Что относится к нитратам
Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе
Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небол
Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.
Классификация нитратов и механизм их действия
Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.
Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.
Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.
Показания к назначению нитратов
Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival [1]) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.
Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.
Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами
Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2–3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой [2].
Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.
Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами
Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.
Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).
Противопоказания к назначению нитратов
Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом [3].
Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.
Проблемы, возникающие при лечении нитратами
Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).
При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.
Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.
Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.
Как назначать нитраты в клинике
Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного [4]. «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.
Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме [3]. Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.
Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.
При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.
При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.
При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.
Заключение
Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.
С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва
Литература
Немного статистики
По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.
Оликард 40 ретард в лечении стенокардии
Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.
Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.
Что относится к нитратам
Нитраты: побочное действие, его профилактика и коррекция
С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков
Органические нитраты были введены в клиническую практику в XIX веке. В 1879 г. в журнале Lancet была опубликована статья д-ра Мюррела, предложившего применять нитроглицерин для купирования приступов стенокардии. В связи со значительной распространенностью ишемической болезни сердца велика актуальность рассматриваемых лекарственных средств. До настоящего времени нитроглицерин и созданные на его основе препараты, а также близкие к ним препараты изосорбида моно- и динитрата являются наиболее эффективными антиангинальными средствами, одновременно и увеличивающими доставку кислорода к миокарду, и уменьшающими потребность в нем.
Несмотря на более чем вековой опыт применения, механизм сосудорасширяющего и антиангинального действия нитратов был выяснен сравнительно недавно. Он складывается из миотропного и нейротропного компонентов. В организме от молекулы нитратов отщепляется группа NO, которая аналогична эндотелиальному релаксирующему фактору. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что ведет к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Накопление цГМФ способствует дефосфорилированию миозина и уменьшению поступления ионов кальция в клетку, а в результате расслаблению гладких мышц сосудов (такой же эффект наблюдается и в дыхательных, мочевыводящих путях, желудочно-кишечном тракте). Действуя на головной мозг, нитраты блокируют центральные звенья коронаросуживающих рефлексов, ослабляют симпатический контроль сердечно-сосудистой системы. Для антиангинального эффекта имеет значение не столько непостоянное и кратковременное расширение коронарных сосудов и увеличение кровотока по ним, сколько гемодинамическая разгрузка миокарда, приводящая к уменьшению работы сердца и его потребности в кислороде. Вследствие преимущественного расширения вен ограничивается венозный возврат крови к сердцу (уменьшение преднагрузки, внутрижелудочкового давления, напряжения стенок желудочка), а расширение артериальных сосудов снижает сопротивление сердечному выбросу (уменьшение постнагрузки, сопротивления сердечному выбросу, расхода энергии и потребления кислорода миокардом). К тому же нитраты, благоприятно влияют на трофику сердечной мышцы, активность дыхательных ферментов, электролитный обмен, повышают электрическую стабильность миокарда, предупреждая аритмии. Большое значение имеет способность нитратов снижать давление в малом круге кровообращения, благодаря чему они применяются при левожелудочковой недостаточности. Близкие к ним препараты (нитриты, натрия нитропруссид, молсидомин) также имеют нитроксидергический механизм действия.
Классификация и номенклатура рассматриваемых лекарственных средств приведена в таблице. Они имеют общеизвестные различия в фармакокинетических параметрах и показаниях к применению (нитроглицерин используется главным образом для купирования приступов стенокардии, другие препараты для их предупреждения). Побочные эффекты отдельных препаратов в основном обусловлены общим для всей группы механизмом действия и потому довольно однотипны. Их анализу и посвящена настоящая статья.
Классификация и основные представители нитратов и нитратоподобных средств
Артериальная гипотензия. Существенное клиническое значение имеет снижение АД более чем на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня. Гипотензия объясняется выраженными вазодилатирующими свойствами нитратов. При значительном снижении АД возможно ухудшение кровоснабжения внутренних органов, включая сердце. Для предупреждения значительной гипотензии рекомендуется принимать нитроглицерин в положении лежа или сидя с приподнятыми ногами. Прием нитроглицерина в положении стоя может не только способствовать обморочному состоянию, но и ослаблению антиангинального действия, так как резкое уменьшение притока крови к сердцу приводит к ухудшению коронарного кровотока. В подобных случаях возможно развитие синдрома «обкрадывания» усиление ишемии миокарда, особенно у больных с распространенным стенозирующим атеросклерозом коронарных сосудов.
Особенно резкое снижение АД способен вызывать нитропруссид натрия, который применяется внутривенно капельно при гипертонических кризах, отеке легких, расслаивающей аневризме аорты, преэклампсии и эклампсии, а также для управляемой гипотензии во время хирургических операций.
Рассматриваемый побочный эффект обусловливает такие противопоказания к приему нитроглицерина и других нитратов, как артериальная гипотензия при уровне систолического давления менее 90 мм рт. ст., диастолического менее 60 мм рт. ст.; коллапс, шок (в том числе кардиогенный, когда нитроглицерин может применяться лишь в случаях с достаточно высоким левожелудочковым пресистолическим давлением, которое обеспечивается препаратами с положительным инотропным действием или внутриаортальной контрпульсацией).
Способность нитратов снижать АД усиливается в случаях сочетания их с другими сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, а также со спиртными напитками. Отдельно следует отметить несовместимость нитратов с силденафилом (виагрой). Этот препарат тоже действует через оксид азота, и возможно потенцирование сосудорасширяющего эффекта с развитием глубокой гипотензии и даже смертельного исхода. В США сердечно-сосудистые осложнения с летальным исходом зарегистрированы у 68% пациентов, которые принимали виагру в сочетании с нитратами. Целесообразно предупреждать пациентов о недопустимости употребления спиртных напитков и приема виагры на фоне лечения нитратами.
Ортостатический коллапс. Чаще этот побочный эффект вызывает нитроглицерин. Механизм ортостатического коллапса связан с уменьшением венозного возврата крови к сердцу, что ограничивает кровоснабжение головного мозга при переходе в вертикальное положение. Поэтому, приняв препарат лежа или сидя, пациент не должен быстро вставать.
Тахикардия является типичным побочным эффектом нитратов и имеет барорефлекторный механизм, который заключается в снижении парасимпатического контроля частоты сердечных сокращений в ответ на расслабление сосудистой стенки. Тахикардия бывает особенно выражена при монотерапии нитратами. В случаях их комбинации с препаратами, вызывающими брадикардию: β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов из групп фенилалкиламинов (верапамил) и дигидропиридинов (никардипин, амлодипин и др., но не нифедипин) этот побочный эффект нивелируется. Нифедипин, как и нитраты, нередко вызывает рефлекторную тахикардию.
Решать вопрос об использовании нитратов у больных с исходно повышенной частотой сердечных сокращений нужно с осторожностью.
Брадикардия редкий побочный эффект, иногда возникающий при внутривенном введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД. Ее причина состоит в повышении тонуса блуждающего нерва. Для коррекции может быть использован атропин.
Головная боль часто встречающийся побочный эффект нитратов. Она может длиться от 15-20 минут до нескольких часов, иметь пульсирующий характер, сопровождаться головокружением, особенно у больных с выраженным церебральным атеросклерозом. Головная боль связана с неблагоприятным влиянием нитратов на церебральную гемодинамику шунтированием крови из общей сонной артерии через систему артерио-венозных анастомозов и вены-эмиссарии в вены полости черепа. Результатом этого является снижение мозгового кровотока, гипоксия мозга, повышение внутричерепного давления, растяжение стенок внутричерепных вен, которое является источником болевых ощущений.
Об этом побочном эффекте следует предупреждать пациентов. Головная боль обычно возникает после первых приемов нитратов, особенно препаратов длительного действия. При повторных приемах она выражена слабее или отсутствует. Для ее коррекции можно по предложению Б. Е. Вотчала совместно с нитратами применять препараты, содержащие ментол (удобен, в частности, валидол). Другим подходом является назначение ненаркотических анальгетиков ацетилсалициловой кислоты, парацетамола.
Противопоказания, связанные с рассматриваемым побочным эффектом, острое нарушение мозгового кровообращения и внутричерепная гипертензия.
В связи с более выраженным расширением сосудов бассейна наружной сонной артерии нитраты могут вызывать такой нежелательный эффект, как чувство жара и гиперемия лица.
Повышение внутриглазного давления является непостоянным побочным эффектом нитратов, имеет индивидуальный характер. В связи с этим относительным противопоказанием можно считать глаукому.
Для преодоления толерантности можно рекомендовать такой режим применения нитратов, при котором в течение суток имеются промежутки, свободные от их действия («прерывистые» схемы назначения). Например, с учетом хронофармакологических особенностей нитросорбид целесообразно принимать 2 раза в день в определенное время (в 8 и в 13 часов), чтобы за ночь чувствительность к препарату восстанавливалась. Кроме того, при значительном снижении эффективности нитратов их можно отменить на срок до 1 месяца, переведя пациента на β-адреноблокаторы или на блокаторы кальциевых каналов (кроме нифедипина). Имеются рекомендации для восстановления запаса сульфгидрильных групп назначать содержащие их вещества унитиол, ацетилцистеин, метионин.
Повышенную активность РААС можно нормализовать применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, для уменьшения объема циркулирующей крови показаны мочегонные средства. Однако здесь есть риск усиления гипотензивного действия нитратов, поэтому использовать такие сочетания нужно с осторожностью, под контролем АД. Они обычно имеют смысл при сочетании ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией.
Если у пациента, принимающего нитроглицерин под язык, ангинозный приступ купируется еще до полного рассасывания таблетки, но возникает значительное снижение АД, сильная головная боль, головокружение или другие проявления побочного действия, можно рекомендовать после прекращения загрудинных болей проглотить оставшуюся часть таблетки. Всосавшись в кишечнике и поступив оттуда в печень, нитроглицерин быстро разрушится, что уменьшит нежелательные эффекты препарата. Эта простая мера позволяет также замедлить развитие толерантности к нитратам.
Имеются данные о том, что к буккальным формам нитроглицерина толерантность формируется редко.
От толерантности необходимо отличать те случаи, когда эффект нитратов отсутствует из-за неправильного хранения или применения препаратов. Особенно это относится к нитроглицерину, который быстро разрушается на свету, окисляется на воздухе. Поэтому таблетки нитроглицерина нужно хранить обязательно в темном месте и герметично закрытыми. Лучше защищены от разрушения препараты нитроглицерина, выпускаемые в аэрозолях. А при использовании капсул с нитроглицерином их необходимо раздавливать зубами, о чем нужно предупреждать пациентов, впервые принимающих данную лекарственную форму.
Развитие зависимости коронарных сосудов от действия нитратов (феномен «рикошета» или «отмены») является еще одним важным побочным эффектом. Он проявляется обострением течения ишемической болезни сердца после прекращения приема препарата (например, при лечении сустаком уже через 6-7 часов). Поэтому при отмене нитратов дозу следует снижать постепенно. По неясной причине рассматриваемый феномен не развивается только в случае использования изосорбида мононитрата с замедленным высвобождением.
К числу довольно нечастых видов побочного действия нитратов относятся диспептические явления (тошнота, диарея).
Аллергические реакции на нитраты встречаются сравнительно редко, проявляются преимущественно в виде кожной сыпи. Для их профилактики необходимо учитывать аллергологический анамнез. От аллергических реакций необходимо отличать раздражение кожи, которое иногда возможно при использовании нитроглицерина в форме мази.
По вопросу о возможности применения рассматриваемых препаратов при беременности необходимо отметить, что оно допустимо лишь при наличии строгих показаний и под наблюдением врача. Нитропруссид натрия, как свидетельствуют результаты экспериментов на овцах, способен вызывать внутриутробную гибель плода, поэтому не должен назначаться беременным. С учетом способности нитратов проникать в молоко и вызывать у ребенка нарушения гемодинамики и метгемоглобинемию, грудное вскармливание на период лечения нитратами следует прекратить.
Таким образом, в связи с высокой актуальностью нитратов широко применяемой группы антиангинальных средств знание их побочных эффектов, тщательный учет противопоказаний и опасных лекарственных взаимодействий необходимо как врачам, так и фармацевтическим работникам.