Что нового в лечении диабета
Что нового в лечении сахарного диабета: впечатляющие данные
Тирзепатид – это новый подкожно вводимый препарат, который действует двумя путями контроля уровня глюкозы.
Молекула тирзепатида является агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), а также рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), в связи с чем была названа «твинкретином» за ее активность, охватывающую два разных инкретина.
Материалы и методы
В плацебо-контролируемое исследование SURPASS-1 были включены пациенты, которые находились на очень ранней стадии заболевания, имели в среднем умеренное повышение уровня глюкозы и небольшое количество сопутствующих метаболических нарушений.
Участие в исследовании приняли 478 взрослых пациентов.
В ходе исследования у пациентов был диагностирован диабет 2 типа (средняя продолжительность 4,8 года); 54% пациентов не соблюдали лечение.
Частота прекращения приема в группе высокой дозы составила 21,5% по сравнению с менее чем 10% в двух группах, получавших низкую дозу.
В группе плацебо 14,8% пациентов прекратили прием назначенного средства.
При приеме тирзепатида было достигнуто более 10% потери веса по сравнению с плацебо в течение 40 недель лечения без каких-либо целенаправленных усилий по снижению веса (от 7,0 до 9,5 кг (от 15 до 21 фунта) по сравнению со средней потерей 0,7 кг (1,5 фунта) среди пациентов, получавших плацебо).
Процент пациентов, у которых уровень A1c снизился до нормального уровня (менее 5,7%), колебался от 30,5% до 51,7% по сравнению с 0,9% в контрольной группе; результат был значимым для всех доз.
Фармакотерапия сахарного диабета: что нового в рекомендациях ADA 2020?
Последнее десятилетие ознаменовалось появлением сахароснижающих препаратов, способных улучшить прогноз пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Именно это привело к существенному обновлению большинства действующих рекомендаций по ведению пациентов с сахарным диабетом.
Так, в этом году Американская ассоциация диабета опубликовала масштабное обновление стандартов по оказанию помощи больным сахарным диабетом. Далее мы кратко остановимся на ключевых изменениях, сделанных экспертами в этом документе.
Первое, что хочется отметить – сохранение метформина как препарата выбора для старта терапии у всех категорий пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. При этом отмечается, что в случае, если уровень гликированного гемоглобина превышает целевой на 1.5-2%, следует начинать терапию с комбинации нескольких препаратов.
Ранняя терапия инсулином рекомендуется пациентам с очень высоким HbA1c (>10%).
Принципиально новыми являются рекомендации, касающиеся агонистов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) и ингибиторов натрий глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2). Как аГПП-1, так и иНГЛТ-2 (один из двух классов) по мнению экспертов, следует назначать всем пациентам с установленным диагнозом атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания или высокого риска из развития. Кроме этого, иНГЛТ-2 рекомендованы и при наличии у пациента хронической сердечной недостаточности и/или хронической болезни почек.
Несмотря на то, что документ касается преимущественно фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа, в очередной раз подчеркивается важность коррекции образа жизни у таких пациентов.
Таким образом, сахароснижающая терапия пациентов с сахарным диабетом второго типа должна быть индивидуализирована. В основе такой индивидуализации лежит определение сопутствующих заболеваний пациентов с диабетом и выбор препаратов, продемонстрировавших наибольшее снижение риска сердечно-сосудистых событий в данной подгруппе больных.
American Diabetes Association. Diabetes Care 2020 Jan; 43(Supplement 1): S98-S110
Новое в лечении сахарного диабета 2 типа с ожирением
Представлен обзор недавних публикаций по сахароснижающим препаратам, рекомендованным при сахарном диабете 2 типа с ожирением. Особое внимание уделено влиянию лекарств на массу тела и функцию бета-клеток. Наряду с широко используемым метформином обсуждаютс
The drugs contributing to weight loss are preferable For treatment of type 2 diabetes mellitus with overweight. Along with the widely used metformin, the following medication classes are discussed. The GLP-1 receptor agonists stimulate insulin secretion, slow down the gastric emptying, contributing to weight loss. The SGLT-2 inhibitors lessen the renal glucose reabsorption, reduce the blood pressure and contribute to a body weight reduction. A similar effect on the body weight should be awaited from an inhibitor of intestinal alpha-glucosidase (acarbose); however, its efficiency depends on the carbohydrate content of the food.
Впоследнее время в лечении сахарного диабета (СД) 2 типа имели место инновации [1, 2]. Консенсус Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) 2018 г. по-прежнему рекомендовал метформин как препарат первой линии, но расширил показания к использованию агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (НГЛТ-2) [2]. Среди эффектов метформина отмечалось снижение аппетита и массы тела, благоприятное воздействие на спектр липидов крови [4, 5]. Не все исследования подтверждают снижение массы тела при длительном приеме метформина; препарат часто классифицируют как нейтральный в отношении набора веса.
Это не весь текст статьи. Статья входит в раздел Premium и доступна только
зарегистрированным пользователям.
Перспективные методы излечения диабета 1-го типа
Обзор перспективных исследований, направленных на излечение сахарного диабета 1 типа
Сахарный диабет 1 типа (СД1, T1DM) – аутоиммунное заболевание, поражающее β-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Согласно прогнозам, число больных сахарным диабетом к 2030 году возрастёт до 552 миллионов человек (где 10% в структуре заболеваемости приходится на СД1 типа и 90% на СД2 типа соответственно) с 422 миллионов человек в 2014 году (данные ВОЗ).
Современная терапевтическая тактика для лечения СД1 предполагает только применение инсулина, что не позволяет осуществлять полноценный контроль уровня глюкозы в крови (гликемии) и приводит к отдалённым осложнениям. Улучшает контроль гликемии применение систем автоматизированного мониторинга, совмещенного с автоматической подачей инсулина – инсулиновой помпой, однако это не решает всех проблем больных с инсулинзависимым диабетом и предполагает пожизненную зависимость от введения инсулина.
Инсулинотерапия, как введение извне отсутствующего в организме инсулина, подходит в качестве заместительной меры, но для излечения необходимо воздействовать на причины недостаточной выработки инсулина. Опыт применения инъекций и инсулиновых помп показал, что секреторные клетки могут находиться в любой ткани для обеспечения потребности организма в инсулине. В связи с этим, появившиеся недавно генные и клеточные технологии открывают принципиально новые возможности по созданию методов терапии СД1.
Задача этой статьи – обзор актуальных решений по восстановлению организма, когда инсулина, вырабатываемого β-клетками поджелудочной железы, недостаточно для адекватного контроля глюкозы.
В этом обзоре мы сосредоточились на наиболее перспективных методах терапии СД 1 типа. Обзор состоит из двух частей:
Потенциальные терапевтические стратегии при достаточном количестве островковых β-клеток для производства эндогенного инсулина
1. Генная терапия для восстановления функции β-клеток.
В серии экспериментальных работ осуществлялось введение конструкции, содержащий тот или иной ген.
В норме соматомедин С вырабатывается клетками печени и обладает инсулиноподобным действием. Учитывая, что это фактор роста, побочные эффекты метода могут быть слишком значительными (нарушение гормонального баланса, роста внутренних органов), поэтому, как самостоятельная терапия он не может быть использован.
Применение этого метода исследовалось только при сохранных собственных β-клетках https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877817302041
В ходе исследования была осуществлена инъекция рекомбинантного лентивирусного вектора с геном Reg3g в паренхиму поджелудочной железы. Это способствовало сохранению β-клеток поджелудочной железы от аутоиммунных повреждений за счёт:
Применение этого метода возможно для профилактики развития диабета 1 типа при сохранных β-клетках.
Экспрессия Klotho защищала β-клетки путем активации сигнального пути интегрина b1-FAK/Akt, что привело к ингибированию расщепления каспазы 3, вовлеченной в процесс программируемой клеточной гибели (апоптоз).
Благоприятный эффект от введения гена Klotho дополнительно, вероятно, обусловлен ослаблением проникновения аутоиммунных Т-клеток в островковую ткань поджелудочной железы мышей. Метод может быть очень эффективным при терапии недавно диагностированного диабета 1 типа или для его профилактики, когда количество β-клеток достаточно для производства нужных организму количеств инсулина
Альфа 1 антитрипсин (AAT) – мультифункциональный ингибитор сериновой протеиназы (серпин), который обладает целым рядом противовоспалительных свойств. Они основаны на:
1) ингибировании кальций-зависимой цистеиновой протеазы (миграция и активация нейтрофилов);
2) ингибировании каспаз 3,6 и 7 (апоптоз);
3) ингибировании ядерного транскрипционного фактора-kB; 4) ингибировании фактора некроза опухоли;
5) инактивации лиганда CD40 (рецептор на поверхности иммунных клеток, запускающий их аутореактивность).
Предполагается, что ААТ играет терапевтическую роль в профилактике или замедлении прогрессирования СД1 при сохранных β-клетках и недавнем диабете
2.Биологические препараты для управления иммунным ответом
а) антигенспецифическая иммунотерапия
С этим антигеном связывается белок CD58 (LFA3) и ингибирует действие эффекторных Т-клеток памяти. Препарат Алефацепт состоит из фрагмента Fc иммуноглобулина человека, слитого с первым внеклеточным доменом LFA-3 человека. Ранее Алефацепт использовался для лечения псориаза. При начавшемся диабете 1 типа (в течение первых 12 месяцев) после применения препарата наблюдалось достоверное увеличение уровня С пептида в крови и снижение дозировки инсулина, хотя в ходе исследования все ожидаемые показатели так и не были достигнуты
При введении рекомбинантного белка ГДК-65 внутрибрюшинно мышам с индуцированным аутоиммунным диабетом было отмечено замедление развития заболевания по сравнению с группой контрольных животных. ГДК-65 также подавляла развитие заболевания у NOD-мышей на предиабетическом этапе.
В начале 2000-х был разработан и протестирован на людях препарат Diamyd®. В результате исследования на взрослых и детях с СД1 авторы пришли к выводу, что Диамид сохраняет остаточную секрецию инсулина и может быть особенно эффективен для предотвращения развития заболевания у детей с длительностью проявления патологии менее 3-х месяцев.
Этот подход имеет смысл рассматривать как профилактику диабета или лечении на раннем этапе, когда функционирующих β-клеток достаточно. В настоящий момент Диамид вышел на 3 стадию клинических испытаний
б) препараты на основе рекомбинантных антител
в) использование комбинации зарегистрированных препаратов для лечения СД1
3.Использование клеточных технологий, направленных на подавление иммунного ответа
Хотя перечисленные выше подходы показали определенную эффективность в лечении СД1, но ни один из них не вызвал постоянной иммунной толерантности и не привел к долгосрочной независимости от инсулина. Поэтому существует необходимость в поиске более эффективного решения, в частности, по изменению свойств супрессорных поликлональных регуляторных Т-лимфоцитов (polyTregs).
В ходе проведения 1 фазы клинического исследования 14 взрослых пациентов с СД1 получали в виде однократной внутривенной инфузии аутологичные polyTregs, несущие набор антигенов CD4+ CD127lo/- CD25+ размноженные вне организма (ex vivo), имеющие повышенную супрессорную активность.
У некоторых пациентов уровни С-пептида сохранялись на одном уровне до 2 и более лет после однократного введения клеток. За это время сообщений о побочных эффектах не появлялось. Это говорит о том, что вскоре будет запущена 2 фаза испытаний для выяснения эффективности терапии супрессорными поликлональными Т-регуляторными лимфоцитами.
Дендритные клетки – профессиональные антиген-презентирующими клетки, которые контролируют иммунологическую толерантность. Ген транскрипционного фактора Aire вовлечен в контроль презентации дендритными клетками многих тканеспецифичных антигенов, приводящих к негативному отбору аутореактивных тимоцитов и к стимуляции активности регуляторных супрессорных Tregs. В экспериментальном исследовании дендритные клетки из костного мозга мышей генетически модифицировали геном Arie для повышения его экспрессии и вводили мышам с химически-индуцированным СД1. Было показано, что развитие СД1 у таких мышей значительно задерживалось, был снижен титр антител к инсулину, сохранялась структура островков поджелудочной железы. Также применение генетически модифицированных дендритных клеток способствовало гибели и анергии аутореактивных CD4+ Т клеток и увеличивало продукцию Treg.
Скорее всего, метод будет эффективен только при недавно начавшемся диабете, так как нет данных о восстановлении продукции эндогенного инсулина.
Потенциальные терапевтические стратегии при дефиците островковых β-клеток
1.Эктопическая экспрессия генов
Клетки поджелудочной железы в этом случае не принимали участия в коррекции уровня глюкозы крови, так как ген инсулина экспрессировался гепатоцитами. В результате вырос уровень инсулина крови после приёма пищи, при этом он не вырабатывался вне приёма пищи, что обеспечивало длительную нормогликемию. Таким образом, саморегулируемая экспрессия инсулина, произведенного клетками печени, потенциально может быть эффективным и безопасным метод лечения диабета 1 типа. Плюс метода в том, что для него не обязательно иметь сохранённые β-клетки поджелудочной железы, что может позволить лечить и давний диабет 1 типа.
2.Эктопическая экспрессия + коррекция иммунного ответа
Другая группа авторов приблизилась как к синтезу новых островков β-клеток в печени, так и к их изоляции от атаки со стороны иммунной системы. Сочетанное лечение anti-TCRβ (anti-T-cell receptor beta chain) антителом и введение генов Ngn3 и Btc в составе AAV в паренхиму печени давало устойчивое образование перипортальных нео-островков у мышей с моделью диабета 1 типа.
В этом случае прямое блокирование Т-клеточных рецепторов с помощью моноклональных антител эффективно останавливает у мышей впервые возникший диабет 1 типа и защищает от разрушени Т-клетками оставшиеся и вновь образованные инсулин-продуцирующие островки печени, индуцированные генной терапией.
Развитие и повышение эффективности этого метода позволяет прогнозировать его скорый выход в дальнейшую стадию испытаний. Здесь возможно восполнение дефицита β-клеток в поджелудочной железе исключительно за счёт образования нео-островков в печени. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28977608
3.Трансплантация:
В данном разделе будут рассматриваться: ксенотрансплантация – пересадка тканей между организмами разных видов, аллотрансплантация – пересадка ткани между организмами одной видовой принадлежности; аутотрансплантация – пересадка ткани того же организма и.
а) ксенотрансплантация
б) аллотрансплантация
Исследование, начатое в 2014 г. с устройством VC01 (PEG-Direct), компания была вынуждена приостановить через 2 года из-за недостаточной васкуляризации трансплантата для долгосрочного обеспечения инсулином.
в) аутотрансплантация:
На данный момент есть данные по 1 фазе клинических испытаний от августа 2019 года.
Особенно эффективным может быть использование иПСК в сочетании со стратегиями по предотвращению аутоиммунного разрушения (превентивная терапия поликлональными антителами, направленными на Т-регуляторные лимфоциты). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26606968/
Эти клетки могут предоставить альтернативу существующим в клинике подходам в трансплантации, что снижает риски отторжения трансплантата.
Таким образом, создание и трансплантация низкоиммуногенной линии клеток, способной к ингибированию аутоиммунного ответа за счёт снижения экспрессии бета-2-иммуноглобулина и повышения экспрессии PD-1/PD-L1 обещает быть перспективным в отношении излечения СД1 типа сразу по трём направлениям:
Заключение.
Трансплантационное лечение выглядело многообещающим на мышиной модели СД1, но при клинических испытаниях иммунный конфликт с β-клетками разрешить не удавалось. Оно эффективно для контроля глюкозы, но требует постоянной иммуносупрессивной терапии, от которой слишком много побочных эффектов, поэтому в широкую клиническую практику трансплантация поджелудочной железы или отдельных островков пока не вошла.
Перепрограммирование клеток в инсулин-производящие путём изменения экспрессии генов происходит при помощи вирусных векторов, несущих в себе нужный ген. После инъекции в паренхиму поджелудочной железы или другого органа, он связывается со специфическими рецепторами на поверхности клетки-мишени и проникает в нее путем эндоцитоза, провоцируя синтез новых мРНК.
Общие недостатки метода: малое количество перепрограммированных клеток, их недостаточно для обеспечения нужной экспрессии инсулина; сомнительная безопасность (есть вероятность образования вирулентной формы исходного вируса); высокий риск неадекватного иммунного ответа. Поэтому все исследования по данному методу в настоящее время проводятся только на мышах, хотя и показывают стабильно хорошие результаты.
Коррекция иммунного ответа как самостоятельный метод показывает хорошие результаты в контексте профилактики и лечения недавнего СД 1 типа, тогда как на поздних стадиях недостаточно собственных β-клеток для секреции инсулина в соответствии с потребностями организма.
Наиболее перспективным в контексте воздействия на патогенез заболевания выглядит объединение иммунологических, генных и клеточных методов, в чём заключается общемировая тенденция. Принципиальные задачи исследований заключаются в:
Решая только одну из задач, существенного успеха в излечении сахарного диабета 1 типа достигнуть не удастся.
Авторы обзора:
Злобина А.С. эксперт-аналитик RLEgroup, нутриционист (PTHEA).
Киселев С.Л. Заведующий лабораторией эпигенетики ФГБУ «ИОГен им. Н.И. Вавилова РАН» и лаборатории клеточных технологий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», профессор, доктор биологических наук.
Редактор – Рудов А.Г. Руководитель проекта СтопКома СД1.
Новые достижения в лечении сахарного диабета
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Новости
У пepвoгo пaциeнтa, пoлyчившeгo ĸлeтoчнyю тepaпию диaбeтa 1 типa, пoтpeбнocть в инъeĸцияx инcyлинa пoчти пoлнocтью иcчeзлa, чтo cтaлo важным событием в мнoгoлeтниx ycилияx в лeчeнии этого зaбoлeвaния.
Πaциeнтy были ввeдeны cинтeтичecĸиe инcyлин-пpoдyциpyющиe ĸлeтĸи, разработанные компанией Vertex Pharmaceuticals. Чepeз 90 днeй нoвыe ĸлeтĸи пaциeнтa cтaбильнo выpaбaтывaли инcyлин, аналогично нopмaльным ĸлeтĸам.
Hoвый пpeпapaт Vеrtех VХ-880 пpeдcтaвляeт coбoй зaмecтитeльнyю тepaпию пoлнocтью диффepeнциpoвaнными ĸлeтĸaми ocтpoвĸoв пoджeлyдoчнoй жeлeзы нa ocнoвe cтвoлoвыx ĸлeтoĸ. Co вpeмeнeм cтвoлoвыe ĸлeтĸи пpeвpaщaютcя в эндoĸpинныe и ceĸpeтиpyют инcyлин в opгaнизмe в oтвeт нa пoвышeниe ypoвня глюĸoзы в ĸpoви.
Пepвoмy пaциeнтy c диaбeтoм пepвoгo типa былa выполнена oднoĸpaтнaя инфyзия VХ-880 в пoлoвинe цeлeвoй дoзы в coчeтaнии c пpиeмoм иммyнocyпpeccоров. B peзyльтaтe через 90 дней фyнĸция ocтpoвĸoвыx ĸлeтoĸ была улучшена и cнижeна пoтpeбнocть в экзогенном инcyлинe. Πepeнocимocть тepaпии oĸaзaлacь xopoшeй. НbА1с снизился c 8,6% дo 7,2%, доза инсулина в сутки снизилась до 3 ЕД пo cpaвнeнию c 34 ЕД дo лeчeния.
Планируется подача заявки на разрешение FDA на запуск I / II фазы исследований инкапсулированных клеток в 2022 году.