии, используемой для производства продукции, повышения урожайности и снижения производственных отходов. [127]
История
В ранних исследованиях механизмы метаболических реакций не были обнаружены и считалось, что живой тканью управляет живая сила. [130] В XIX веке при исследовании ферментации сахара спирта дрожжами Луи Пастер сделал вывод, что брожение катализируется веществами из дрожжевых клеток, которые он назвал ферментами. Пастер писал, что «алкогольное брожение — действие, связанное с жизнью и организуется дрожжевыми клетками, не связано со смертью или разложением клеток». [131] Это открытие, вместе с публикацией Фридриха Вёлера в 1828 году о химическом синтезе мочевины, [132] доказали, что органические соединения и химические реакции, обнаруженные в клетках, не имеют различий в принципе, как и любые другие разделы химии.
Открытие ферментов в начале XX века Эдуардом Бухнером разделило изучение метаболических реакций от изучения клеток и дало начало развитию биохимии как науки. [133] Одним из успешных биохимиков начала двадцатого века был Ханс Адольф Кребс, который внёс огромный вклад в изучение метаболизма. [134] Кребс описал цикл мочевины и позднее, работая вместе с Хансом Корнбергом, цикл лимонной кислоты и глиоксилатный цикл. [135] [62] В современных биохимических исследованиях широко используют новые методы, такие как хроматография, рентгеноструктурный анализ, ЯМР-спектроскопия, электронная микроскопия и метод классической молекулярной динамики. Эти методы позволяют открывать и подробно изучать множество молекул и метаболических путей в клетках.