Что назначают при повышенном инсулине
Выбор режима инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа
В последние годы показания к проведению инсулинотерапии у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа значительно расширились. По данным Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), ежегодно 5–10% больных со впервые диагностированным
В последние годы показания к проведению инсулинотерапии у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа значительно расширились. По данным Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), ежегодно 5–10% больных со впервые диагностированным СД 2 типа требуется терапия инсулином [12], а спустя 10–12 лет — уже около 80% пациентов нуждаются в постоянной инсулинотерапии. С течением времени у больных СД 2 типа ухудшается гликемический контроль, обусловленный нарастающим снижением остаточной секреции β-клеток. Периферическая чувствительность к инсулину остается относительно сохранной, что определяет необходимость выбора оптимальной терапии на каждом этапе развития заболевания [4, 6, 10]. Монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) обычно эффективна в первые 5–6 лет заболевания, в дальнейшем возникает необходимость использования комбинации из двух и более препаратов с различным механизмом действия, корригирующих как дефицит инсулина, так и инсулинорезистентность. В то же время лечение с помощью диеты, физических нагрузок, приема препаратов сульфонилмочевины или метформина не оказывает существенного влияния на прогрессирующее снижение секреторной функции β-клеток. По данным UKPDS, у 40% больных к моменту постановки диагноза СД 2 типа уже имеется выраженное снижение секреторной функции β-клеток. Длительность периода от дебюта СД 2 типа до назначения постоянной инсулинотерапии зависит в первую очередь от снижения функциональной активности β-клеток и усугубления инсулинорезистентности. Состояние хронической гипергликемии значительно сокращает продолжительность этого периода. У больных СД 2 типа имеется целый ряд параметров, усиливающих инсулинорезистентность: сопутствующие заболевания, применение лекарственных препаратов с отрицательным метаболическим действием, низкая физическая активность, повышение массы тела, депрессия и частые стрессы. Наряду с глюкозо- и липотоксичностью они ускоряют снижение функциональной активности β-клеток у больных СД 2 типа.
При прогрессирующем снижении остаточной секреции β-клеток, неэффективности терапии ПССП назначается инсулин, препараты которого на российском рынке представлены и зарубежными, и отечественными производителями (актрапид, протофан, хумулин, биосулин и др.), как в виде монотерапии, так и в комбинации с таблетированными сахароснижающими препаратами. В инсулинотерапии, по скромным подсчетам, нуждаются около 40% больных сахарным диабетом 2 типа, однако реально получают инсулин менее 10% больных. Анализ клинической практики лечения СД 2 типа свидетельствует о позднем начале инсулинотерапии, а также о неудовлетворительной метаболической компенсации диабета, даже на фоне инсулинотерапии (низкие дозы инсулина). Это может случиться либо по вине врача — из-за опасения прибавки веса и развития гипогликемии, либо из-за негативного отношения пациента к данному виду терапии — при отсутствии регулярного самоконтроля гликемии. Обычно инсулинотерапию назначают больным, имеющим длительное, более 10–15 лет, течение сахарного диабета и выраженные сосудистые осложнения.
Основным преимуществом инсулинотерапии как метода лечения СД 2 типа является воздействие на основные патофизиологические дефекты, присущие этому заболеванию [6, 8, 10]. В первую очередь это касается компенсации недостатка эндогенной секреции инсулина на фоне прогрессирующего снижения функции β-клеток.
Показания к инсулинотерапии у больных СД 2 типа
В последнее время врачи осознали необходимость проведения инсулинотерапии для ликвидации глюкозотоксичности и восстановления секреторной функции β-клеток при умеренной гипергликемии. На первых этапах заболевания дисфункция β-клеток носит обратимый характер и эндогенная секреция инсулина восстанавливается при снижении гликемии. Ранняя инсулинотерапия у больных СД 2 типа хотя и не является традиционной, но представляется одним из возможных вариантов медикаментозного лечения при плохом метаболическом контроле на этапе диетотерапии и физических нагрузок, минуя этап ПССП. Данный вариант наиболее оправдан у пациентов, которые предпочитают терапию инсулином использованию других сахароснижающих препаратов, пациентам с дефицитом массы тела, а также при вероятности латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA).
Успешное снижение гепатической продукции глюкозы при СД 2 типа требует ингибирования двух процессов: глюконеогенеза и гликогенолиза. Поскольку введение инсулина способно снизить глюконеогенез и гликогенолиз в печени и улучшить периферическую чувствительность к инсулину, появляется возможность оптимальной коррекции основных патогенетических механизмов СД 2 типа. Положительными эффектами инсулинотерапии больных сахарным диабетом 2 типа являются:
Лечение больных СД 2 типа в первую очередь направлено на достижение и длительное поддержание целевых уровней HbA1c, гликемии как натощак, так и после приема пищи, что приводит к снижению риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений.
До начала инсулинотерапии СД 2 типа необходимо обучить больных методам самоконтроля, пересмотреть принципы диетотерапии, проинформировать пациентов о возможности развития гипогликемии и методах ее купирования [1, 4, 15]. Терапия инсулином, в зависимости от показаний, может назначаться больным СД 2 типа как на короткий, так и на длительный период времени. Кратковременная инсулинотерапия обычно используется при острых макрососудистых заболеваниях (инфаркт миокарда, инсульт, АКШ), операциях, инфекциях, обострении хронических заболеваний в связи с резким повышением потребности в инсулине в эти периоды, как правило, возникающей при отмене таблетированных сахароснижающих препаратов [7, 9, 15]. В острых ситуациях применение инсулина быстро устраняет симптомы гипергликемии и неблагоприятные последствия глюкозотоксичности.
В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации относительно выбора начальной дозы инсулина. В основном подбор производится на основании оценки клинического состояния, с учетом суточного профиля глюкозы, массы тела больного. Потребность в инсулине зависит от инсулинсекреторной способности β-клеток, сниженной на фоне глюкозотоксичности, степени инсулинорезистентности. Пациентам с СД 2 типа и ожирением, имеющим инсулинорезистентность различной степени выраженности, для достижения метаболического контроля может потребоваться 1 и более ЕД инсулина на 1 кг массы тела в сутки. Наиболее часто назначается болюсная инсулинотерапия, когда инсулин короткого действия (или аналог человеческого инсулина) применяется несколько раз в день, возможна комбинация инсулина короткого и промежуточного действия (перед сном или два раза в день) или аналога пролонгированного инсулина (перед сном). Количество инъекций и суточная доза инсулина зависят от уровня гликемии, пищевого режима и общего состояния больного.
Временная долгосрочная инсулинотерапия (2–3 мес) назначается в следующих ситуациях [9, 13]:
В таких случаях назначаются инсулин короткого действия (2–3 раза) и пролонгированный инсулин перед сном или два раза в день под контролем гликемии, а ПССП обычно отменяются.
После устранения глюкозотоксичности, при стойкой нормализации показателей гликемии, снижении уровня HbA1c, положительной динамике в общем, соматическом статусе больного и сохранной эндогенной секреции инсулина на фоне временной инсулинотерапии, под контролем гликемии постепенно назначаются ПССП, а суточная доза инсулина медленно уменьшается. Другим вариантом является комбинированная терапия инсулином и ПССП.
При сниженной эндогенной секреции инсулина назначается монотерапия инсулином.
В лечении СД 2 типа существуют несколько вариантов терапии, как комбинированной с таблетированными препаратами, так и монотерапии инсулином. Выбор, соответственно, делается на основании клинического опыта врача, с учетом особенностей соматического статуса пациента, сопутствующих заболеваний и их медикаментозной терапии. Чаще всего при СД 2 типа применяется комбинированная терапия инсулином и таблетированными сахароснижающими препаратами, когда пероральная монотерапия не позволяет добиться адекватного контроля гликемии. Вариантами комбинированной терапии являются следующие сочетания: производные сульфонилмочевины и инсулин, меглитиниды и инсулин, бигуаниды и инсулин, тиазолидиндионы и инсулин [2, 11, 14].
К преимуществам комбинированной терапии относится лучшая мотивация пациента, быстрое устранение глюкозотоксичности, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину и повышение эндогенной секреции инсулина.
Положительным эффектом комбинированной терапии СД является не только достижение контроля гликемии, но и снижение суточной дозы таблетированных препаратов, возможность использования небольших доз инсулина и, соответственно, меньшая прибавка в весе [7]. Режим инсулинотерапии при комбинированном лечении может включать, в дополнение к прежней, пероральной терапии, одну инъекцию инсулина промежуточного действия перед сном, эффективно подавляющую избыточную продукцию глюкозы печенью и нормализующую гликемию натощак. По нашим, а также литературным данным, средняя потребность в инсулине при комбинированной терапии составляет 0,2–0,5 ЕД/кг массы тела у больных с нормальным весом и достигает 1 ЕД/кг массы тела и более — при избыточном весе. Необходимо соблюдать определенные этапы в проведении инсулинотерапии у больных СД 2 типа [8]. На первом этапе назначается стартовая доза в виде однократной инъекции инсулина промежуточного действия 0,2–0,3 ЕД/кг массы тела (у пожилых 0,15 ЕД/кг массы тела), в среднем 8–12 МЕ перед сном, при необходимости возможно введение инсулина перед завтраком. Следующим этапом является титрация дозы инсулина, проводимая каждые 3–4 дня, для достижения индивидуальных параметров метаболического контроля. Рекомендуется при гликемии натощак более 10,0 ммоль/л увеличить дозу на 6–8 МЕ инсулина, при гликемии более 8,0 ммоль/л — на 4–6 МЕ, а при гликемии более 6,5 ммоль/л — на 2 МЕ. Продолжительность периода титрования обычно составляет 6–12 нед, в это время регулярно оценивается динамика веса, при отрицательной динамике уменьшается калорийность рациона и, по возможности, увеличиваются физические нагрузки. Если однократное введение инсулина не обеспечивает адекватного гликемического контроля, можно рекомендовать двукратное введение пролонгированного инсулина или готовые смеси инсулинов в режиме двух- или трехкратного введения [14]. На следующем этапе определяется тактика дальнейшего лечения, отмена инсулинотерапии и монотерапия ПССП или продолжение комбинированной терапии. При неудовлетворительном метаболическом контроле, увеличении суточной дозы инсулина более 30–40 ЕД показана монотерапия инсулином.
Монотерапия инсулином у больных СД 2 типа проводится как в режиме традиционной инсулинотерапии, так и интенсифицированной инсулинотерапии (базис-болюсной). Значительный прогресс диабетологии связан с широким арсеналом различных видов инсулина, и практикующие врачи имеют возможность выбирать лечение, идя навстречу потребностям и возможностям пациента. В лечении СД 2 типа применимы любые режимы инсулинотерапии, позволяющие успешно контролировать гипергликемию и избежать нежелательной гипогликемии.
Возможные варианты режимов инсулинотерапии
Наиболее важная составляющая инсулинотерапии — это применение адекватных доз инсулина, обеспечивающих достижение и длительное поддержание целевых уровней гликемии, а не выбор того или иного варианта режима терапии.
Преимуществом инсулина по сравнению с ПССП является то, что ранняя инсулинотерапия у больных СД 2 типа лучше сохраняет эндогенную секрецию инсулина и обеспечивает более полный метаболический контроль (таблица).
Самым эффективным прандиальным регулятором является инсулин короткого действия. Подкожное введение препаратов инсулина короткого действия перед приемом пищи позволяет предупредить резкий подъем уровня глюкозы после еды.
Значительное снижение эндогенной секреции инсулина на протяжении СД 2 типа при неэффективности других, раннее применяемых режимов инсулинотерапии, требует необходимости базис-болюсной инсулинотерапии. Режим интенсивной инсулинотерапии возможен только у пациентов с сохранным интеллектом, без выраженных когнитивных нарушений, после соответствующего обучения и при условии регулярного мониторирования гликемии в течение суток, в том числе обязательного мониторирования в 3 ч ночи [14]. Интенсифицированная инсулинотерапия не показана больным, перенесшим инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, а также лицам с нестабильной формой стенокардии [7, 9].
Выше мы уже упоминали о пересмотре показаний к инсулинотерапии при СД 2 типа, точнее говоря, о необходимости их расширения. Как правило, необходимость в инсулинотерапии прямо пропорциональна длительности диабета; по некоторым данным, через 10–12 лет после дебюта заболевания в подобном лечении нуждаются почти 80% больных. Многие пациенты, нуждающиеся в инсулинотерапии, но не являющиеся кандидатами на проведение интенсивной инсулинотерапии, могут достичь хорошей компенсации благодаря двухразовой базис-болюсной схеме.
В подобных случаях следует отдавать предпочтение готовой смеси инсулина в пропорции 30 : 70. Использование подобной готовой смеси инсулина обеспечивает рациональную и «физиологическую» пропорцию инсулина короткого действия (1 : 3) и средней продолжительности действия (2 : 3), которая покрывает потребность как в «болюсном», так и «базисном» инсулине у больных СД 2 типа.
Использование готовой смеси в пропорции 30 : 70, вводимой с помощью щприц-ручки, представляется рациональным, особенно для пожилых пациентов с СД 2 типа. Такой инсулин обладает преимуществом перед базисным инсулином, так как лечения только базальным инсулином, при отсутствии короткого, недостаточно для эффективного контроля гликемии после приема пищи. Терапия готовыми смесями в пропорции 30 : 70 начинается с суточной дозы 0,4–0,6 ЕД/кг массы тела, обычно разделенной поровну на 2 инъекции — перед завтраком и ужином, у части пациентов 2 : 3 суточной дозы назначается перед завтраком и 1 : 3 — перед ужином. Далее доза инсулина при необходимости постепенно увеличивается каждые 2–4 дня на 4–6 ЕД, до достижения целевых уровней контроля.
Побочные эффекты инсулинотерапии включают прибавку в весе, что также характерно для всех сахароснижающих препаратов, за исключением метформина, и гипогликемии. Повышение массы тела, наблюдаемое у больных СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, обусловлено в первую очередь устранением последствий хронической гипергликемии: глюкозурии, дегидратации, энергозатрат. Среди других причин — восстановление положительного азотистого баланса, а также повышение аппетита. В начале терапии потребность в более высокой дозе инсулина у части больных обусловлена выраженной инсулинорезистентностью. Методы профилактики увеличения массы тела у больных СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, включают обучение пациентов, ведение пищевого дневника, снижение калорийности рациона, ограничение употребления поваренной соли и повышение физической активности.
Значительным преимуществом в плане ограничения увеличения массы тела у больных СД типа 2 с избыточным весом обладает комбинированная терапия инсулином и метформином, для которой характерны не только дополнительное снижение гликемии натощак, но и уменьшение потребности в экзогенном инсулине (17–30%), а также низкий риск гипогликемий, липопротективный эффект.
Тяжелые гипогликемии отмечаются значительно реже у больных СД 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, в сравнении с пациентами на интенсивной инсулинотерапии при СД 1 типа. Они гораздо чаще возникают и в ряде случаев имеют рецидивирующее течение при лечении СД 2 типа некоторыми производными сульфонилмочевины длительного действия, нежели при терапии инсулином.
Главным критерием адекватности дозы инсулина у больных СД 2 типа является уровень гликемии. В начале инсулинотерапии для достижения компенсации СД могут потребоваться бoльшие дозы инсулина, что в основном обусловлено снижением чувствительности к инсулину вследствие хронической гипергликемии и инсулинорезистентностью. При достижении нормогликемии потребность в инсулине уменьшается.
Основными параметрами метаболического контроля СД 2 типа являются показатели гликемии натощак и после приема пищи, уровень HbA1c. Согласно Федеральной целевой программе «Сахарный диабет», основной целью инсулинотерапии при СД 2 типа является достижение следующих параметров: гликемии натощак— ≤6,5 ммоль/л, гликемии через 2 ч после еды —
А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Бирюкова, кандидат медицинских наук, доцент
Н. В. Маркина
МГМСУ, Москва
Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность (англ. «resistance»-сопротивление, стойкость, устойчивость) переводится как недостаточная чувствительность клеток человеческого организма к гормону инсулину. Для поддержания уровня метаболических процессов на должном уровне организму нужно большее относительно нормы количество данного гормона, и поджелудочная железа начинает выделять его в кровь в избыточном количестве, возникает компенсаторная гиперинсулинемия.
Наиболее известным действием инсулина является обеспечение транспорта глюкозы внутрь клетки. Однако полный спектр функций инсулина включает в себя также влияние на жировой, белковый обмен, регуляцию транскрипции генов, роста и деления клеток, эндотелиальную функцию сосудов.
Соответственно инсулинорезистентность приводит к нарушению всех видов обмена веществ, а также механизмов размножения клеток и поражению сосудистой системы.
Биомеханизм инсулинорезистентности изучен не полностью, однако известно несколько уровней возникновения поломки:
Главной причиной инсулиновой устойчивости в настоящее время считается сбой внутриклеточных реакций.
Чувствительность тканей тела к инсулину понижается с возрастом, особенно на фоне наследственной предрасположенности, но главное — из-за нездорового образа жизни. Ведущие факторы – потребление большого количества легкоусвояемых углеводов (сахар, изделия из рафинированной белой муки) и недостаточная физическая активность.
Биологические эффекты инсулина
Поддерживать баланс между резистентностью к инсулину и его выработкой организм может довольно долго, но в конечном итоге, через несколько лет, развивается декомпенсация. Бета-клетки поджелудочной железы истощаются, становятся не в состоянии вырабатывать большое количество инсулина, требуемого для преодоления сопротивления к нему, уровень глюкозы повышается. Так развивается сахарный диабет 2 типа.
Чем раньше будут предприняты меры по лечению инсулинорезистентности, тем меньше вероятность развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта, инсульта), жирового перерождения печени, синдрома поликистозных яичников, эректильной дисфункции, а также бесплодия.
Инсулинорезистентность определяет более высокую заболеваемость и смертность от сосудистых катастроф.
Диагностика
Кроме того, инфекционная патология, стресс, курение, недостаток сна, прием ряда лекарственных препаратов (как то оральные контрацептивы, статины) провоцируют развитие инсулинорезистентности.
Высокий уровень инсулина в анализе крови при нормальной глюкозе – признак резистентности, однако это соотношение меняется при развитии сахарного диабета.
Поражение кожи при инсулинорезистентности часто видны невооруженным глазом. Это acantosis nigricans (черный акантоз) – потемнение, уплотнение кожи в области естественных складок (шея, подмышки, пах). Акрохордоны (новообразования на коже, напоминающие папилломы) на этих участках тела. Темные, сухие, шелушащиеся локти.
Лечение
На инсулинорезистентность можно влиять двумя способами:
Самое эффективное лечение инсулинорезистентности, исходя из причины, это изменение образа жизни, характера питания (читать статью здоровое питание), подразумевающее отказ от «быстрых» углеводов и редкие приемы пищи, правильные физические нагрузки.
Не менее важна компенсация дефицитов гормонов (половые, тиреоидные), витаминов (витамин Д, группа В и др.), микроэлементов, омега-3 жирных кислот, улучшение метаболических процессов. Обязательна нормализация ночного сна.
Существуют медикаментозные препараты, улучшающие чувствительность клеток к инсулину. В дополнение к вышеперечисленному они также могут быть назначены врачом.
Сахар в крови и инсулин
Эта информация поможет вам узнать, что такое повышенный и пониженный уровень сахара в крови и как его регулировать.
Информация о сахаре в крови и инсулине
Одним из источников энергии вашего организма является такой вид сахара, как глюкоза. Глюкоза содержится в употребляемых вами продуктах питания. Кровь разносит глюкозу ко всем клеткам организма, снабжая их энергией.
Инсулин — это гормон, помогающий переносить сахар из крови к другим клеткам организма. Он вырабатывается поджелудочной железой — органом, расположенным в задней части брюшной полости (живота).
Если ваша поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество инсулина, уровень сахара в крови будет подниматься выше нормы. Это происходит из-за того, что сахар остается в крови, вместо того чтобы поступать в клетки. Это состояние называется повышенным уровнем сахара в крови (гипергликемией). Это может произойти, если у вас:
Регулирование уровня сахара в крови инсулином
Если лекарства для лечения диабета не могут регулировать уровень сахара у вас в крови, вам нужно принимать инсулин. Вы можете вводить инсулин только через инъекции (уколы). Необходимое вам количество инсулина будет зависеть от:
Измерение уровня сахара в крови
Вы можете измерять уровень сахара в крови специальным устройством, которое называется глюкометр. Ваш врач или инструктор по диабету скажет, к какому показателю вам нужно стремиться. Это будет показатель для измерений натощак и в остальное время суток. Проверка уровня сахара в крови:
Записывайте все показания уровня сахара в крови и дозы инсулина в журнале учета, в приложении на смартфоне или просто на листке бумаги.
Контроль уровня сахара в крови
Вы будете контролировать уровень сахара в крови самостоятельно. Вам следует:
Симптомы пониженного и повышенного уровня сахара в крови
Повышенный уровень сахара в крови (гипергликемия)
Гипергликемия наступает, когда уровень сахара у вас в крови поднимается выше допустимого предела. Повышенный уровень сахара в крови может выражаться по-разному, например, если у вас:
Пониженный уровень сахара в крови (гипогликемия)
Гипогликемия наступает, когда уровень сахара у вас в крови опускается ниже 70 миллиграмм/децилитр (мг/дл). Пониженный уровень сахара в крови может выражаться по-разному, например, если у вас:
Что делать при пониженном уровне сахара в крови
Если уровень сахара у вас в крови опустился ниже 70 мг/дл и при этом вы не спите и находитесь в ясном сознании, соблюдайте правило «15/15»:
Съешьте 15 граммов сахара
Выберите один из вариантов ниже:
Не ешьте шоколад или печенье, если уровень сахара в крови опустился ниже 70 мг/дл.
Подождите 15 минут, после чего снова измерьте уровень сахара в крови
Через 15 минут после употребления 15 г сахара снова измерьте уровень сахара в крови.
Если при повторном измерении уровень сахара у вас ниже 70 мг/дл, съешьте еще 15 г сахара. Проведите измерение снова спустя 15 минут. Повторяйте эти действия, пока уровень сахара не поднимется до 70 мг/дл или выше.
Когда уровень сахара поднимется до 70 мг/дл или выше, съешьте половинку бутерброда и выпейте 4 унции (120 мл) молока или сока. Или же просто нормально поешьте.
Возможно, вам придется перейти на другой инсулин или лекарство для лечения диабета. Позвоните своему медицинскому сотруднику, чтобы обсудить это.
Когда следует обращаться к своему медицинскому сотруднику?
Позвоните своему медицинскому сотруднику, если у вас:
Информация об используемом инсулине
Ниже перечислены типы инсулина, используемые в центре Memorial Sloan Kettering (MSK).
Инсулинорезистентность и пути ее коррекции при сахарном диабете 2 типа
Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Биологические эффекты инсулина могут быть объединены в четыре группы: очень быстрые (секунды): гиперполяризация мембран
Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Биологические эффекты инсулина могут быть объединены в четыре группы:
Таким образом, понятие инсулинорезистентности не сводится только к параметрам, характеризующим метаболизм углеводов, а включает также изменение метаболизма жиров, белков, функции эндотелия, экспрессии генов и др.
Можно выделить целый ряд заболеваний и физиологических состояний, сопровождающихся инсулинорезистентностью. Основные из них следующие (М. И. Балаболкин, 2001):
Термин «инсулинорезистентность» не следует отождествлять с «синдромом инсулинорезистентности» или «метаболическим синдромом», описанным G. Reaven (1988) и включающим в себя: нарушение толерантности к глюкозе (или СД 2 типа), артериальную гипертензию, гиперурикемию, гиперкоагуляцию, микроальбуминурию и некоторые другие системные нарушения.
Свое биологическое действие на уровне клетки инсулин осуществляет через соответствующий рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой белок, состоящий из двух α- и двух β-субъединиц. α-субъединица располагается на наружной поверхности клеточной мембраны, именно с ней связывается инсулин. β-субъединица является трансмембранным белком и обладает тирозинкиназной активностью, которая не проявляется при отсутствии инсулина. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъединицах активирует фермент, причем субстратом служит сам этот фермент, т. е. происходит аутофосфорилирование β-субъединицы рецептора инсулина по нескольким тирозиновым остаткам. Фосфорилирование β-субъединицы, в свою очередь, приводит к изменению субстратной специфичности фермента: теперь он способен фосфорилировать другие внутриклеточные белки — субстраты инсулинового рецептора (СИР). Известны СИР-1, СИР-2, а также некоторые белки семейства STAT (signal transducer and activator of transcription — переносчики сигнала и активаторы транскрипции). Фосфорилирование СИР ведет к плейотропной реакции клетки на инсулиновый сигнал. Мыши лабораторной линии, лишенные гена СИР-1, проявляют резистентность к инсулину и сниженную толерантность при нагрузке глюкозой. Инсулин при посредничестве СИР-1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (ФИ-3-киназу). Активация ФИ-3-киназы является центральным звеном сигнального пути, стимулирующего транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану, а следовательно, и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки. Ингибиторы ФИ-3-киназы подавляют и базальное, и стимулированное инсулином потребление глюкозы; в последнем случае ингибируется транслокация ГЛЮТ-4 к мембране (M. Reaven Gerald, 1999).
Согласно современным представлениям резистентность периферических тканей (мышечной, жировой и ткани печени) к действию инсулина лежит в основе патогенеза СД 2 типа. Нарушения обменных процессов, наблюдаемые вследствие инсулинорезистентности при СД 2 типа, представлены в таблице 1.
Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Результаты исследований с применением ядерной магнитно-резонансной спектроскопии (NMR) показали (G. I. Shulman, D. L. Rothman, 1990), что синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинобусловленном усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа, вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.
Снижение концентрации инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена, активацией процессов гликогенолиза, что в конечном итоге приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo, 1990).
Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. В результате неконтролируемого окисления липидов освобождается большое количество свободных жирных кислот (СЖК). Повышение их уровня ведет к ингибированию процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и, как следствие, к снижению окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, 1990). Таким образом, изменения жирового обмена, а именно метаболизма СЖК, способствуют нарушению утилизации глюкозы тканями.
Избыток СЖК активизирует процессы глюконеогенеза, влияет на синтез липопротеидов в печени, приводя к повышенному образованию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов, что сопровождается снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (R. H.Unger, 1995).
Длительное повышение уровня СЖК оказывает прямое повреждающее действие на β-клетки поджелудочной железы, что описано как эффект липотоксичности, результатом которого является снижение секреторной способности β-клеток панкреатических островков.
Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерен для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Возможно, это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование СИР-белков. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.
Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня сахара крови и манифестацией диабета. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Существует немало клинических доказательств тому, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца как у лиц, не имеющих СД 2 типа, так и у больных с СД 2 типа (S. Lebto et al., 2000).
Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.
В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки — фундамент на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа с инсулинорезистентностью. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/ккал клетчатки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.
Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина, при этом физическая нагрузка сопровождается перемещением ГЛЮТ-4 из другого пула, нежели под действием инсулина (N. S. Peirce, 1999).
В период дебюта заболевания, до формирования стойкого снижения секреторной функции β-клеток поджелудочной железы, особенно при избыточной массе тела или ожирении, препаратами выбора являются средства, снижающие инсулинорезистентность периферических тканей. К этой группе препаратов относятся бигуаниды и тиазолидиндионы (глитазоны).
В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин (сиофор, глюкофаж, глиформин).
Основной механизм действия метформина направлен на устранение продукции глюкозы печенью, а также на снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани. Препарат обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина бигуаниды увеличивают периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ-4 и ГЛЮТ-1 в мышечных клетках. Бигуаниды повышают утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Препарат не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня — вот почему при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние препарата и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.
Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (Lancet, 1998). Полученные данные свидетельствует о том, что прием метформина достоверно улучшает выживаемость и снижает риск развития осложнений СД 2 типа. При этом в исследовании UKPDS средняя суточная доза метформина (глюкофаж) составляла для большинства пациентов 2000 мг и выше. Именно доза 2000 мг/сут является оптимальной суточной дозой, при которой наблюдается лучший контроль сахара крови.
Показанием к назначению метформина является СД 2 типа на фоне избыточной массы тела или ожирения, при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена на фоне диеты и физической нагрузки.
Начальная суточная доза метформина — 500 мг. Через 1 нед от начала терапии при отсутствии побочных эффектов дозу препарата увеличивают. Максимальная суточная доза препарата составляет 3000 мг. Принимают препарат 2–3 раза в день во время еды, что чрезвычайно важно для максимальной эффективности применения. Длительность действия препарата составляет 8–12 ч.
Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить диарею, диспепсические расстройства, металлический вкус во рту. Побочные эффекты обычно исчезают при снижении дозы препарата. Упорная диарея является противопоказанием для отмены препарата.
Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина (веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза), что в крайне редких случаях может привести к развитию лактацидоза. Риск развития лактацидоза увеличивается при приеме чрезмерно больших доз препарата, у больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также при наличии состояний, сопровождающихся гипоксией тканей.
Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин или повышение креатинина в крови выше 1,5 ммоль/л), злоупотребление алкоголем, беременность, лактация, а также гипоксические состояния любой природы: недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность, анемия, острые инфекции, острый инфаркт миокарда, шок, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ.
Исследования последних лет показали, что частота летального повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составляет лишь 0,084 случая на 1000 больных в год. Соблюдение противопоказаний к назначению метформина исключает риск развития данного осложнения.
Метформин может применяться как монотерапия или в сочетании с препаратами сульфонилмочевины у больных СД 2 типа. Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины является рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и улучшает чувствительность тканей к инсулину. В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины:
Комбинированные препараты имеют ряд преимуществ. За счет более низких терапевтических доз комбинируемых препаратов отмечается лучшая их переносимость, а также наблюдается меньшее количество побочных эффектов, чем при монотерапии или при раздельном назначении комбинируемых препаратов. При приеме комбинированных препаратов отмечается более высокая комплаентность, поскольку уменьшается количество и кратность приема таблетированных препаратов. Использование комбинированных препаратов дает возможность назначения трехкомпонентной терапии. Наличие различных дозировок препаратов, входящих в состав комбинированного препарата (как для препарата глюкованс), делает возможным более гибкий подбор именно оптимального, нужного соотношения комбинируемых препаратов. Однако строго фиксированная доза препаратов вызывает вместе с тем и ряд трудностей при необходимости изменения дозы только одного из комбинируемых препаратов.
Также у больных СД 2 типа метформин может применяться в комбинации с инсулином в случае выраженной инсулинорезистентности, что позволяет улучшить компенсацию углеводного обмена.
Активация PPARγ изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki еt al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует усилению процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.
Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя таким образом опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.
Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности ФИ-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. В сравнительном исследовании было показано, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность ФИ-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Yoshinori Miyazaki et al., 2003).
Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствуют гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales еt al., 2000).
Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, приводит не только к поддержанию удовлетворительного гликемического контроля, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Рецепторы PPARγ присутствуют во всех клетках сосудистой стенки и участвующих в развитии атеросклероза: в эндотелиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов (VSM), моноцитах и макрофагах. PPARγ лиганды ингибируют дифференцировку, пролиферацию и миграцию всех видов клеток. PPARγ лиганды ингибируют рост и миграцию VSM-клеток путем остановки клеточного цикла в фазу G1. Они также ингибируют два процесса, необходимые для движения VSM-клеток: миграцию, индуцированную хемоатрактантами и продукцию матриксной металопротеиназы. Помимо ингибирования миграции моноцитов, индуцированной белком хемотаксиса моноцитов (MCP)-1, PPARγ лиганды ингибируют экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках, что приводит к снижению адгезии моноцитов на эндотелиальных клетках и уменьшению воспалительного действия макрофагов (A. Greenberg et al., 2001).
В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон (авандия).
Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок. Глитазоны показаны в качестве комбинированной терапии в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля может использоваться и тройная комбинация (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).
Рекомендуемые дозы тиазолидиндионов представлены в таблице 2. Препараты могут приниматься как вместе с едой, так и между приемами пищи 1 или 2 раза в день. Уровень глюкозы понижается постепенно, максимальный эффект развивается через 6–8 нед. Препараты являются эффективными и хорошо переносимыми также у пожилых больных СД 2 типа (старше 65 лет).
Противопоказаниями к применению тиазолидиндионов являются: СД 1 типа, беременность и лактация, кетоацидоз, повышение печеночных трансаминаз более чем в 2,5 раза, сердечная недостаточность III–IV класса.
Ни пиоглитазон, ни росиглитазон не обладают гепатотоксичностью.
Вместе с тем при назначении препаратов из группы глитазонов необходимо мониторировать функцию печени до начала лечения. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 2,5 раза является противопоказанием для назначения глитазонов. Регулярный контроль ферментов АЛТ, АСТ в ходе лечения не показан, однако может проводиться по рекомендации врача при индивидуальных показаниях. Увеличение активности АЛТ на фоне лечения более чем в 3 раза требует прекращения дальнейшего приема препаратов.
Прием глитазонов сопровождался умеренной прибавкой массы тела, однако при этом отмечалось улучшение гликемического контроля и улучшение утилизации глюкозы тканями. В среднем при приеме росиглитазона отмечается увеличение массы тела на 1–4 кг в течение первого года. При приеме росиглитазона в комбинации с метформином прибавка массы тела была, как правило, меньше. Важно отметить, что увеличение массы тела происходит за счет увеличения подкожной жировой клетчатки, при этом масса абдоминального жира снижается.
У небольшого числа больных прием глитазонов может сопровождаться развитием анемии и отеками.
Представителем нового поколения глитазонов является росиглитазон (авандия). В отличие от пиоглитазона росиглитазон является более селективным в отношении PPARγ-рецепторов, обладает несравненно более высоким связующим сродством с PPARγ-рецепторами (в 40–100 раз выше, чем пиоглитазон) при меньшей концентрации препарата в крови. Различны и механизмы метаболизма этих двух препаратов. Росиглитазон метаболизируется изоферментными системами цитохрома P450, в основном CYP3С8, в меньшей степени — CYP2C9, в то время как пиоглитазон метаболизируется CYP3A. При терапевтических концентрациях росиглитазона в крови другие изоферменты цитохрома P450, включая CYP3A4, не угнетаются. Это означает, что вероятность взаимодействия росиглитазона с другими препаратами низка. В отличие от пиоглитазона росиглитазон не влияет на формакокинетику дигоксина, нифедипина, ранитидина, этинилэстрадиола, норэтиндрона.
Гипогликемическое действие глитазонов проявляется только в присутствии инсулина. При приеме глитазонов в качестве монотерапии наблюдается достоверное снижение не только базальной гликемии, но и постпрандиальной, при этом, что является несомненно важным, не отмечалось увеличения постпрандиальной гиперинсулинемии (G. Grunberger, W. M. Weston, 1999). Интересны данные, указывающие на более стойкий гипогликемический контроль, достигаемый при приеме росиглитазона, в сравнении с монотерапией глибенкламидом. Было показано, что при монотерапии росиглитазоном уровень НвА1с сохранялся неизменным в течение 30 мес без изменения терапии (B. Charbonnel, F. Lonnqvist, 1999). В проведенных исследованиях было показано, что росиглитазон улучшает функцию β-клеток и тем самым способен замедлять прогрессирование заболевания. Росиглитазон благоприятно влияет на функцию эндотелия и обладает способностью предупреждать развитие рестеноза после оперативных вмешательств на сосудах (T. Yoshimoto et al., 1999).
Сегодня получено много данных, указывающих на то, что применение глитазонов не только компенсирует углеводный обмен для больных диабетом, но и создает условия для блокирования механизмов, приводящих к развитию макро- и микроангиопатий, а значит, расширяются показания для применения этого препарата в клинических целях.
Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего усиливают инсулинобусловленное усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как было показано в исследованиях, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность ФИ-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.
Фирмой ГлаксоСмитКляйн разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагается две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с действием каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандомет зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого препарата в России.
Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: усиливать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повышать чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата компании ГлаксоСмитКляйн — авандарила (росиглитазон и глимепирид).
Комбинация глитазонов и инсулина на сегодняшний день одобрена и рекомендована к применению во многих странах, в том числе и в России (P. Raskin, J. F. Dole, 1999). Вместе с тем результаты ряда исследований свидетельствуют об усилении проявления хронической сердечной недостаточности у больных СД 2 типа, получавших инсулин при добавлении к терапии росиглитазона, что требовало более частых обращений к врачу и коррекции проводимой терапии. Наиболее часто наблюдалось появление отеков нижних конечностей. Поэтому необходим более тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы у больных с хронической сердечной недостаточностью при добавлении росиглитазона к инсулинотерапии. Глитазоны противопоказаны больным с хронической сердечной недостаточностью III и IV класса.
Воздействуя практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны способствуют снижению риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.
Успешно разрабатываются препараты новой группы — глитазары. В отличие от глитазонов эти соединения являются двойными агонистами, т. е. стимулируют не только PPARγ-, но и PPARα-рецепторы. Препараты активно влияют на восстановление углеводного и жирового обмена у больных СД 2 типа, оказывают благоприятное воздействие на профилактику и течение сосудистых осложнений. Проведенные клинические исследования по применению тезаглитазара и мураглитазара показали их хорошую эффективность.
И. В. Кононенко, кандидат медицинских наук
О. М. Смирнова, доктор медицинских наук, профессор
ЭНЦ РАМН, Москва