Что не наблюдается при хроническом миелолейкозе
Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз – это злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.
МКБ-10
Общие сведения
Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.
Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.
Причины
Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.
В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями.
Патогенез
Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток. Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение.
Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.
Симптомы хронического миелолейкоза
Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.
На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.
О начале фазы акселерации может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.
Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.
Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.
Лечение хронического миелолейкоза
Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. Лечение может включать:
Прогноз
Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100×10 9 /л, тромбоцитопению менее 150×10 9 /л, тромбоцитоз более 500х10 9 /л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.
Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.
Хронический миелоидный лейкоз
Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) занимает третье место среди всех лейкозов. На его долю приходится около 20% случаев рака крови. На данный момент в России зарегистрировано более 3 тысяч больных. Самому маленькому из них всего 3 года, самому старшему – 90.
Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. У детей ХМЛ встречается редко, составляя не более 2-5%о от числа всех лейкозов. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1:1,5).
Что провоцирует / Причины Хронического миелоидного лейкоза:
Как и подавляющее большинство других лейкозов, хронический миелоидный лейкоз возникает в результате приобретенного (т. е. не врожденного) повреждения хромосомного аппарата одной-единственной стволовой клетки костного мозга.
Точная причина такого изменения хромосом у пациентов с ХМЛ пока неизвестна. Скорее всего, происходит случайный обмен генетическим материалом между хромосомами, которые на определенной стадии жизни клетки расположены в непосредственной близости друг от друга.
Остается спорным вопрос о влиянии на заболеваемость ХМЛ таких факторов, как малые дозы радиации, слабое электромагнитное излучение, гербициды, инсектициды и т. д. Достоверно доказано увеличение частоты развития ХМЛ у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации. Среди химических агентов связь с возникновением ХМЛ установлена только для бензола и иприта.
Субстрат хронического миелолейкоза составляют в основном созревающие и зрелые клетки гранулоцитарного ряда (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные гранулоциты).
Патогенез (что происходит?) во время Хронического миелоидного лейкоза:
Способность химерных белков вызывать опухолевую трансформацию нормальных стволовых кроветворных клеток продемонстрирована in vitro.
Об онкогенности белка p210BCR-ABL1 свидетельствуют также эксперименты на мышах, получивших летальную дозу облучения. Когда им трансплантировали клетки костного мозга, которые были заражены несущим ген BCR-ABL1 ретровирусом, у половины мышей развивался миелопролиферагавный синдром, напоминавший хронический миелолейкоз.
Другие доказательства роли белка p210BCR-ABL1 в развитии хронического миелолейкоза следуют из экспериментов с антисмысловыми олигонуклеотидами, комплементарными транскрипту гена BCR-ABL1. Показано, что эти олигонуклеотиды подавляют рост колоний опухолевых клеток, при этом нормальные гранулоцитарные и макрофагальные колонии продолжают расти.
Слияние гена BCR с геном ABL1 приводит к тому, что увеличивается тирозинкиназная активность белка Abl1, ослабевает его способность связываться с ДНК, а связывание с актином усиливается.
В то же время детальный механизм перерождения нормальных клеток костного мозга в опухолевые неизвестен.
Механизм перехода заболевания от развернутой стадии к бластному кризу тоже неясен. Опухолевому клону присуща ломкость хромосом: помимо транслокации t(9;22) в опухолевых клетках могут появиться трисомия по 8-й хромосоме, делеция в 17р. Накопление мутаций приводит к изменению свойств опухолевых клеток. По данным одних исследователей, скорость развития бластного криза зависит от локализации точки разрыва гена BCR. Другие исследователи эти данные опровергают.
У ряда больных развитию бластного криза сопутствуют разнообразные мутации гена TP53 и гена RB1. Изредка встречаются мутации генов RAS. Есть единичные сообщения о появлении у больных хроническим миелолейкозом белка p190BCR-ABL1 (его часто обнаруживают у больных острыми лимфобластными лейкозами и иногда у больных острыми миелоидными лейкозами), а также мутаций гена MYC.
Перед бластным кризом может происходить метилирование ДНК в локусе гена BCR-ABL1.
Есть также сведения об участии в прогрессии хронического миелолейкоза ИЛ-1бета.
Представленные данные свидетельствуют о том, что опухолевая прогрессия обусловлена несколькими механизмами, однако точная роль каждого из них неизвестна.
Симптомы Хронического миелоидного лейкоза:
Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелоз) протекает в две стадии.
В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз (повышение уровня нейтрофильных лейкоцитов) с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся увеличением количества тромбоцитов, уменьшением содержания лимфоцитов. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения. У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без увеличения количества тромбоцитов, но с повышенным содержанием моноцитов. Часто увеличивается число базофилов, имеет место повышенный уровень эозинофилов. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме. Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками конечной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.
Диагностика Хронического миелоидного лейкоза:
Картина крови и костного мозга В типичном случае характерен нейтрофильный лейкоцитоз с появлением молодых форм нейтрофилов, сопровождающийся гипертромбоцитозом, лимфоцитопенией. По мере развития болезни нарастают анемия и тромбоцитопения. У детей чаще наблюдается ювенильная форма хронического миелолейкоза без гипертромбоцитоза, но с высоким моноцитозом. Часто увеличивается число базофилов, имеет место эозинофилия. В первую доброкачественную стадию клетки костного мозга по всем параметрам соответствуют норме. Во вторую стадию в костном мозге и крови появляются бластные формы, отмечается быстрый рост числа лейкоцитов в крови (до нескольких миллионов в 1 мкл). Характерными признаками терминальной стадии является обнаружение в крови осколков ядер мегакариоцитов, угнетение нормального кроветворения.
Диагноз хронического лейкоза устанавливается на основании жалоб, осмотра, анализов крови, биопсии, цитогенетического анализа. Помогают в установлении диагноза и такие вспомогательные методы обследования, как ПЭТ-КТ, КТ, МРТ.
Диагноз ставится по картине крови. Решающее значение имеет пункция костного мозга. Дифференциальный диагноз проводят с лимфогранулематозом и лимфосаркоматозом.
Лечение Хронического миелоидного лейкоза:
В развернутой стадии болезни назначают малые дозы миелосана, обычно в течение 20–40 дней. При падении лейкоцитов до 15 000–20 000 в 1 мкл (15–20 Г/л) переходят к поддерживающим дозам. Параллельно с миелосаном используют облучение селезенки. Кроме миелосана, возможно назначение миелоброма, 6-меркаптопурина, гексафосфамида, гидроксимочевины. На этапе бластного криза хороший результат дает комбинация препаратов: винкристин-преднизолон, цитозар-рубомицин, цитозартиогуанин. Применяют трансплантацию костного мозга.
Профилактика Хронического миелоидного лейкоза:
К каким докторам следует обращаться если у Вас Хронический миелоидный лейкоз:
Что не наблюдается при хроническом миелолейкозе
Миелолейкоз – это злокачественное заболевание крови и костного мозга, при котором образуется избыточное количество гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников. Гранулоциты являются разновидностью лейкоцитов и отвечают за защиту организма от инфекций. При миелолейкозе они перестают выполнять свои функции и вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, проникают в другие органы, нарушая их работу.
Существует множество разновидностей миелолейкоза, различаемых в зависимости от скорости развития патологического процесса, зрелости лейкозных клеток, изменений в хромосомах. Чаще всего выделяют два основных типа заболевания: острый миелобластный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз.
При любом типе миелолейкоза применяется комплексное и достаточно длительное лечение. С каждым годом появляются все более эффективные методы терапии этого вида рака крови. Прогноз заболевания зависит от типа миелолейкоза, стадии болезни, на которой начато лечение, возраста пациента. В целом прогноз при остром миелолейозе благоприятный, особенно у детей. При хроническом миелолейкозе прогноз хуже, однако при своевременном начале лечения современные методы терапии позволяют надолго приостановить прогрессирование патологического процесса.
Лейкемия миелоидная, Ph-положительный хронический миелолейкоз, лейкоз гранулоцитарный, миелоидный лейкоз, миелолейкоз, миелоз, миеломная болезнь, острый миелобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз у взрослых.
Childhoodacutemyeloidleukemia, adultacutemyeloidleukemia, acutemyeloidleukemia, acutemyeloblasticleukemia, acutegranulocyticleukemia, acutenonlymphocyticleukemia, chronicmyeloidleukemia, chronicgranulocyticleukemia.
Острый миелолейкоз обычно развивается стремительно – в течение нескольких недель. Его основными симптомами являются:
Хронический миелолейкоз развивается постепенно и проходит 3 стадии:
1) хроническая – симптомы обычно отсутствуют;
2) прогрессирующая – появляются слабость, боли в животе;
3) бластный криз – на этом этапе заболевание протекает со всеми симптомами острого миелолейкоза.
Общая информация о заболевании
Все клетки крови развиваются из единой стволовой клетки, которая затем дает начало миелоидным и лимфоидным стволовым клеткам. Из лимфоидных формируются лимфоциты, миелоидные дают начало предшественникам эритроцитов, тромбоцитов и миелобластам. Именно из миелобластов в результате цепочки последовательных делений формируются гранулоциты и моноциты.
Гранулоциты представляют собой разновидность лейкоцитов и называются так из-за своего вида – под микроскопом в них видны характерные темные гранулы, а также ядро, состоящее из нескольких сегментов. Существует несколько видов гранулоцитов – эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. Моноциты также имеют сегментированное ядро, но их гранулы светлые. Основная задача гранулоцитов и моноцитов – борьба с вредными для организма чужеродными агентами (вирусами, бактериями).
При миелолейкозе костный мозг вырабатывает избыточное количество патологических гранулоцитов. Постепенно они вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, что приводит к появлению характерных симптомов. При подавлении деления и роста эритроцитов возникают симптомы анемии – бледность, головокружение, слабость, – при подавлении роста тромбоцитов – нарушения свертываемости крови, частые кровотечения. Лейкозные клетки могут проникать в другие органы – печень, селезенку, лимфатические узлы, головной и спинной мозг, – вызывая нарушение их функций и характерные проявления. Патологические миелоидные клетки также могут образовывать скопления в надкостнице, средостении, органах желудочно-кишечного тракта (хлоромы).
Злокачественные нарушения кроветворения происходят из-за повреждения ДНК миелоидных клеток. ДНК клетки содержит информацию о ее росте, делении и гибели и представлена в клетке в виде хромосом. Факторы, повреждающие ДНК миелоидных клеток, до конца не изучены. Доказано вредное воздействие ионизирующей радиации, предшествующей химиотерапии, токсических веществ, например бензола. Выявлены также характерные изменения структуры и количества хромосом при определенных видах миелолейкоза.
При остром миелолейкозе часто наблюдаются повреждения 8-й, 15-й, 16-й, 17-й и 21-й хромосом. Характерным признаком хронического миелолейкоза считается наличие филадельфийской хромосомы. Она встречается в 95 % всех случаев хронического миелолейкоза и образована в результате присоединения к 22-й хромосоме участка 9-й хромосомы. Филадельфийская хромосома активирует синтез специальных белков тирозинкиназ, которые нарушают деление миелоцитов. В результате в крови появляются как зрелые гранулоциты, так и бластные клетки.
Острый миелолейкоз встречается как у взрослых, так и у детей. При нем в крови и костном мозге находят большое количество миелобластов. При хроническом миелолейкозе миелоидные клетки более зрелые и «специализированные». Средний возраст пациентов с хроническим миелолейкозом – 55-60 лет.
Кто в группе риска?
Лабораторные методы обследования
Другие методы обследования
Специфической профилактики миелолейкоза нет. Для своевременной диагностики необходимо регулярно проходить профилактические осмотры, а при возникновении тревожных симптомов сразу обращаться к врачу.
Хронический миелолейкоз у детей
Общая информация
Краткое описание
Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «14» декабря 2017 года
Протокол № 35
Хронический миелодный лейкоз – это опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток предшественниц миелопоэза, сохраняющих способность дифференцироваться до зрелых форм. Хронический лейкоз отличается от острого не длительностью течения, а морфологическим субстратом опухоли. Основной морфологический субстрат ХМЛ составляют дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.
NB! Заболеваемость ХМЛ составляет 1-2 случая на 100000 взрослого населения в год (15-20 % от всех случаев лейкозов у взрослых).
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| С92.1 | Хронический миелодный лейкоз |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 г.
Сокращения, используемые в протоколе:
| в/в | внутривенно |
| в/м | внутримышечно |
| п/к | подкожно |
| АлАТ | аланинаминотрансфераза |
| АсАТ | аспартатаминотрансфераза |
| БМО | большого молекулярного ответа |
| КТ | компьютерная томография |
| ЛДГ | лактатдегидрогеназа |
| ОМЛ | острый лимфобластный лейкоз |
| ОЛЛ | острый лимфобластный лейкоз |
| ПЦР | полимеразная цепная реакция |
| ПЦО | полного цитогенетического ответа |
| РКИ | рандомизированных клинических исследований |
| РНК | рибонуклеи́новая кислота́ |
| ТГСК | трансплантация гемопоэтических стволовых клеток |
| ХМЛ | хронический миелодный лейкоз |
| ХФ | хроническая фаза |
Пользователи протокола: врачи педиатры, врачи общей практики, детские гематологи, онкологи.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов |
| GPP | Наилучшая клиническая практика |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
| Хроническая фаза: | · гиперлейкоцитоз>10*109/л; · «левый» сдвиг; · базофилия; · эозинофилия; · нет моноцитоза; · бластоз в периферические крови |
| Фаза акселерации: | · бластоз в костном мозге или периферической крови 15-29%; · бласты + промиелоциты > 30%; · базофилия> 20%; · тромбоцитопения |
| Бластный криз: | · миелобласты >30% в крови или в костном мозге; · лимфобласты >30% в крови или в костном мозге; · наличие бластных клеток в ликворе или · хлорома, т.е солидная опухоль, состоящая из гемопоэтических клеток, локализующаяся вне кроветворных органов (т.е вне костного мозга, печени, селезенки и лимфатических узлов). |
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические критерии:
| Жалобы | · увеличение живота; · тяжесть в левом боку; · похудание; · боли в костях. |
| Анамнез | · ХМЛ (увелечение живота, тяжесть в левом боку, похудание, боли в костях); |
| Физикальное обследование позволяет выявить важные признаки, характеризующие степень прогрессии ХМЛ | Необходимо обратить внимание на: · размеры селезенки; · размеры печени; · размеры лимфатических узлов; · наличие геморрагического синдрома; · наличие кожных и костных опухолей. |
| Лабораторная диагностика | |
| Общий клинический анализ крови на автоматическом анализаторе с ручным подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов: | · лейкоцитоз >10*109/л; · циркуляция в периферической крови незрелых форм гранулоцитов (миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов); · повышение количества циркулирующих в крови базофилов и эозинофилов >5%; · тромбоцитоз >450*109/л; · анемия 1000/мкл |
| Биохимический анализ крови | · исследуется уровни мочевины, креатинина, мочевой кислоты, общего билирубина и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЛДГ, глюкозы, К+, Na+, Ca++. Для выявления нарушений в работе печени или почек, спровоцированных распространением лейкозных клеток или являющихся следствием применения некоторых цитостатических средств. |
| Миелограмма | · У пациентов с хроническим миелолейкозом костный мозг обычно бывает гиперклеточным из-за скопления злокачественных клеток. Костный мозг аспирируется из верхних передних или задних гребней подвздошной кости. У детей в возрасте до года возможно использование для пункции бугристости большеберцовой кости. Изготавливается 10 мазков костного мозга, два мазка окрашивается Азур-эозином по Романскому-Гимзе, 1-для проведение исследование активности щелочной фосфатазы; остальные высушивается на воздухе и сохраняются для дальнейших исследовании. NB! Пункция грудины категорически запрещена. Костномозговая пункция является болезненной процедурой и должна выполнятся под общей анестезии. |
| Цитогеническое и FISH исследование клеток костного мозга | · наличие дополнительных аномалии 7,8,9 и 17 хромосом. Проводится рутинные кариотипическое исследование с G-окраской препаратов, характеризуется не менее 20 метафаз. При недостаточном количестве подлежащих анализу метафаз или неудовлетворительном качестве препаратов выполняется FISH исследование с пробами BCR-ABL. Исследуется 200 интерфаз. |
| Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР костного мозга | чувствительный тест, для поиска онкогена BCR-ABL в клетках лейкемии. Выполняется на пробах крови или костного мозга и может обнаружить очень малые количества BCR-ABL, даже тогда, когда невозможно найти филадельфийскую хромосому в клетках костного мозга с помощью цитогенетического тестирования. ПЦР проводится в целях диагностики ХМЛ, а также после лечения, для проверки наличия копий гена. Если они все еще присутствуют, это указывает на сохранение лейкоза, даже когда его клетки не обнаруживают с помощью микроскопа. Полимеразная цепная реакция с использованием обратно – траскриптазного метода выполняется на клетках периферической крови или костного мозга с праймерами на bcr abl. Подтверждает данные цитогенического и FISH исследование, при отсутствии возможности выполнения последних, является исследованием, подтверждающим диагноз ХМЛ и проведения специфической терапии. |
| HLA-типирование крови | · Для поиска родственного донора Молекулярные HLA-типирование низкой степени разрешения выполняется всем детям и подросткам и их сиблингам. Высокоточные HLA-типирования выполняется пациентам после принятия решения о начале процедуры поиска неродственного донора гемопоэтических клеток. |
| Инструментальные исследования | |
| Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшиного пространства и малого таза | Данный вид обследования при хроническом миелоидном лейкозе применяют, для исследования лимфатических узлов, расположенные рядом с поверхностью тела, или отыскать увеличенные органы внутри брюшной полости – почки, печень и селезенку. |
| Компютерная томография с контрастным усилением органов брюшной полости | Для обнаружения превышающие норму размеры лимфатических узлов или иных органов (для детализации, послойного изображения тела, в том числе мягких тканей (внутренних органов). Для создания более четких контуров аномальных зон осуществляется прием контрастного вещества в виде раствора или внутривенной инфузии (по показаниям). |
| Показания для консультации специалистов | |
| консультация узких специалистов | · по показаниям |
Критерии диагноза для ХМЛ типичны следующие клинико-гематологические признаки:
· увеличение селезенки;
· лейкоцитоз >10*109/л;
· циркуляция в периферической крови незрелых форм гранулоцитов
( миелобластов, промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов);
· повышение количества циркулирующих в крови базофилов и эозинофилов >5%;
· тромбоцитоз >450*109/л;
· анемия 1000/мкл;
Выше перечисленные признаки позволяют заподозрить ХМЛ, диагноз подтверждается обнаружением Ph (+) хромосомы при рутинном цитогеническом анализе, транслокации t(9;22) (q34;q11.2), методом FISH ил обнаружением РНК химерного гена BCR/ABL1 методом полимеразной цепной реакции.
Диагностический алгоритм:
Дифференциальный диагноз
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Острый лимфобластный лейкоз | Увеличена селезенка, лейкоцитоз в крови | Исследование миелограммы | Наличие бластной метаплазии в костном мозге более 25% |
| Миелодисплас тический синдром | Увеличение селезенки, анемия | Исследование миелограммы | Как правило, гиперклеточный костный мозг, дисплазия ростков кроветворения, наличие бластной метаплазии |
| Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз | Увеличение размеров селезенки | Исследование миелограммы | Гемофагоцитоз в миелограмме |
| Болезнь Гоше | Наличие схожей клинической картины | При болезни Гоше активность бета глюкоцереброзидазы снижена | Наличие клеток Гоше |
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Бозутиниб (Bosutinib) |
| Гидроксикарбамид (Hydroxycarbamide) |
| Дазатиниб (Dasatinib) |
| Иматиниб (Imatinib) |
| Нилотиниб (Nilotinib) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
Немедикаментозное лечение: зависит от тяжести состояния пациента.
Режим: общий.
Диета: стол №11.
Медикаментозное лечение
Тактика лечения:
Основное консервативное лечение ХМЛ проводится в амбулаторных условиях.
Тактика лечения на амбулаторном уровне для первичных пациентов сводится к выявлению заболевания и верификации диагноза, с последующей госпитализацией в специализированный стационар для генетического уточнения диагноза, обследования и лечения.
После получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Рh+ хромосомы в клетках костного мозга или транскрипта BCR-ABL1, больному назначается Иматиниб. Прием Иматиниба можно начинать при любом количестве лейкоцитов.
Дозировка Иматиниба:
· в хронической фазе 340 мг/м 2 в день (максимально 600 мг), при плохой переносимости доза может быть уменьшена до 260 мг/м 2 в день, соответствующей 400 мг/сут у взрослых;
· в фазе акселерации и бластного криза (миелоидный вариант) – 520 мг/м 2 в день.
Иматиниб принимается 1 раз в сутки, однако при выраженной тошноте и рвоте можно делить суточную дозу на два или более приемов.
Для получения стабильных результатов прием иматиниба должен быть постоянным длительным. Коррекция доз иматиниба проводится в зависимости от степени выраженности побочных явлений. Необходимо учитывать стадию хронического миелолейкоза определяющую прогноз заболевания, а так же токсичность терапии у данного больного.
Хронической фазе ХМЛ прием препарата постоянный. Перерывы в лечении необходимо делать при развитии выраженной гематологической токсичности >3степени и негематологической токсичности > 2 степени.
Гематологическая токсичность: количество гранулоцитов в периферической крови менее 1500/мкл и тромбоцитов менее 50*109/л лечение возобновляют при восстановлении клинико-гематологических показателей (нейтрофилы >1500 клеток, тромбоциты >75000). После купирования токсичности прием иматиниба возобновляют в дозе 340 мг/м 2 как можно раньше. При повторных эпизодах развития цитопении или при их длительности более 2 недель возможно уменьшение дозы Иматиниба до 260 мг/м 2 день. Дальнейшее уменьшение дозы Иматиниба нецелесообразно т.к. не удается достичь его терапевтической концентрации в крови. Поэтому если при следующих эпизодах развития цитопении при лечении Иматинибом назначаются стимуляторы гранулоцитопоэза (при падении гранулоцитов ниже 50/мкл) или эритропоэза. При стабилизации клинико-гематологических показателей в течение 1-3 месяцев необходимо рассматривать вопрос о возобновлении приема препарата в дозе 340 мг/м 2 день.
При длительной терапии переносимость лечения улучшается, а частота осложнений уменьшается. При соблюдении указанных подходов развитие фебрильной нейтропении и инфекций или геморрагического синдрома, требующего переливания тромбоцитов практически маловероятно.
Схема модификации доз Иматиниба в зависимости от степени цитопении при лечении больных в хронической фазе ХМЛ.
В фазе акселерации и бластного криза ХМЛ, когда у больных по жизненным показаниям требуется получить ответ на лечение ингибиторами тирозинкиназ, терапия продолжается в максимальной дозе на фоне лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (пэгфилграстим**, филграстим**, ленограстим**) при проведении адекватной заместительной терапии тромбоконцнентратом и эритроцитной массой (NB! **применять с информированного согласия родителей). При развитии жизнеугрожающих инфекционных осложнений, иматиниб следует отменить до их купирования. Развитие цитопении может возникнуть в любые сроки, однако, она наиболее часто развивается на 2-4 неделе от начало терапии.
Алгоритм лечения ХМЛ в ХФ (NB! **применять с информированного согласия родителей):
Хроническая фаза: 
ХФ продолжение (2) (NB! **применять с информированного согласия родителей): 
ХФ продолжение (3): 
Акселерационная фаза:
Посещение 1: Начало лечения иматинибом 
Негематологическая токсичность:
При развитии негематологической токсичности 2 степени тяжести, лечение прерывают до купирования осложнений. В дальнейшем лечение возобновляют в прежней дозе, если перерыв в лечении был менее 2 недель. Если для купирования осложнения потребовался более длительный перерыв, то лечение возобновляют в сниженной дозе: 260 мг/м 2 в день.
При развитии негематологической токсичности 3 или 4 степени тяжести после прерывания приема Иматиниба до купирования осложнений ( 35%, но 0%);
· к 18 мес. – отсутствиебольшогомолекулярного ответа.
Неудача терапии – высокий риск прогрессирования ХМЛ. Требует рассмотрения вопроса о проведении аллогенной ТГСК от геноидентичного или альтернативного донора и/или назначения других препаратов второй линии (нилотиниб**, дазатиниб**), (NB! **применять с информированного согласия родителей).
· к 3 мес. – отсутствие гематологического ответа, прогрессирование;
· к 6 мес. – отсутствие полного гематологического ответа Ph+ клетки > 95%);
· к 12 мес. – отсутствиебольшого цитогенетического ответа (Ph+ клетки >35%;
· к 18 мес. – отсутствие полного цитогенетического ответа (Ph+ клетки > 0%);
· в любое время – развитие резистентности, что определяется как потеря полного гематологического, цитогенетического ответа (должно быть подтверждено в 2 повторных анализа) или прогрессирование и развитие фазы акселерации и бластного криза.
Перечень основных препаратов, необходимых для лечения пациентов с ХМЛ
| № п/п | МНН препарата | Особые требования |
| Химиопрепараты (NB! **применять с информированного согласия родителей) | ||
| 1. | Гидроксикарбамид** по 500 мг (УД А) | Назначают препарат по 50 мг/кг в день с последующим уменьшением дозы наполовину при снижении количества лейкоцитов ниже 20х109/л или по 30—20 мг/кг в день с тем, чтобы дневная доза не превышала 2 г Гидроксикарбамид в развернутой фазе хронического миелолейкоза в большинстве случаев позволяет стабилизировать уровень лейкоцитов. Вместе с тем данный препарат не вызывает эрадикации злокачественного клона клеток и не тормозит развития заболевания |
| Ингибиторы тирозинкиназ | ||
| 2. | Иматиниб (УД А) | • в хронической фазе 340 мг/м 2 в день (максимально 600 мг), при плохой переносимости доза может быть уменьшена до 260 мг/м 2 в день, соответствующей 400 мг/сут у взрослых; • в фазе акселерации и бластного криза (миелоидный вариант) – 520 мг/м 2 в день. |
| 3. | Дазатиниб** (УД В) Нилотиниб** (УД D) Бозутиниб * (УД D) | Лечение хронического миелолейкоза у детей Иматинибом позволяет у большинства больных достичь стойкого полного гематологического и цитогенетического ответа. Однако с течением времени у части больных развивается резистентность к препарату, что ведёт к быстрому прогрессированию болезни. В таком случаем показан Дазатиниб**. |
NB! **применять с информированного согласия родителей
NB! *применять после регистрации на территории РК
Хирургическое вмешательство: нет.
Дальнейшее ведение:
· ведение пациента, согласно рекомендациям выписки из стационара.
Индикаторы эффективности лечения:
· уменьшение размеров селезенки;
· снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов в крови;
· регрессия лимфатических узлов;
· максимальное подавление Ph’-положительного опухолевого клона, снижение риска прогрессии заболевания, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии.
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента 
По лечению ХМЛ у детей рекомендуется проведение аллогенной ТГСК в первые 2 года с момента диагностики всем детям с ХМЛ, имеющим семейного геноидентичного или неродственного HLA-совместимого донора. До проведения трансплантации рекомендуется лечение иматинибом до получения максимального ответа. При отсутствии совместимого донора принципы лечения ХМЛ аналогичны таковы у взрослых пациентов.
При наличии родственного HLA-совместимого донора решается вопрос о проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Трансплантация является безусловно показанной пациентам в фазе акселерации или бластном кризе ХМЛ. Учитывая неудовлетворительные результаты трансплантаций, выполненных непосредственно в фазе акселерации и бластном кризе, желательно достижение хронической фазы с помощью предварительной терапии ингибиторами тирозинкиназ в сочетании с химиотерапией или без таковой.
Вопрос о проведении трансплантации пациентам с первые установленным диагнозом хронической фазы ХМЛ сложен, не имеет однозначного ответа и должен приниматься с учетом множества факторов: доступности непрерывного лечения ингибиторами тирозинкиназ, наличия сопутствующей патологии, наличия возможности регулярного мониторинга эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ и возможности адекватного ведения пациента в посттрансплантационном периоде.
Пациентам, не имеющим геноидентичного семейного донора или имеющего противопоказания к ТГСК, назначается лечение ингибиторами тирозинкиназ. Препаратом первой линии является иматиниб, препаратами второй линии нилотиниб** и дазатиниб**, бозутиниб* (NB! **применять с информированного согласия родителей), (NB! *применять после регистрации на территории РК).
Лечение пациентов в фазе бластного криза:
Шансы на долгосрочную выживаемость пациентов с бластным кризом ХМЛ на консервативной терапии очень низки, поэтому всем пациентам должна быть предложена аллогенная ТГСК. Целью медикаментозного лечения является достижение хронической фазы или клинико-гематологической ремиссии ХМЛ, учитывая плохие результаты трансплантации в фазе бластного криза.
Если бластный криз развился на фоне приема иматиниба, то лечение проводится по соответствующей форме бластного криза согласно протоколам ALL Ph+ AIEOP BFM-2009 или AML BFM-2004.
Согласно протокола терапии EsPhALL – 2010 дети с позитивной Ph-хромосомой начинают индукционную терапию, аналогично детям без данной хромосомы (по протоколу Ia). Начиная с 15 дня протокола назначается препарат Иматиниб в дозе 300 мг/м 2 ежедневно орально до 33-го дня протокола индукции. (смотреть протокол ALL Ph+ AIEOP BFM-2009).
Перечень основных препаратов, необходимых для лечения пациентов с ХМЛ
| № п/п | МНН препарата | Особые требования | УД |
| Химиопрепараты (NB! **применять с информированного согласия родителей) | |||
| 1. | Гидроксикарбамид по 500 мг | Назначают препарат по 50 мг/кг в день с последующим уменьшением дозы наполовину при снижении количества лейкоцитов ниже 20х10 9 /л или по 30—20 мг/кг в день с тем, чтобы дневная доза не превышала 2 г Гидроксикарбамид в развернутой фазе хронического миелолейкоза в большинстве случаев позволяет стабилизировать уровень лейкоцитов. Вместе с тем данный препарат не вызывает эрадикации злокачественного клона клеток и не тормозит развития заболевания | А |
| Ингибиторы тирозинкиназ | |||
| 2. | Иматиниб | · в хронической фазе 340 мг/м 2 в день (максимально 600 мг), при плохой переносимости доза может быть уменьшена до 260 мг/м 2 в день, соответствующей 400 мг/сут у взрослых; · в фазе акселерации и бластного криза (миелоидный вариант) – 520 мг/м 2 в день. | А |
| 3. | Дазатиниб ** Нилотиниб** Бозутиниб* | Лечение хронического миелолейкоза у детей Иматинибом позволяет у большинства больных достичь стойкого полного гематологического и цитогенетического ответа. Однако с течением времени у части больных развивается резистентность к препарату, что ведёт к быстрому прогрессированию болезни. В таком случаем показан Дазатиниб**. | В D D |
NB! **применять с информированного согласия родителей
NB! *применять после регистрации на территории РК
Хирургическое вмешательство: операция по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Дальнейшее ведение
Диспансерное наблюдение.
Условия передача пациента педиатру (гематологу) по месту жительства, получающего лечение ингибиторами тирозинкиназ:
· пациент передается педиатру (детскому гематологу) по месту жительства через 3 месяца, после назначения иматиниба, с рекомендациями;
· частота осмотра пациента с ХМЛ составляет один раз 2-4 недели, в первые 3 месяца лечения, далее в зависимости от клинического состояние и гематологической динамики, но не реже 1 раз в 2 месяца.
Лабораторные исследования:
· в течение первого месяца лечения анализы крови – еженедельно;
· в дальнейшем частота исследования показателей гемограммы зависит от стабильности гематологических показателей. При контрольном анализе крови через 1 месяц лечения, содержание тромбоцитов составит менее 100*109/л, а нейтрофилов менее 1500/мм3, то исследование гемограммы проводят еженедельно. При показателях гемограммы выше пороговых значений, рекомендуется их исследовать каждые 2 недели, в течение первых 3 месяцев. При стабильности вышеуказанных показателей, исследование гемограммы проводится 1 раз в 3 месяца.
· Биохимическое исследование крови – проводится ежемесячно, при стабильности показателей, исследование проводиться 1 раз в 3 месяца.
· Исследование морфологии и кариотипа костного мозга – проводится гематологом стационара в сроки, описанные в разделе мониторинга пациентов, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ.
Инструментальные исследования: Инструментальные исследования проводится только при наличии клинических показаний.
Осмотров специалистов смежных специальностей:
· при случае наличия у пациента патологии, развившейся на фоне терапии, потребовавшей вмешательства смежных специалистов, периодичность контрольных осмотров устанавливается индивидуально и определяется специалистом.
Индикаторы эффективности лечения:
· улучшение качества жизни;
· улучшение показателей крови: снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, нормализация уровня гемоглобина;
· сокращение размеров селезенки и лимфатических узлов;
· купирование температурной реакции$
· отсутствие осложнений.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Показания для плановой госпитализации:
· для уточнения диагноза и начало терапии иматинибом;
· осложнения при гематологической и негематологической токсичности;
· фаза бластного криза.
Показания для экстренной госпитализации: нет.
Информация
Источники и литература
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных
1) Омарова Кулян Омаровна – доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник РГП на ПХВ «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Манжуова Лязат Нурбапаевна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогематологии, врач гематолог РГП на ПХВ «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
3) Булабаева Гульнар Ержановна – заведующая отделением онкогематологии №1, врач гематолог, РГП на ПХВ «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
4) Калиева Шолпан Сабатаевна – кандидат медицинских наук, ассоциированный профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины «Карагандинская государственная медицинская академия», главный внештатный фармаколог МЗ РК.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Список рецензентов:
1) Ташенова Гульнара Талиповна – доктор медицинских наук, заведующая кафедрой детских болезней №1, Городская клиническая детская больница №2, г. Алматы.
Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.