Что отвечает за умственные способности в мозге
Карта мозга: кто в ответе за интеллект
Ученые из Университета Иллинойса впервые в истории нейробиологии составили карту физической архитектуры интеллекта в головном мозге. Другими словами, теперь ученым известно, где именно расположен ум.
Ученые из Университета Иллинойса впервые в истории нейробиологии составили карту физической архитектуры интеллекта в головном мозге. Другими словами, теперь ученым известно, где именно расположен ум человека и примерно как он работает.
Участки мозга, отвечающие за интеллект
Сравнивая когнитивные способности пациентов с определенной травмой, с теми пациентами, у которых аналогичные участки мозга целы, ученые составили с помощью компьютерной томографии трехмерную карту мозга. На этой карте, состоящей из 3000 вокселей (трехмерных пикселей), можно увидеть, какие участки мозга отвечают за интеллект человека.
Выяснилось, что общий интеллект зависит от некоторых регионов мозга и связей между ними. В первую очередь, это левая префронтальная кора головного мозга (за лбом), левая височная кора (за ухом) и левая теменная кора (в верхней задней части головы). Большую роль играют и ассоциативные пути в белом веществе головного мозга, которые соединяют регионы, отвечающие за интеллект.
Исследователи также обнаружили, что области мозга, отвечающие за планирование, самоконтроль и др., в значительной степени определяют общий интеллект. Судя по всему, эпитет «умный» неразрывно связан со способностью планировать работу, умением сконцентрироваться на выполнении задачи, приобретении новых навыков и т.д.
В целом, новое исследование доказывает, что интеллект опирается не на одну определенную область мозга, а на скоординированную работу нескольких регионов мозга и мощные ассоциативные связи, позволяющие интегрировать различную информацию.
Ученые нашли области мозга, отвечающие за уровень интеллекта
Ученые показали, что интеллектуальный уровень человека определяется развитием фронтальных и теменных отделов головного мозга, отвечающих за интеграцию данных различных органов чувств и выполнение действий, а также развитием нервных каналов, соединяющих эти отделы, сообщается в статье исследователей, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
До последнего времени ученые не знали наверняка, определяется ли уровень интеллектуального развития человека активностью каких либо отдельных областей мозга, или такой обобщенный параметр отражает способность самых разных отделов мозга работать как единое целое. Различные группы исследователей уже предпринимали попытки прояснить этот вопрос и прежде, однако работы со здоровыми людьми не позволили наверняка установить связи между какими-либо отделами мозга и интеллектом.
Для того, чтобы выяснить это, группа Ральфса прибегла к помощи 241 добровольца, обладающего локальными повреждениями головного мозга в различных его областях.
Группа ученых провела тестирование участников эксперимента по нескольким различным методикам определения так называемого «коэффициента IQ», с помощью которых сумела оценить средний уровень интеллектуальности каждого из них. После этого авторы публикации провели объемное каптирование повреждений головного мозга пациентов и сопоставили два массива данных между собой.
В результате такого анализа выяснилось, что наибольший вклад в уровень интеллектуальности человека вносят левая фронтальная и правая теменная области коры головного мозга.
Эти распределенные и, в то же время, вполне ограниченные области головного мозга, отвечают за работу кратковременной, так называемой «оперативной» памяти головного мозга, обработку визуальной, пространственной и звуковой информации, а также за выполнение каких-либо действий. Вклад в интеллектуальность областей мозга, находящихся в разных полушариях означает, что важное значение играет и связь между ними, которая обеспечивается белым веществом.
Ученые выявили области мозга, отвечающие за уровень интеллекта
До последнего времени ученые не знали наверняка, определяется ли уровень интеллектуального развития человека активностью каких либо отдельных областей мозга, или такой обобщенный параметр отражает способность самых разных отделов мозга работать как единое целое. Различные группы исследователей уже предпринимали попытки прояснить этот вопрос и прежде, однако работы со здоровыми людьми не позволили наверняка установить связи между какими-либо отделами мозга и интеллектом.
Для того, чтобы выяснить это, группа Ральфса прибегла к помощи 241 добровольца, обладающего локальными повреждениями головного мозга в различных его областях.
Группа ученых провела тестирование участников эксперимента по нескольким различным методикам определения так называемого «коэффициента IQ», с помощью которых сумела оценить средний уровень интеллектуальности каждого из них. После этого авторы публикации провели объемное каптирование повреждений головного мозга пациентов и сопоставили два массива данных между собой.
В результате такого анализа выяснилось, что наибольший вклад в уровень интеллектуальности человека вносят левая фронтальная и правая теменная области коры головного мозга.
Эти распределенные и, в то же время, вполне ограниченные области головного мозга, отвечают за работу кратковременной, так называемой «оперативной» памяти головного мозга, обработку визуальной, пространственной и звуковой информации, а также за выполнение каких-либо действий. Вклад в интеллектуальность областей мозга, находящихся в разных полушариях означает, что важное значение играет и связь между ними, которая обеспечивается белым веществом.
Что особенного в мозге человека?
Что особенного в мозге человека?
Морфологическая реконструкция нейрона коры мозга человека. Внизу показаны подпороговые осцилляции трансмембранного потенциала нейрона в биофизической модели. На фоне показаны человеческие нейроны 2/3 слоя коры, окрашенные с помощью антител.
Автор
Редакторы
Нейроны человека и других млекопитающих очень похожи, если смотреть «издалека». Тем не менее есть и важные различия. Недавно ученые из Института Аллена (среди которых и автор этой статьи) опубликовали работу в журнале Neuron, где показали, что возбудимости нейронов мозга человека и мыши заметно различаются. Оказалось, что нейроны коры мозга человека имеют гораздо большее количество HCN-каналов, которые особым образом влияют на возбудимость нейронов. Что это значит с точки зрения эволюции и какой эффект оказывает на поведение отдельных нейронов?
Довольно долго считалось, что базовые элементы нервной системы — нейроны — всех млекопитающих похожи друг на друга. Такую мысль высказывал, например, Сантьяго Рамон-и-Кахаль [1]. Нейрон получает входные сигналы от других нейронов за счет синапсов, которые расположены на дендритах и соме [2]. В результате меняется величина трансмембранного потенциала [3], и если она превышает порог, то нейрон генерирует потенциал действия, или спайк (от англ. spike — шип). После этого спайк распространяется по аксону и активирует другие нейроны, с которыми он связан с помощью синапсов. Несмотря на схожие свойства нейронов животных, ученые получают всё большее количество данных о том, что отдельные детали значительно различаются.
Мозги человека и других млекопитающих очень похожи. Именно это позволяет нам, изучая мозг других животных, узнать что-то о своем собственном. В частности, структура коры мозга, появившейся позже всего в течение эволюции, очень схожа у всех млекопитающих. Именно она отвечает за множество высших психических функций (восприятие, память, речь), которыми мы обладаем.
Но если кора у нас и мышек устроена одинаково, почему же мышки не играют на скрипке и не делают научные открытия, а люди на это способны хотя бы изредка? Иными словами, что делает нас особенными по сравнению с другими млекопитающими?
Довольно давно стало понятно, что это очень сложный вопрос, на который существует много разных ответов. Один из них наша научная группа пытается дать в Институте Аллена (Allen institute for brain science), изучая и сравнивая нейроны человека и мыши. Наша работа была недавно опубликована в международном журнале Neuron [4].
Известно, что объем мозга человека и площадь коры увеличивались в ходе эволюции очень быстро. За последние 75 миллионов лет площадь коры мозга человека стала больше примерно в 1000 раз по сравнению с общим предком мыши и человека. Поэтому нейроны человеческого мозга должны были адаптироваться к эволюционно быстрым изменениям его свойств.
Кора млекопитающих обладает удивительно сложной анатомической организацией. Она состоит из шести слоев клеток, которые связаны между собой. В каждом слое есть возбуждающие и тормозные нейроны разных типов. Типы нейронов отличаются между собой по форме дендритного дерева, по возбудимости мембраны и специальным белкам, которые позволяют «увидеть» эти нейроны с помощью иммуногистохимических методов [5]. Зачастую в коре нейроны определенных типов связаны между собой строго специфическим образом, поэтому, анализируя активность нейронов, важно знать, к какому типу они относятся.
Чтобы не сравнивать яблоки с апельсинами, мы рассмотрели свойства самых часто встречающихся нейронов коры — пирамидальных нейронов 2/3 слоя. Поскольку границу между вторым и третьим слоем анатомически сложно провести, нейроны этих слоев объединяют вместе как нейроны 2/3 слоя. Именно этот слой самый толстый в коре человека по сравнению с корой мыши. Нейроны именно этого слоя коры наиболее сильно изменились у человека по сравнению с другими млекопитающими. Ширина 2/3 слоя около одного миллиметра, и он толще других слоев примерно в 2–3 раза.
Изучая ответы отдельных нейронов в этом слое коры, мы обнаружили, что нейроны человека и мыши по-разному отвечают на электрические стимулы (рис. 1). Оказалось, что нейроны одного и того же 2/3 слоя коры у мыши и человека обладают различными резонансными частотами (рис. 1 в и г). Иными словами, при предъявлении стимула (ток, подаваемый в нейрон), нейроны человека и мыши по-разному на него отвечают. Нейроны человека обладают резонансами более высокой частоты, при этом частота этих резонансов зависит от глубины расположения нейронов в коре. Чем глубже эти нейроны в слое 2/3 у человека, тем выше их частота (рис. 1 в и г). При этом частота резонансов у мыши гораздо ниже и увеличивается медленнее при продвижении в глубину в слоя 2/3.
Рисунок 1. Нейроны человека и мыши обладают различными резонансными свойствами. а — Подпороговый ответ нейронов мыши 2/3 слоя коры в ответ на синусоидальный стимул с увеличивающейся амплитудой. Сверху показан ответ нейронов верхней части 2/3 слоя коры, снизу — ответ более глубоких нейронов того же слоя. Справа показан спектр частоты колебаний и электрический импеданс трансмембранного потенциала в ответ на синусоидальный стимул наверху и внизу слоя 2/3. б — То же самое для нейронов человека. в — Слева показана резонансная частота нейронов мыши 2/3 слоя в зависимости от глубины внутри этого слоя (резонансная частот соответствует пику в спектре на панели а справа). Справа показано отсечение спектра после трех децибел. г — тоже самое для нейронов человека. Результаты, относящиеся к нейронам мыши, показаны черным; к нейронам человека — красным.
Для того чтобы объяснить эти физиологические свойства нейронов человека, мы проанализировали биофизические свойства нейронов коры человека и мыши. Дело в том, что в генерации спайков, а также в поддержании трансмембранного потенциала участвует большое количество различных белков (преимущественно ионных каналов). Основными являются натриевые и калиевые каналы, но также существует большое количество других белков, которые изменяют свойства потенциала действия и синапсов. Так, одна из наших прежних работ посвящена изучению связи эпилепсии с гомеостазом ионов хлора в нейронах мозга [6].
Одними из таких каналов, тонко настраивающих сигнализацию нейронов, являются HCN-каналы, пропускающие ионы калия при гиперполяризации мембраны. Это явление необычно тем, что «обычные» потенциал-чувствительные каналы открываются при деполяризации (потенциал идет «вверх»), а этот тип каналов — напротив, при гиперполяризации (потенциал идет «вниз») трансмембранного потенциала. Поэтому данный ток получил специальное обозначение — h-ток, напоминающее о его hyper-активации (hyperpolarization activated в названии канала — (англ.) активирующийся благодаря гиперполяризации).
Когда нейрон получает отрицательный синаптический вход от тормозных нейронов, это приводит к активации h-тока. Но после того как стимуляция исчезает, возникает кратковременная деполяризация мембраны нейрона, что часто приводит к генерации спайков. Иными словами, действие h-тока похоже на пружину, которую сначала сжимают (отрицательный вход), а потом резко отпускают (отсутствие стимуляции), после чего она распрямляется еще больше, чем в изначальном состоянии. Эти каналы есть не только в нейронах мозга: их также можно обнаружить в кардиомиоцитах сердца [7], где они помогают синхронизировать активность клеток во время сердечных сокращений.
Мы обнаружили, что в мембране человеческих нейронов 2/3 слоя есть особенно большое количество h-тока, анализируя ответы нейронов в ответ на электрические стимулы (рис. 1). Анализ мРНК из тех же нейронов подтвердил эти результаты и показал, что в клетках 2/3 слоя коры человека имеется гораздо большее количество фрагментов, кодирующих HCN1-каналы (подтип HCN-каналов). В нейронах коры мыши тоже имеется большое количество HCN1-каналов, но их не так много, как в нейронах человека (рис. 2). Более того, оказалось, что HCN1-каналов больше в каждом слое коры человека, а не только в слое 2/3. Чтобы понять, что значат эти данные в отношении отдельных клеток, мы совместно использовали электрофизиологию и математическое моделирование.
Рисунок 2. Оценка уровня экспрессии генов, кодирующих HCN-каналы, в нейронах человека (а) и мыши (б). Все данные получены на основании анализа мРНК, извлеченной из ядер отдельных нейронов разных слоев коры (L1–6 и тормозных нейронов всех слоев Inh). Результаты приведены в единицах RPKM (англ. Reads Per Kilobase Million — количество прочтений (гена HCN1) на один миллион пар оснований).
Некоторые подробности нейронного моделирования приведены в статье «От живого мозга к искусственному интеллекту» [8].
Рисунок 3. Биофизическая модель нейрона человека. а — Стимуляция биологического нейрона и математической модели стимулом с увеличивающейся частотой с помощью электрического тока. б — Спектр колебаний трансмембранного потенциала в ответ на стимуляцию с панели а. Черным показан стимул, зеленым — ответ биологического нейрона 2/3 нейрона коры, красным — ответ модели со включенными h-каналами (Ih(+)), синим — ответ модели с выключенными h-каналами (Ih(−)).
Рисунок 3. Биофизическая модель нейрона человека. в — Трехмерная реконструкция нейрона коры слоя 2/3. Красными кругами показано положение глутаматных синапсов [9]. г — Задержка между активностью синапса на дендритном дереве и ответом на соме нейрона в зависимости от расстояния от синапса до сомы. Красным показан ответ модели в присутствии h-тока (Ih(+)), синим — когда h-ток отсутствует (Ih(−)). д — Спектр колебаний трансмембранного потенциала на соме в модели с h-током и без h-тока в ответ на стимуляцию с помощью 1000 синапсов. Черные линии наверху соответствуют различным диапазонам частот, средние величины которых достоверно отличаются, в частности в тета-диапазоне.
Используя эту модель, мы воспроизвели поведение нейрона, когда он находится в нейронной сети коры. Для этого мы стимулировали модель нейрона с помощью 1000 глутаматных синапсов [9], каждый из которых активировался случайно со средней частотой около 4 Гц (рис. 3д). Поскольку разряды нейронов в большой сети генерируются случайно или хаотически [10], их можно описывать с помощью случайных процессов.
В ответ на синаптическую стимуляцию происходят колебания мембранного потенциала нейрона. Чтобы понять свойства этих колебаний, мы проанализировали их частоту в модели с h-током и без него (рис. 3). Оказалось, что h-ток позволяет нейрону лучше проводить колебания в тета-диапазоне (4–10 Гц) от дендритов к соме. При этом сами колебания мембранного потенциала генерируются синапсами, расположенными на дендритном дереве (рис. 3). Также мы обнаружили, что скорость проведения сигнала от дендритов к соме увеличивается при наличии h-тока (рис. 3д). Это происходит за счет способности HCN-каналов делать мембрану нейронов чуть более возбудимой, что приводит к более быстрому проведению изменений потенциала от дендритов к соме.
Дело в том, что человеческие нейроны гораздо больше нейронов мыши. Объем мозга и размер нейронов быстро увеличивались в ходе эволюции млекопитающих. С одной стороны, большой нейрон может связаться с бóльшим числом других нейронов, что позволяет более эффективно проводить информацию в сети; с другой стороны, скорость обработки информации в больших нейронах меньше, чем в маленьких. Вероятно, большое количество h-тока было одной из эволюционных адаптаций, которые позволили поддерживать прежнюю скорость проведения потенциалов действия, несмотря на бóльший размер нейронов. Этот механизм может быть особенно важен для более глубоких слоев коры (рис. 1), поскольку нейроны 2/3 слоя должны получать информацию от нейронов первого слоя коры с такой же задержкой, как и нейроны верхнего слоя 2/3.
Сравнивая нейроны человека и других животных, мы надеемся постепенно понять, что именно делает мозг человека особенным. Возможно, разница между мозгом человека и мыши такая же, как между игровой приставкой и суперкомпьютером. Оба они построены на микропроцессорах, но суперкомпьютер обладает гораздо большей производительностью за счет более быстрых элементов и большего их количества. В ближайшем будущем мы планируем изучить свойства нейронов коры человека и мыши во всех слоях коры и в разных ее областях. Это поможет нам понять, что делает мозг человека особенным по сравнению с мозгом других млекопитающих [11]. С практической точки зрения это позволит разрабатывать более эффективные лекарства, которые будут лучше работать для нейронов человека за счет особенных свойств наших с вами ионных каналов.
Мозг, общение нейронов и энергетическая эффективность
По всей видимости, в эволюции сформировались энергетически эффективные механизмы кодирования и передачи информации в мозге. Подпись: «Усердно пытаюсь минимизировать энергозатраты».
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Клеточные процессы, обеспечивающие обмен информацией между нейронами, требуют много энергии. Высокое энергопотребление способствовало в ходе эволюции отбору наиболее эффективных механизмов кодирования и передачи информации. В этой статье вы узнаете о теоретическом подходе к изучению энергетики мозга, о его роли в исследованиях патологий, о том, какие нейроны более продвинуты, почему синапсам иногда выгодно не «срабатывать», а также, как они отбирают только нужную нейрону информацию.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Происхождение подхода
С середины ХХ века известно, что головной мозг потребляет значительную часть энергоресурсов всего организма: четверть всей глюкозы и ⅕ всего кислорода в случае высшего примата [1–5]. Это вдохновило Уильяма Леви и Роберта Бакстера из Массачусетского технологического института (США) на проведение теоретического анализа энергетической эффективности кодирования информации в биологических нейронных сетях (рис. 1) [6]. В основе исследования лежит следующая гипотеза. Поскольку энергопотребление мозга велико, ему выгодно иметь такие нейроны, которые работают наиболее эффективно — передают только полезную информацию и затрачивают при этом минимум энергии.
Это предположение оказалось справедливым: на простой модели нейронной сети авторы воспроизвели экспериментально измеренные значения некоторых параметров [6]. В частности, рассчитанная ими оптимальная частота генерации импульсов варьирует от 6 до 43 имп./с — почти так же, как и у нейронов основания гиппокампа. Их можно подразделить на две группы по частоте импульсации: медленные (
40 имп./с). При этом первая группа значительно превосходит по численности вторую [7]. Аналогичная картина наблюдается и в коре больших полушарий: медленных пирамидальных нейронов (
4—9 имп./с) в несколько раз больше, чем быстрых ингибиторных интернейронов (>100 имп./с) [8], [9]. Так, видимо, мозг «предпочитает» использовать поменьше быстрых и энергозатратных нейронов, чтобы те не израсходовали все ресурсы [6], [9–11].
Рисунок 1. Представлены два нейрона. В одном из них фиолетовым цветом окрашен пресинаптический белок синаптофизин. Другой нейрон полностью окрашен зеленым флуоресцентным белком. Мелкие светлые крапинки — синаптические контакты между нейронами [12]. Во вставке одна «крапинка» представлена ближе.
Группы нейронов, связанных между собой синапсами, называются нейронными сетями [13], [14]. Например, в коре больших полушарий пирамидальные нейроны и интернейроны образуют обширные сети. Слаженная «концертная» работа этих клеток обусловливает наши высшие когнитивные и другие способности. Аналогичные сети, только из других типов нейронов, распределены по всему мозгу, определенным образом связаны между собой и организуют работу всего органа.
Что такое интернейроны?
Нейроны центральной нервной системы разделяются на активирующие (образуют активирующие синапсы) и тормозящие (образуют тормозящие синапсы). Последние в значительной степени представлены интернейронами, или промежуточными нейронами. В коре больших полушарий и гиппокампе они ответственны за формирование гамма-ритмов мозга [15], которые обеспечивают слаженную, синхронную работу других нейронов. Это крайне важно для моторных функций, восприятия сенсорной информации, формирования памяти [9], [11].
Интернейроны отличаются способностью генерировать значительно более высокочастотные сигналы, чем другие нейроны. Они также содержат больше митохондрий, главных органелл энергетического метаболизма, «фабрик» по производству АТФ. Последние к тому же содержат большое количество белков цитохром-с оксидазы и цитохрома-с, являющихся ключевыми для метаболизма. Так, интернейроны являются крайне важными и, в то же время, энергозатратными клетками [8], [9], [11], [16].
Работа Леви и Бакстера [6] развивает концепцию «экономии импульсов» Горация Барлоу из Университета Калифорнии (США), который, кстати, является потомком Чарльза Дарвина [17]. Согласно ей, при развитии организма нейроны стремятся работать только с наиболее полезной информацией, фильтруя «лишние» импульсы, ненужную и избыточную информацию. Однако эта концепция не дает удовлетворительных результатов, так как не учитывает метаболические затраты, связанные с нейрональной активностью [6]. Расширенный подход Леви и Бакстера, в котором внимание уделено обоим факторам, оказался более плодотворным [6], [18–20]. И энергозатраты нейронов, и потребность в кодировании только полезной информации являются важными факторами, направляющими эволюцию мозга [6], [21–24]. Поэтому, чтобы лучше разобраться в том, как устроен мозг, стоит рассматривать обе эти характеристики: сколько нейрон передает полезной информации и сколько энергии при этом тратит.
За последнее время этот подход нашел множество подтверждений [10], [22], [24–26]. Он позволил по-новому взглянуть на устройство мозга на самых разных уровнях организации — от молекулярно-биофизического [20], [26] до органного [23]. Он помогает понять, каковы компромиссы между выполняемой функцией нейрона и ее энергетической ценой и в какой степени они выражены.
Как же работает этот подход?
Положим, у нас есть модель нейрона, описывающая его электрофизиологические свойства: потенциал действия (ПД) и постсинаптические потенциалы (ПСП) (об этих терминах — ниже). Мы хотим понять, эффективно ли он работает, не тратит ли неоправданно много энергии. Для этого нужно вычислить значения параметров модели (например, плотность каналов в мембране, скорость их открывания и закрывания), при которых: (а) достигается максимум отношения полезной информации к энергозатратам и в то же время (б) сохраняются реалистичные характеристики передаваемых сигналов [6], [19].
Поиск оптимума
Эти «оптимальные» значения параметров затем нужно сравнить с измеренными экспериментально и определить, насколько они отличаются. Общая картина отличий укажет на степень оптимизации данного нейрона в целом: насколько реальные, измеренные экспериментально, значения параметров совпадают с рассчитанными. Чем слабее выражены отличия, тем нейрон более близок к оптимуму и работает энергетически более эффективно, оптимально. С другой стороны, сопоставление конкретных параметров покажет, в каком конкретно качестве этот нейрон близок к «идеалу».
Далее, в контексте энергетической эффективности нейронов рассмотрены два процесса, на которых основано кодирование и передача информации в мозге. Это нервный импульс, или потенциал действия, благодаря которому информация может быть отправлена «адресату» на определенное расстояние (от микрометров до полутора метров) и синаптическая передача, лежащая в основе собственно передачи сигнала от одного нейрона на другой.
Потенциал действия
Потенциал действия (ПД) — сигнал, которые отправляют друг другу нейроны. ПД бывают разные: быстрые и медленные, малые и большие [28]. Зачастую они организованы в длинные последовательности (как буквы в слова), либо в короткие высокочастотные «пачки» (рис. 2).
Большое разнообразие сигналов обусловлено огромным количеством комбинаций разных типов ионных каналов, синаптических контактов, а также морфологией нейронов [28], [29]. Поскольку в основе сигнальных процессов нейрона лежат ионные токи, стоит ожидать, что разные ПД требуют различных энергозатрат [20], [27], [30].
Что такое потенциал действия?
ПД — это относительно сильное по амплитуде скачкообразное изменение мембранного потенциала.
Анализ разных типов нейронов (рис. 4) показал, что нейроны беспозвоночных не очень энергоэффективны, а некоторые нейроны позвоночных почти совершенны [20]. По результатам этого исследования, наиболее энергоэффективными оказались интернейроны гиппокампа, участвующего в формировании памяти и эмоций, а также таламокортикальные релейные нейроны, несущие основной поток сенсорной информации от таламуса к коре больших полушарий.
Рисунок 4. Разные нейроны эффективны по-разному. На рисунке представлено сравнение энергозатрат разных типов нейронов. Энергозатраты рассчитаны в моделях как с исходными (реальными) значениями параметров (черные столбцы), так и с оптимальными, при которых с одной стороны нейрон выполняет положенную ему функцию, с другой — затрачивает при этом минимум энергии (серые столбцы). Самыми эффективными из представленных оказались два типа нейронов позвоночных: интернейроны гиппокампа (rat hippocampal interneuron, RHI) и таламокортикальные нейроны (mouse thalamocortical relay cell, MTCR), так как для них энергозатраты в исходной модели наиболее близки к энергозатратам оптимизированной. Напротив, нейроны беспозвоночных менее эффективны. Условные обозначения: SA (squid axon) — гигантский аксон кальмара; CA (crab axon) — аксон краба; MFS (mouse fast spiking cortical interneuron) — быстрый кортикальный интернейрон мыши; BK (honeybee mushroom body Kenyon cell) — грибовидная клетка Кеньона пчелы.
Почему они более эффективны? Потому что у них малó перекрывание Na- и К-токов. Во время генерации ПД всегда есть промежуток времени, когда эти токи присутствуют одновременно (рис. 3в). При этом переноса заряда практически не происходит, и изменение мембранного потенциала минимально. Но «платить» за эти токи в любом случае приходится, несмотря на их «бесполезность» в этот период. Поэтому его продолжительность определяет, сколько энергетических ресурсов растрачивается впустую. Чем он короче, тем более эффективно использование энергии [20], [26], [30], [43]. Чем длиннее — тем менее эффективно. Как раз в двух вышеупомянутых типах нейронов, благодаря быстрым ионным каналам, этот период очень короткий, а ПД — самые эффективные [20].
Кстати, интернейроны гораздо более активны, чем большинство других нейронов мозга. В то же время они крайне важны для слаженной, синхронной работы нейронов, с которыми образуют небольшие локальные сети [9], [16]. Вероятно, высокая энергетическая эффективность ПД интернейронов является некой адаптацией к их высокой активности и роли в координации работы других нейронов [20].
Синапс
Передача сигнала от одного нейрона к другому происходит в специальном контакте между нейронами, в синапсе [12]. Мы рассмотрим только химические синапсы (есть еще электрические), поскольку они весьма распространены в нервной системе и важны для регуляции клеточного метаболизма, доставки питательных веществ [5].
Чаще всего, химический синапс образован между окончанием аксона одного нейрона и дендритом другого. Его работа напоминает. «переброс» эстафетной палочки, роль которой и играет нейромедиатор — химический посредник передачи сигнала [12], [42], [44–48].
На пресинаптическом окончании аксона ПД вызывает выброс нейромедиатора во внеклеточную среду — к принимающему нейрону. Последний только этого и ждет с нетерпением: в мембране дендритов рецепторы — ионные каналы определенного типа — связывают нейромедиатор, открываются и пропускают через себя разные ионы. Это приводит к генерации маленького постсинаптического потенциала (ПСП) на мембране дендрита. Он напоминает ПД, но значительно меньше по амплитуде и происходит за счет открывания других каналов. Множество этих маленьких ПСП, каждый от своего синапса, «сбегаются» по мембране дендритов к телу нейрона (зеленые стрелки на рис. 3а) и достигают начального сегмента аксона, где вызывают открывание Na-каналов и «провоцируют» его на генерацию ПД.
Такие синапсы называются возбуждающими: они способствуют активации нейрона и генерации ПД. Существуют также и тормозящие синапсы. Они, наоборот, способствуют торможению и препятствуют генерации ПД. Часто на одном нейроне есть и те, и другие синапсы. Определенное соотношение между торможением и возбуждением важно для нормальной работы мозга, формирования мозговых ритмов, сопровождающих высшие когнитивные функции [49].
Как это ни странно, выброс нейромедиатора в синапсе может и не произойти вовсе — это процесс вероятностный [18], [19]. Нейроны так экономят энергию: синаптическая передача и так обусловливает около половины всех энергозатрат нейронов [25]. Если бы синапсы всегда срабатывали, вся энергия пошла бы на обеспечение их работы, и не осталось бы ресурсов для других процессов. Более того, именно низкая вероятность (20–40%) выброса нейромедиатора соответствует наибольшей энергетической эффективности синапсов. Отношение количества полезной информации к затрачиваемой энергии в этом случае максимально [18], [19]. Так, выходит, что «неудачи» играют важную роль в работе синапсов и, соответственно, всего мозга. А за передачу сигнала при иногда «не срабатывающих» синапсах можно не беспокоиться, так как между нейронами обычно много синапсов, и хоть один из них да сработает.
Еще одна особенность синаптической передачи состоит в разделении общего потока информации на отдельные компоненты по частоте модуляции приходящего сигнала (грубо говоря, частоте приходящих ПД) [50]. Это происходит благодаря комбинированию разных рецепторов на постсинаптической мембране [38], [50]. Некоторые рецепторы активируются очень быстро: например, AMPA-рецепторы (AMPA происходит от α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid). Если на постсинаптическом нейроне представлены только такие рецепторы, он может четко воспринимать высокочастотный сигнал (такой, как, например, на рис. 2в). Ярчайший пример — нейроны слуховой системы, участвующие в определении местоположения источника звука и точном распознавании коротких звуков типа щелчка, широко представленных в речи [12], [38], [51]. NMDA-рецепторы (NMDA — от N—methyl-D—aspartate) более медлительны. Они позволяют нейронам отбирать сигналы более низкой частоты (рис. 2г), а также воспринимать высокочастотную серию ПД как нечто единое — так называемое интегрирование синаптических сигналов [14]. Есть еще более медленные метаботропные рецепторы, которые при связывании нейромедиатора, передают сигнал на цепочку внутриклеточных «вторичных посредников» для подстройки самых разных клеточных процессов. К примеру, широко распространены рецепторы, ассоциированные с G-белками. В зависимости от типа они, например, регулируют количество каналов в мембране или напрямую модулируют их работу [14].
Различные комбинации быстрых AMPA-, более медленных NMDA- и метаботропных рецепторов позволяют нейронам отбирать и использовать наиболее полезную для них информацию, важную для их функционирования [50]. А «бесполезная» информация отсеивается, она не «воспринимается» нейроном. В таком случае не приходится тратить энергию на обработку ненужной информации. В этом и состоит еще одна сторона оптимизации синаптической передачи между нейронами.
Что еще?
Энергетическая эффективность клеток мозга исследуется также и в отношении их морфологии [35], [52–54]. Исследования показывают, что ветвление дендритов и аксона не хаотично и тоже экономит энергию [52], [54]. Например, аксон ветвится так, чтобы суммарная длина пути, который проходит ПД, была наименьшей. В таком случае энергозатраты на проведение ПД вдоль аксона минимальны.
Снижение энергозатрат нейрона достигается также при определенном соотношении тормозящих и возбуждающих синапсов [55]. Это имеет прямое отношение, например, к ишемии (патологическому состоянию, вызванному нарушением кровотока в сосудах) головного мозга. При этой патологии, вероятнее всего, первыми выходят из строя наиболее метаболически активные нейроны [9], [16]. В коре они представлены ингибиторными интернейронами, образующими тормозящие синапсы на множестве других пирамидальных нейронов [9], [16], [49]. В результате гибели интернейронов, снижается торможение пирамидальных. Как следствие, возрастает общий уровень активности последних (чаще срабатывают активирующие синапсы, чаще генерируются ПД). За этим немедленно следует рост их энергопотребления, что в условиях ишемии может привести к гибели нейронов.
При изучении патологий внимание уделяют и синаптической передаче как наиболее энергозатратному процессу [19]. Например, при болезнях Паркинсона [56], Хантингтона [57], Альцгеймера [58–61] происходит нарушение работы или транспорта к синапсам митохондрий, играющих основную роль в синтезе АТФ [62], [63]. В случае болезни Паркинсона, это может быть связано с нарушением работы и гибелью высоко энергозатратных нейронов черной субстанции, важной для регуляции моторных функций, тонуса мышц. При болезни Хантингтона, мутантный белок хангтингтин нарушает механизмы доставки новых митохондрий к синапсам, что приводит к «энергетическому голоданию» последних, повышенной уязвимости нейронов и избыточной активации. Все это может вызвать дальнейшие нарушения работы нейронов с последующей атрофией полосатого тела и коры головного мозга. При болезни Альцгеймера нарушение работы митохондрий (параллельно со снижением количества синапсов) происходит из-за отложения амилоидных бляшек. Действие последних на митохондрии приводит к окислительному стрессу, а также к апоптозу — клеточной гибели нейронов.
Еще раз обо всем
В конце ХХ века зародился подход к изучению мозга, в котором одновременно рассматривают две важные характеристики: сколько нейрон (или нейронная сеть, или синапс) кодирует и передает полезной информации и сколько энергии при этом тратит [6], [18], [19]. Их соотношение является своего рода критерием энергетической эффективности нейронов, нейронных сетей и синапсов.
Использование этого критерия в вычислительной нейробиологии дало существенный прирост к знаниям относительно роли некоторых явлений, процессов [6], [18–20], [26], [30], [43], [55]. В частности, малая вероятность выброса нейромедиатора в синапсе [18], [19], определенный баланс между торможением и возбуждением нейрона [55], выделение только определенного рода приходящей информации благодаря определенной комбинации рецепторов [50] — все это способствует экономии ценных энергетических ресурсов.
Более того, само по себе определение энергозатрат сигнальных процессов (например, генерация, проведение ПД, синаптическая передача) позволяет выяснить, какой из них пострадает в первую очередь при патологическом нарушении доставки питательных веществ [10], [25], [56]. Так как больше всего энергии требуется для работы синапсов, именно они первыми выйдут из строя при таких патологиях, как ишемия, болезни Альцгеймера и Хантингтона [19], [25]. Схожим образом определение энергозатрат разных типов нейронов помогает выяснить, какой из них погибнет раньше других в случае патологии. Например, при той же ишемии, в первую очередь выйдут из строя интернейроны коры [9], [16]. Эти же нейроны из-за интенсивного метаболизма — наиболее уязвимые клетки и при старении, болезни Альцгеймера и шизофрении [16].
В общем, подход к определению энергетически эффективных механизмов работы мозга является мощным направлением для развития и фундаментальной нейронауки, и ее медицинских аспектов [5], [14], [16], [20], [26], [55], [64].
Благодарности
Искренне благодарен моим родителям Ольге Наталевич и Александру Жукову, сестрам Любе и Алене, моему научному руководителю Алексею Браже и замечательным друзьям по лаборатории Эвелине Никельшпарг и Ольге Слатинской за поддержку и вдохновение, ценные замечания, сделанные при прочтении статьи. Я также очень благодарен редактору статьи Анне Петренко и главреду «Биомолекулы» Антону Чугунову за пометки, предложения и замечания.