Что нельзя принимать с антикоагулянтами

Для чего нужны оральные антикоагулянты?

Антикоагулянты — это лекарственные препараты, снижающие активность свертывающей системы крови и препятствующие чрезмерному образованию тромбов. Современные антикоагулянты оказывают влияние на различные звенья процесса коагуляции крови и применяются для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий.

Классификация антикоагулянтов

Все антикоагулянтные препараты разделяются на две большие группы:

Антикоагулянты непрямого действия

Витамин К — витамин естественного происхождения, содержащийся в основном в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, латук) и попадающий в организм с пищей. Кроме того, витамин K синтезируется бактериями в кишечнике. Организм использует витамин К для образования в печени целого ряда белков, участвующих в свертывании крови. Суточная потребность витамина К: 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут).

Таблица 1. Содержание витамина К в продуктах (мкг/100 г продукта)

Оральные антикоагулянты, вмешиваясь в этот процесс, существенно увеличивают время свертывания крови. Однако пероральные антикоагулянты не разжижают кровь и не растворяют уже образовавшиеся сгустки крови, хотя и позволяют прекратить рост имеющихся тромбов.

В норме естественные антикоагулянты крови способствуют тому, что ее свертывание происходит только при нарушении целостности кровеносных сосудов. Однако при определенных клинических состояниях, называемых тромбозными нарушениями, этот же механизм может приводить к нежелательному образованию опасных для жизни кровяных сгустков — тромбов. В таких ситуациях действие антикоагулянтов позволяет предотвратить избыточное тромбообразование.

Если у вас обнаружили тромб или существует опасность образования кровяных сгустков, в качестве одного из элементов лечения врач может назначить лечение антикоагулянтами (например, варфарином), которые предотвращают образование тромбов.

Классификация антикоагулянтов непрямого действия

Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:

Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.

Показания к назначению пероральных антикоагулянтов

Можно выделить следующие основные причины применения оральных антикоагулянтов:

Аспирин Кардио или варфарин?

Исходя из определенных критериев (возраста и дополнительных факторов риска), лечащий врач может назначить пациентам с мерцательной аритмией, один из двух вариантов антитромботических средств: антиагрегантные препараты, например, аспирин (препятствует склеиванию тромбоцитов) или антикоагулянтные препараты, например, варфарин (блокирует факторы свертывания крови):

Фармакологическое действие аспирина как антикоагулянта заключается в угнетении слипания тромбоцитов — основного компонента тромба, таким образом, ацетилсалициловая кислота, предупреждает развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Показанием к применению аспирина для разжижения крови является наличие преходящего нарушения мозгового кровообращения в прошлом – т.е. такого нарушения, при котором неврологическая симптоматика проявлялась не более 24 часов.

Кроме того, в инструкции по применению Аспирин Кардио для разжижения крови отдельно указан значительный перечень противопоказаний. Так же в любой инструкции к аспирину упоминается о выраженных нежелательных эффектах, развивающихся при длительном применении аспирина для разжижения крови даже в низких дозировках. При длительном приёме ацетилсалициловой кислоты, входящей в состав Аспирин Кардио, возможно развитие эрозий и язв желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопения (снижении числа тромбоцитов), повышение уровня печёночных ферментов.

У таблеток аспирина нет явных преимуществ и в отношении стоимости. Цена «аспирина для сердца» вполне сравнима со стоимостью лечения варфарином. Даже американский аспирин для разжижения крови – далеко не панацея.

В сравнении со случаями, когда никакое лечение не проводится, варфарин снижает опасность инсульта на 64 %, что почти в три раза больше, чем при приеме аспирина для разжижения крови (для получения дополнительной информации обратитесь к врачу, который сможет рекомендовать наиболее подходящий вам препарат).

Рисунок 1. Варфарин и риск инсульта

В некоторых случаях препараты непрямых антикоагулянтов нужно принимать несколько месяцев, иногда на протяжении всей жизни. Продолжительность курса определяет врач.

Прямые и непрямые антикоагулянты снижают свертываемость крови, следовательно, повышают риск кровотечения, поэтому соблюдение режима дозирования имеет жизненно важное значение. Ни в коем случае нельзя увеличивать дозировку или сокращать интервал приема антикоагулянтов.

Первостепенное значение также имеет контроль эффективности этих препаратов: анализ крови, который называется МНО (международное нормализованное отношение), помогает подобрать наиболее оптимальную дозировку оральных антикоагулянтов.

Источник

Антикоагулянтная терапия: неочевидные решения в сложных клинических ситуациях

Программа Пятого Форума антикоагулянтной и антиагрегантной терапии (ФАКТplus2020) с позиции ведущих экспертов в области кардиологии, неврологии, флебологии и анестезиологии-реаниматологии.

Материал предназначен для работников здравоохранения.

Пятый Форум антикоагулянтной и антиагрегантной терапии (ФАКТplus2020) проходил с 29 по 31 октября в онлайн-формате. Насыщенная программа форума была представлена различными пленарными заседаниями, выставками и симпозиумами.

На симпозиуме «Клиническое решение как ответственность за жизнь пациента» в интерактивном формате проводился разбор клинических случаев с участием экспертов и аудитории.

Первый клинический случай представил Андреев Денис Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, директор Клиники кардиологии Сеченовского университета.

В обсуждении клинического случая приняли участие следующие эксперты:

Линчак Руслан Михайлович, д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ им. Евдокимова.	Виноградов Олег Иванович, д.м.н., зав. кафедрой неврологии с курсом нейрохирургии Национального медико-хирургического центра им. Пирогова.	Кучеренко Станислав Сергеевич, д.м.н., заведующий отделением неврологии Клинической больницы № 122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России, Санкт-Петербург.

Клинический случай: пациентка, 78 лет, поступила в отделение с диагнозом «ОКС с подъемом сегмента ST». В анамнезе длительная АГ, фибрилляция предсердий (ФП) без приема антикоагулянтов, с геморрагическим инсультом, потребовавшим хирургического вмешательства. По скорой помощи пациентка получила аспирин.

Дальнейшая тактика ведения обсуждалась экспертами. Несмотря на наличие в анамнезе кровоизлияния в головной мозг, эксперты единогласно предпочли инвазивную тактику с проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациентке имплантирован стент в правую коронарную артерию, признаков поражения левой коронарной артерии не обнаружено. Назначены аспирин и клопидогрел.

Режим антитромботической терапии предполагает несколько различных вариантов: назначение тройной терапии (антикоагулянт и два антиагреганта) или двойной терапии (антикоагулянт с одним антиагрегантом) на 3-12 месяцев. Какому из этих режимов стоит отдать предпочтение и на какой срок назначить терапию? Точка зрения американских коллег допускает использование двойной терапии по умолчанию. Согласно европейской позиции и рекомендациям ESC 2020, тройная терапия с отменой аспирина через 1 неделю рекомендована большинству больных с ОКС и ФП, перенесшим ЧКВ – именно такого подхода придерживались и эксперты симпозиума. Среди широкого выбора вариантов двойной терапии (после отмены аспирина) комбинация «апиксабан 5 мг/сут + клопидогрел» является наиболее оптимальной как с точки зрения используемой дозировки, так и по соотношению «эффективность / безопасность». Ривароксабан был исключен ввиду несоответствия указанных дозировок в инструкции к препарату и в проведенных исследованиях, а дабигатран в дозировке 150 мг не был исследован на пожилых пациентах с возрастом, близким к 80 годам. Кроме того, своевременному назначению антикоагулянтов может препятствовать контраст-индуцированная нефропатия, которая является достаточно частым осложнением после ЧКВ. Апиксабан является препаратом выбора у пациентов с нарушением функции почек благодаря самому низкому уровню почечного клиренса.

Пациентке была проведена КТ для оценки состояния головного мозга после перенесенного инсульта. Результаты нейровизуализации позволили обнаружить очаг, с высокой вероятностью указывающий на ишемическое поражение правой лобной доли. По данным сравнения различных ПОАК с варфарином, в том числе из исследования AUGUSTUS, апиксабан является единственным антикоагулянтом, обеспечивающим снижение риска ишемического инсульта после ЧКВ. Согласно новым рекомендациям ESC, еще одним важным преимуществом апиксабана перед другими ПОАК является отсутствие необходимости в снижении дозы у пациентов с высоким риском кровотечений.

Второй клинический случай был представлен Олегом Ивановичем Виноградовым. В обсуждении принимал участие тот же экспертный состав.

Пациентка, 47 лет, поступила в НМХЦ им. Пирогова в тяжелом состоянии с множественными признаками инсульта, который был оценен по шкале NIHSS в 20 баллов. Из анамнеза известно о гипертонической болезни, 2 эпизодах пароксизма ФП, головных болях и язвенной болезни 12-перстной кишки с эпизодом ЖКК 2 года назад. По данным двух КТ головного мозга: ОНМК затылочной области слева по ишемическому типу с отрицательной динамикой в виде увеличения в объеме и плотности внутримозгового кровоизлияния и наличия перифокального отека и признаков масс-эффекта. МР-ангиография не выявила интраартериальных стенозов. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий визуализировало малозначительную атеросклеротическую бляшку. В чем может быть причина данного ишемического инсульта с геморрагической трансформацией? Эксперты-кардиологи сочли это осложнением пароксизмальной формы ФП, но Станислав Сергеевич Кучеренко как опытный невролог предложил дообследование пациентки на основании ряда нетипичных признаков по данным нейровизуализации. Была выполнена МР-венография, по результатам которой обнаружены признаки тромбоза верхнего сагиттального и левого поперечных синусов. Кроме того, генетическое исследование показало ряд мутаций, характерных для генетической тромбофилии.

После постановки диагноза закономерно возникает следующий вопрос: как предотвратить дальнейшее ухудшение состояния? Какому режиму антитромботической терапии стоит отдать предпочтение в острейшем периоде? Несмотря на слабую доказательную базу, наиболее оптимальным решением в данной ситуации было назначение гепарина под контролем АЧТВ. Эта необходимость продиктована даже с учетом наличия геморрагического компонента инсульта. Динамическая КТ подтвердила стабильное состояние внутричерепного кровоизлияния.

На фоне назначенной терапии отмечалась положительная динамика: улучшение понимания речи, движение в правой ноге, ясное сознание. В связи со стабилизацией состояния, было принято решение о переводе пациентки из отделения нейрореанимации, но при этом вставал вопрос о продолжении антитромботической терапии. Определенная доказательная база, свидетельствующая в сторону назначения дабигатрана, не смогла стать основанием для его назначения ввиду указанного в инструкции к препарату противопоказания – геморрагического инсульта в течение 6 месяцев до начала терапии. По результатам серии клинических наблюдений из журнала Journal of the Neurological Sciences, апиксабан может быть эффективной и безопасной альтернативой для лечения центральных венозных тромбозов. При этом комплексная оценка состояния пациента обязана учитывать указанный в анамнезе эпизод кровотечения из ЖКТ. С учетом этого, наиболее высоким профилем безопасности обладает апиксабан. В этом контексте также имеет смысл учитывать результаты исследования ARISTOTLE, в котором продемонстрирована более низкая частота внутричерепных кровоизлияний при использовании апиксабана в сравнении с варфарином.

С учетом всех указанных факторов, пациентке был назначен апиксабан 5 мг 2 раза в день, на фоне приема которого увеличился объем движений в правых конечностях, появилась возможность самостоятельно сидеть и стоять с опорой. Это подтвердилось данными МРТ – несмотря на сохранение признаков инсультного поражения, наблюдалось значительное уменьшение объема тромботических масс в венозных синусах. К моменту выписки пациентки на долечивание в амбулаторных условиях было назначено продолжение терапии апиксабаном. С учетом ФП и высокого риска повторного инсульта, ей показана пожизненная терапия апиксабаном.

Второй сателлитный симпозиум Pfizer «Венозные тромбоэмболические осложнения: клинические разборы и медицинские консилиумы» прошел с участием специалистов различных профилей: кардиологии, флебологии и анестезиологии-реаниматологии.

Первый клинический случай был представлен профессором Золотухиным Игорем Анатольевичем, д.м.н., зав. отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии НИИ клинической хирургии РНИМУ им. Пирогова.

Пациентка, 53 года, обратилась с жалобами на отек левой нижней конечности, по месту пребывания был выявлен илиофеморальный флеботромбоз, назначены низкомолекулярные гепарины (НМГ). Была повторно осмотрена через 7 дней после манифестации симптоматики, на время осмотра бинтовала ногу и делала инъекции надропарина 0,6 мл 2 раза в день (вес 75 кг). По УЗ-данным: окклюзивный тромбоз подвздошных вен, подколенной вены слева, глубокие вены голени не тромбированы.

Что было неправильным в терапии на момент повторного осмотра и что требовало коррекции? Во-первых, бинтование и, во-вторых, низкая доза НМГ. Правильным решением являлось назначение чулка 2 класса и увеличением дозировки надропарина до 0,8 мл 2 раза в день. Причиной тромбоза оказалась большая миома матки, сдавливающая подвздошные вены и не сопровождавшаяся кровотечениями.

По мнению Игоря Анатольевича, дальнейшая тактика лечения предполагает замену НМГ на ПОАК, а также проведение операции через несколько недель или месяцев. Пациентке был назначен апиксабан 10 мг 2 раза в день, через 7 дней – 5 мг 2 раза в день. Перед операцией прошло обсуждение отмены ПОАК с учетом риска кровотечений. Так как данное хирургическое вмешательство входит в категорию таковых с высоким риском, срок отмены ПОАК перед операцией может варьировать от 48 до 96 ч, однако для апиксабана это значение равно 48 ч вне зависимости от клиренса креатинина. Операция была выполнена через 1,5 мес с использованием терапии «моста» и возобновлением терапии апиксабаном.

Повторный осмотр был проведен через 6 мес после тромбоза (4 мес после операции). Пациентка принимала апиксабан по 5 мг 2 раза в день, отсутствовали рецидивы ТГВ и эпизоды кровотечений, при ультразвуковом ангиосканировании выявлена недостаточная реканализация подвздошных вен, что может быть связано с длительным сдавлением магистралей миомой матки. Была ли необходимость в продлении антикоагулянтной терапии? Аргументом «за» выступал проксимальный характер ТГВ, «против» – устраненный провоцирующий фактор в виде сдавливающей вены опухоли. Риск кровотечений по шкале VTE-BLEED был низким – 1,5 балла. Согласно классическому принципу доказательной медицины, необходимо учитывать не только релевантную доказательную базу и клиническую картину, но и приоритеты и предпочтения пациента. В данном клиническом случае было решено продлить терапию апиксабаном по 5 мг 2 раза в день с надеждой на восстановление просвета подвздошных вен.

Через год ситуация осталась прежней: отсутствие рецидивов ТГВ и кровотечений, практически купированный отек, но сформировалась обструкция подвздошного сегмента На момент последнего осмотра Игорем Анатольевичем было принято решение о продлении терапии со снижением дозировки до 2,5 мг, в том числе с учетом психологического настроя пациента.

Золотухин Игорь Анатольевич также представил второй клинический случай.

Пациентка, 64 года. С ее слов, 14 лет назад перенесла радикальную мастэктомию без проведения химиотерапии. Спустя 11 лет случился рецидив онкологического заболевания, по поводу чего выполнено хирургическое вмешательство и начата химиотерапия, во время проведения которой формируется илиофеморальный венозный тромбоз. Имело ли смысл назначение антикоагулянтной терапии в этой ситуации? На этот вопрос помогает ответить шкала Khorana, оценивающая тромбогенность различных видов рака, уровень тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина и ИМТ. При наличии 2 и более баллов показана антикоагулянтная терапия. Любопытно, что несмотря на произошедший эпизод тромбоза, пациентка не подходила под критерии назначения антикоагулянтной терапии. В последующем она была переведена на гормонотерапию и около года назад появились признаки окклюзии правых подвздошных вен. По УЗ-данным: частичная реканализация бедренной и подколенной, плохая реканализация наружной подвздошной вены. На момент обращения пациентка принимает дабигатран 150 мг 1 раз в день, в то время как стандартная частота приема в данной ситуации – 2 раза в день.

В качестве коррекции терапии Игорь Анатольевич назначил апиксабан 2,5 мг 2 раза в сутки.. За последний год пациентка перенесла холецистэктомию с кратковременной отменой апиксабана за 48 часов и его возобновлением через сутки. Основные выводы, которые можно сделать из этого клинического случая, заключатся в том, что реальная клиническая практика не всегда совпадает с ожиданиями врача, и зачастую к конкретной проблеме есть сразу несколько решений, каждое из которых может оказаться правильным. Тем не менее, наличие в терапевтическом арсенале ПОАК значительно упрощает решение многих клинических задач.

Взгляд анестезиолога-реаниматолога на принципы ведения пациента с ВТЭО в реанимации и стационаре в своем докладе выразил Михаил Николаевич Замятин, д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Национального медико-хирургического Центра имени Н.И.Пирогова».

В реальной клинической практике комплексная оценка пациента с ВТЭО включает определение риска геморрагических осложнений по шкале IMPROVE. Но наиболее опасная ситуация возникает при тромбоэмболии после массивного кровотечения. На одной чаше весов тяжелые последствия тромбоза, а на другой – еще не до конца организовавшееся кровотечение. В таких ситуациях Михаил Николаевич в своей практике использует рекомендации европейского консенсуса 2017 года от S. Halvorsen и коллег. Авторы этой работы разделяют все риски атеротромботических и тромбоэмболических событий на 5 категорий: от очень высокого до низкого. К примеру, к категории очень высокого риска относятся пациенты с ОКС или ЧКВ со стентом с лекарственным покрытием, установленными менее 8 дней назад, а высокий риск тромбоэмболических событий (т.е. менее опасный риск по сравнению с очень высоким) включает пациентов с ФП и количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc в размере 4-5, либо с протезом аортального клапана.

Аналогичным образом авторы того же документа предлагают разделять риски геморрагических событий. Клинические особенности очень высокого риска рецидива кровотечений состоят в том, что прекращение антитромботической терапии опасно из-за высокого риска тромбозов (например, при протезе митрального клапана) и неопределенных факторов, спровоцировавших кровотечение. Конечно, данный консенсус не является «рецептом на все случаи жизни», но все же помогает врачам разных специальностей количественно оценить риски.

В таких сложных ситуациях для продолжения антикоагулянтной терапии предпочтение отдается препаратам, действие которых можно контролировать. В первую очередь это нефракционированный гепарин в режиме непрерывной инфузии под контролем АЧТВ. НМГ продолжают широко применяться в клинической практике для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов в критическом состоянии, однако лечебная доза этих препаратов должна быть рассчитана с учетом массы тела пациента, которую редко измеряют, что закономерно ведет к ошибкам и нежелательным побочным явлениям. Как только доза НМГ отличается более чем на 10% от расчетной, вероятность кровотечений и тромбозов увеличивается в 3-4 раза.

Поэтому во всех случаях, когда состояние пациента не является крайне тяжелым или нестабильным, препаратами выбора для лечения тромбозов являются ПОАК.. Механизм их действия мало зависит от особенностей организма пациента, т.к. молекулы ПОАК привязаны к конкретным молекулам-мишеням, поэтому их эффект более предсказуем и по отношению эффективность/безопасность всегда превосходит гепарины и варфарин. Во всех группах пациентов с ВТЭО при сравнении эффективности и безопасности апиксабана с классической схемой низкомолекулярного гепарина с варфарином, более выгодную клиническую значимость имел апиксабан. Кроме того, важную роль играет приверженность к лечению, которая даже в странах, где пациенты могут получить низкомолекулярные гепарины по страховке, не превышает 20%. С финансовой точки зрения использование ПОАК также является более рациональным подходом, чем использование низкомолекулярных гепаринов.

Таким образом, для стационарного лечения пациентов с тромбозами и ТЭЛА в случае, если больной находится не в критическом состоянии, прием таблетированных ПОАК с первого дня является более предпочтительным как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности. Это утверждение справедливо для всех групп пациентов, в том числе онкологического профиля. Эта позиция уже закреплена в рекомендациях ведущих онкологических обществ. В частности, она согласуется с позицией Национального института здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании, в рекомендациях которого ПОАК рассматриваются как препараты первой линии как у пациентов с онкологическими заболеваниями, так и при проксимальном ТГВ или ТЭЛА.

С последним докладом симпозиума выступил Андреев Денис Анатольевич.

Сложность ведения пациентов с ВТЭ была хорошо продемонстрирована клиническим случаем: пациентка, 56 лет, госпитализирована с прогрессирующей одышкой в течение месяца. По результатам КТ-исследования выявлена ТЭЛА практически во всех ветвях легочной артерии. В качестве стартовой терапии пациентке назначен апиксабан 10 мг 2 раза в сутки с переходом на 5 мг. Как планировать дальнейшее лечение? Назначать антикоагулянт на 3 или 6 месяцев, или отдать предпочтение терапии на постоянной основе? Согласно идее продленной антикоагулянтной терапии, берущей свое начало еще из начала 90-ых годов прошлого века и основанной на результатах многочисленных исследований, частота рецидивов ВТЭ у пациентов, не принимающих антикоагулянты, составляет крайне высокие значения. По результатам исследования OLMSTED, в котором пациентов наблюдали в течение 10 лет, риск рецидива ВТЭ составил 30%. Тем не менее, в актуальных рекомендациях нет указаний на обязательную продленную антикоагуляцию. Это можно объяснить недостаточными выборками в представленных исследованиях и имеющийся риск кровотечений, который при использовании варфарина составляет 1-4% в год.

Основным лабораторным показателем прогноза рецидива ВТЭ является D-димер, однако в ряде случаев результаты его серийного измерения могут стать причиной необоснованной отмены антикоагулянтов. Кроме того, у лиц разного пола и в различных возрастных группах его норма может сильно отличаться, что часто не учитывается в клинической практике.

Определенную ясность в вопросе длительной антикоагуляции внесли исследования, изучавшие НОАК, среди которых выделяются AMPLIFY (апиксабан), EINSTEIN (ривароксабан) и RE-SONATE (дабигатран). К важным преимуществам AMPLIFY относятся наибольшая среди этих исследований выборка (2482 пациента) и частота включения пациентов с идиопатическими тромбозами. Несмотря на эту сложность, апиксабан продемонстрировал высокую эффективность в виде снижения риска ВТЭ на 80% по сравнению с плацебо. Второй аспект этих исследований, частота «больших кровотечений», указывал на высокий профиль безопасности НОАК – среди тысяч пациентов, участвовавших в этих испытаниях, кровотечения развивались только в единичных случаях. Но можно ли каким-то образом прогнозировать риск кровотечений при ВТЭ? Для этого был разработан целый ряд различных шкал, которые, однако, по данным исследования из Journal of Thrombosis and Thrombolysis, не имеют достаточной точности для прогнозирования на фоне антикоагулянтов у пациентов с ВТЭ. Поэтому основой для оценки подобных проблем является клинический опыт врача. С учетом всех представленных фактов и рассуждений, ответ на вопрос, поставленный в клиническом случае в самом начале доклада, становится более ясным. На контрольном осмотре через 6 месяцев Денисом Анатольевичем было принято решение о продлении антикоагулянтной терапии апиксабаном в дозировке 2,5 мг 2 раза в сутки.

Таким образом, эффективным методом профилактики рецидивов ВТЭ является назначение продленной антикоагулянтной терапии. Хотя в большинстве случаев при назначении ПОАК риск клинически значимых кровотечений вырастает, пониженные дозировки апиксабана 2,5 мг дважды в сутки являются исключением, поскольку их прием связан с частотой кровотечений, не превышающей таковую в группе плацебо. Взвешенные и неочевидные решения позволяют оказывать качественную медицинскую помощь даже в самых сложных клинических случаях.

Источник