Что назначают при эпилепсии
Эпилепсия в детском возрасте
Эпилепсия — общее название группы хронических пароксизмальных болезней головного мозга, проявляющихся повторными судорожными или другими (бессудорожными) стереотипными припадками, сопровождающихся разнообразными (патологическими) изменениями личности и сн
Epilepsy is the common name for the group of chronic paroxysmal cerebrum diseases that are manifested by repeated convulsive or other (non-convulsive) stereotyped attacks followed by diverse (pathologic) personality changes and reduction of cognitive functions. Epilepsy classification is provided, aetiology and pathogenesis of the disease in childhood are reviewed.
Часть 6. Начало статьи читайте в № 6, 8 и 10, 2014 год и № 1, 5, 2015 год
Лечение эпилепсии — важнейший аспект при этой группе болезней. В предисловии к своей новой книге «Эпилепсия у детей и подростков» J. W. Wheless (2013) указывает, что «из всех неврологических болезней, поражающих младенцев, детей и подростков, именно эпилепсия бросает явный вызов пациентам, их родителям и врачам, что требует существенного опыта в оценке и лечении болезни» [1].
Вполне естественно, что с целью элиминации эпилептических приступов у детей должны применяться исключительно антиэпилептические препараты, эффективные в отношении конкретных типов приступов (или конкретных форм эпилепсии). Выбор средств для терапии эпилепсии всегда определяется, в первую очередь, эффективностью того или иного препарата в различных клинических ситуациях [2].
В современной эпилептологии детского возраста практически не применяются такие старые антиэпилептические препараты, как, например, бромиды, метсуксимид, фенацемид и триметадион. Большинство этих лекарственных средств обладают недостаточной эффективностью, а также потенциально токсичны [3].
Такие традиционные противоэпилептические препараты, как бензобарбитал и примидон, используются сравнительно редко. Начиная с 1990-х гг. в нашей стране нашли применение сравнительно многочисленные новые антиэпилептические препараты; в их числе можно перечислить ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин, габапентин, фелбамат, тиагабин, перампанел и лакосамид (см. ниже).
Фармакологические препараты для лечения эпилепсии
Ниже в алфавитном порядке перечислены противоэпилептические средства первого и второго поколений, а также «условные» антиэпилептические препараты и показания к их применению. В качестве так называемых «условных» антиэпилептических препаратов рассматриваются те лекарственные средства, которые изначально предназначены для иных терапевтических целей, но могут применяться в лечении эпилепсии и/или эпилептического статуса (ЭС) в различных клинических ситуациях [3].
В частности, «условными» антиэпилептическими препаратами являются ацетазоламид (ингибитор карбоангидразы), клометиазол* (анксиолитик/снотворное средство), Кортексин (нейропептидный биорегулятор с нейропротективной активностью), лидокаин (местный анестетик), пентобарбитал (барбитурат короткого действия из группы снотворных средств) и некоторые другие (см. ниже).
Список фармакологических средств и показания к их использованию в терапии эпилепсии выглядит следующим образом:
Ограничения к применению при эпилепсии различных лекарственных средств из числа перечисленных (помимо возрастных) преимущественно относятся к способности этих фармакопрепаратов индуцировать приступы и/или усугублять проявления этой группы болезней. Здесь уместно напомнить, что только препараты вальпроевой кислоты считаются эффективными в лечении всех известных типов эпилептических приступов, не обладая, в дополнение к этому, способностью к их аггравации (за исключением эпилептических синдромов, сопутствующих митохондриальной патологии и некоторым другим нарушениям метаболизма у детей) [3].
Потенциальная возможность коррекции с помощью антиэпилептических препаратов неэпилептических расстройств, ассоциированных с эпилептиформной активностью, рассматриваемая в работе В. Ю. Ноговицына и соавт. (2006) и поддерживаемая некоторыми неврологами, является чрезвычайно дискутабельной и неоднозначной [13]. Антиэпилептические препараты вигабатрин, тиагабин, клобазам, а также сультиам по состоянию на cередину 2015 г. в Российской Федерации не были зарегистрированы.
Лекарственные средства для симптоматического лечения эпилепсии
В симптоматическом лечении сосудистых и когнитивных нарушений при эпилепсии у детей используются сосудистые препараты винпоцетин и циннаризин, средства ноотропного действия: аспарагиновая кислота (Когитум), гопантеновая кислота (Кальция гопантенат), Глицин, Пирацетам, Семакс (0,1% раствор), Кортексин, фенилоксопирролидинилацетамид и др. [3, 5, 6, 8, 14].
Если винпоцетин, циннаризин и Пирацетам сравнительно широко применяются в различных странах (помимо РФ и СНГ), то Семакс, Кортексин, гопантеновая кислота и фенилоксопирролидинилацетамид используются в лечении эпилепсии почти исключительно в нашей стране.
Препараты для лечения эпилептического стутуса
Среди средств для лечения эпилептического статуса фигурируют как антиэпилептические препараты, так и представители других лекарственных групп: вальпроат натрия (парентеральные формы), диазепам, хлоралгидрат (ректально), паральдегид, магния сульфат, тиопентал натрия, лоразепам, пентобарбитал (для введения в барбитуратную кому), мидазолам, лидокаин, пропофол, клометиазол (этандисульфонат хлорметиазола), фенилоксопирролидинилацетамид, фенитоин, фосфенитоин [3–6, 8, 12].
В последнем выпуске «Федерального руководства по использованию лекарственных средств (формулярная система)» (2012) представлены далеко не все из перечисленных препаратов, которые используются в терапии эпилептического статуса в различных странах мира [8]. В частности, в этом фармакологическом справочнике отсутствуют упоминания о таких средствах, как пентобарбитал и фосфенитоин.
Метаболические средства в лечении эпилепсии
Существует ряд нейрометаболических средств, применяемых в детской эпилептологии. В частности, к ним относятся креатин, Реамберин и коэнзим Q10 (биологически активная добавка) (комплексная терапия различных видов первичной и вторичной митохондриальной патологии с поражением центральной нервной системы и проявлениями в виде эпилептических припадков), левокарнитин/L-карнитин (карнитиновая недостаточность у пациентов с эпилепсией, принимающих вальпроаты; метилмалоновая и пропионовая ацидемии), орнитин (эпилептические приступы при нарушениях цикла мочевины и другие состояния, сопровождающиеся гипераммониемией), серин (эпилептические приступы, достоверно ассоциированные с дефектами биосинтеза этой аминокислоты), тетрагидробиоптерин/сапроптерин (эпилептические приступы, ассоциированные с фенилкетонурией и дефицитом тетрагидробиоптерина), флупиртин и цистеамин (нейрональный цероидный липофусциноз) и др. [3].
Существует и другие средства метаболического действия, используемые для лечения эпилептических приступов в конкретных клинических ситуациях.
Экспериментальные препараты для лечения эпилепсии
Среди новых (экспериментальных) препаратов, потенциально предназначенных для лечения эпилепсии и эпилептического статуса, фигурируют следующие: бриварацетам, валроцемид, изовалерамид, караберсат, карисбамат, лозигамон, ремацемид, ретигабин, руфинамид, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, талампанел, флуорофелбамат, эсликарбазепин, DP-вальпроевая кислота. Некоторые из них на протяжении последних лет проходят клинические исследования различных фаз. Предполагается, что бриварацетам в 10 раз эффективнее окскарбазепина при определенных типах приступов в условиях эксперимента.
Ожидается, что в ближайшее время арсенал противоэпилептических лекарственных средств существенно пополнится за счет препаратов третьего поколения [13, 15].
Альтернативные и дополнительные методы терапии эпилепсии
Существуют методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии, которые подразделяются на медикаментозные и немедикаментозные.
Среди методов альтернативного фармакологического лечения эпилепсии, применяемых в различных клинических ситуациях, следует перечислить гормональные средства (синтетический аналог адренокортикотропного гормона — тетракозактид, кортикостероидные гормоны — преднизолон, дексаметазон, естественный и синтетический прогестерон и его метаболиты), нейропептидный биорегулятор кортексин, человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения, противовирусные средства (ацикловир, ганцикловир) [3, 14, 16, 17]. Последние предназначены для отдельных случаев энцефалита Расмуссена [18].
К основным методам альтернативного немедикаментозного лечения эпилепсии относятся нейродиетологические подходы: кетогенные диеты (классическая — по R. M. Wilder, либерализованная — на основе среднецепочечных триглицеридов по P. R. Huttenlocher, а также другие варианты — John Radcliffе, Great Ormond Street, диета на основе длинноцепочечных триглицеридов, диета на основе кукурузного масла и т. д.), модифицированная диета Аткинса, олигоантигенные диеты, диета с низким гликемическим индексом, исключение антинутриентов (аспартам, мононатрия глутамат и др.), применение витаминов (витаминотерапия), дотация полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и/или минеральных веществ, применение биологически активных добавок и веществ (лецитин, карнитин, таурин, диметилглицин, кверцетин, коэнзим Q10 и др.), аглиадиновая (безглютеновая) диета (при эпилепсии, ассоциированной с целиакией, — синдром Гобби), применение съедобных лекарственных растений и препаратов на их основе [3, 7, 12, 19].
Известны не менее 4 видов нейрохирургического вмешательства при эпилепсии: 1) фокальная резекция/лобэктомия (удаление одной доли, обычно височной); 2) субпиальная трансекция/топэктомия (удаление коры); 3) гемисферэктомия (удаление одного полушария головного мозга); 4) корпускаллозотомия (разделение полушарий коры головного мозга путем рассечения мозолистого тела) [3, 13, 12, 15].
Фокальная резекция применяется при эпилептических приступах с фoкальным дебютом, развившихся в удаляемом участке коры головного мозга. Субпиальная трансекция бывает показана при тонических, клонических или тонико-клонических приступах с падениями и физическими повреждениями; при больших, не подлежащих резекции поражениях, в также при наличии вторичной билатеральной синхронизации. Гемисферэктомия применяется при синдроме Расмуссена или других видах односторонней патологии полушарий головного мозга, ассоциированных с функциональными нарушениями в контралатеральной верхней конечности. Корпускаллозотомия предусмотрена при эпилептических приступах с дебютом в виде фокальных припадков, исходящих из не подлежащего резекции участка коры головного мозга [3, 12, 13, 15].
Фармакорезистентность эпилепсии всегда должна быть доказана до принятия решения о возможности проведения ее хирургического лечения. Абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению служат дегенеративные и метаболические нарушения [3].
Отдельное место среди методов нейрохирургического лечения эпилепсии занимает вагальная стимуляция (электрическое раздражение блуждающего нерва при помощи имплантируемого устройства). Этот метод терапии считается показанным при наличии локализационно-обусловленных припадков (с вторичной генерализацией или без таковой), а также при генерализованных приступах, рефрактерных к традиционной антиэпилептической терапии [3, 13].
Другие методы альтернативного немедикаментозного лечения включают метод биологической обратной связи (БОС), иглорефлексотерапию (традиционную акупунктуру и электроакупунктуру), психотерапию, гипноз, а также терапевтический плазмаферез. Последний может проводиться пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии или при токсическом действии антиэпилептических препаратов как метод удаления из крови патогенных элементов (токсины, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, парапротеины и т. д.).
Применяются средства гомеопатии, фитотерапии и ароматерапии, поляризованный свет, использование специально обученных собак (seizure alert dogs). На смену электросудорожной терапии пришел метод магнитной судорожной терапии [3].
Отношение доказательной медицины к альтернативной терапии эпилепсии
В своем подавляющем большинстве методы альтернативной и комплементарной терапии эпилепсии (особенно нефармакологические) плохо поддаются оценке с позиций доказательной медицины.
Тем не менее, эффективность метода вагальной стимуляции считается подтвержденной в лечении фокальных эпилептических приступов. Лишь сравнительно недавно (в 2012 году) доказательная медицина признала эффективность кетогенных диет, подтвердив «кратко- и среднесрочные положительные эффекты в контроле эпилептических приступов, сопоставимые с таковыми современных антиэпилептических препаратов».
Психологическая терапия, включая комбинированную релаксацию, поведенческую терапию и применение метода БОС, не обладает верифицированной доказательностью в плане эффективности. В систематическом обзоре, посвященном применению акупунктуры при эпилепсии, D. K. Cheuk и V. Wong (2008) приходят к заключению, что для констатации эффективности этого метода нет достаточных оснований [20]. Несмотря на возможность применения терапевтического плазмафереза при эпилепсии, объективные данные, позволяющие установить преимущество этого терапевтического режима над другими, отсутствуют. Гипноз является сомнительным методом лечения эпилепсии, положительное влияние которого на состояние больных эпилепсией не подтверждено. Ароматерапия, в частности, вдыхание ароматов камфоры и розмарина, может приводить к ухудшению состояния пациентов с эпилепсией и к учащению приступов. Эффективность применения при эпилепсии поляризованного света вообще не выдерживает никакой критики [3].
Детским неврологам следует критически относиться к методам альтернативной терапии эпилепсии, но не пренебрегать ими полностью, поскольку в этом случае будут проигнорированы возможности преодоления фармакорезистентности болезни.
Прогноз при эпилепсии
Поскольку сам термин «эпилепсия» является собирательным, а его содержание включает десятки различных эпилептических синдромов, вполне естественно, что прогноз при тех или иных формах болезни может в значительной мере различаться.
Примерно у 5% людей на протяжении жизни отмечается хотя бы один приступ, впоследствии не сопровождающийся формированием эпилепсии. Риск повторного эпилептического приступа по прошествии 3 лет после первого составляет 27–84%. Риск третьего приступа у пациента, имевшего ранее 2 непровоцированных припадка, достаточно велик (составляет около 73%).
Важнейшими факторами, определяющими ближайший и отдаленный прогноз при эпилепсии, являются следующие: этиология, качество жизни, своевременное начало терапии, достижение ремиссии, отмена антиэпилептической терапии, летальность, когнитивно-поведенческие аспекты, социально-когнитивные аспекты эпилепсии. В первую очередь, прогноз эпилепсии у детей определяется ответом на терапию антиэпилептическими препаратами в первые 6–12 месяцев; определенное значение отводится наличию/отсутствию сопутствующих неврологических заболеваний [3, 13, 15, 21].
Прогноз при симптоматических эпилепсиях всегда рассматривается как более серьезный (менее благоприятный), чем при криптогенных и идиопатических формах болезни. Риск рецидива эпилептических приступов после прекращения приема антиэпилептических препаратов после, по меньшей мере, полной 2-летней ремиссии, составляет для детей порядка 20% (для взрослых — около 40%) [3, 21].
Отдаленный прогноз эпилепсии определяется не только купированием приступов, но и сохранностью или дефицитарностью когнитивных функций. Социальный исход при эпилепсии зависит преимущественно от когнитивных функций, антиэпилептической лекарственной терапии и психосоциальных факторов. Раннее установление диагноза болезни (до развития продолжительного периода когнитивных нарушений), адекватное антиэпилептическое лечение, нацеленное на ликвидацию приступов и изменений на электроэнцефалографии, а также активная нейропсихологическая реабилитация являются лучшей гарантией избегания выраженных нейропсихологических последствий эпилепсии [13, 15].
Обобщенный прогноз по контролю приступов при эпилепсии сравнительно благоприятен; от 70% до 80% пациентов (на фоне проводимой терапии) становятся свободными от приступов, а у половины из них возможна отмена антиэпилептического лечения. Примерно 5% детей с фармакорезистентными формами эпилепсии не в состоянии вести обычную жизнь и зависимы от окружающих в повседневной деятельности [3].
Заключение
В целом следует признать, что за последние десятилетия представителями нейронауки и клинической медицины был достигнут определенный прорыв в понимании этиопатогенетических механизмов эпилепсии у пациентов различного возраста, чему всемерно способствовали достижения в области нейрохимии, нейрогенетики, нейроиммунологии и нейропсихологии. В результате были оптимизированы подходы к диагностике и лечению эпилепсии у детей и взрослых, хотя эта группа хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем неврологии.
Литература
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
ФГБУ «НЦЗД» РАМН, Москва
Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов.
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов. Для этого применяют современные противоэпилептические препараты (ПЭП). При этом цель не может быть достигнута любой ценой. В настоящее время существует концепция, что лечение эпилепсии это больше чем просто контроль над приступами, хотя свобода от приступов очень важна. Таким образом, речь идет об изменении стратегии лечения: от количественной к качественной помощи больным эпилепсией. Проведение всесторонней реабилитации (медикаментозной и немедикаментозной) позволяет людям с эпилепсией вести полноценную, неограниченную, продуктивную жизнь при отсутствии приступов и побочных действий ПЭП.
Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но прогностически значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвратить различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные последствия (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе, при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии, добиться полного прекращения приема препаратов.
Современное назначение противоэпилептических препаратов основано на учете многих факторов, в первую очередь определении эпилептического синдрома, типа приступов, а также возраста, пола, сопутствующей патологии, социального статуса и «пожелания» самого больного. Для идентификации эпилептического синдрома, во время постановки диагноза, врачи должны основываться на ряде факторов: типе приступа, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (во время приступа и без него), этиологии, изменении на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), ответе на лечение ПЭП, учитывать наследственность и анамнестические данные, историю настоящего заболевания.
В течение последних двух десятилетий основной стратегией лечения эпилепсии стало использование только одного ПЭП, т.е. монотерапия (Baulac M., 2003). Клинические данные показали, что монотерапия эпилепсии сопровождается лучшей переносимостью, меньшим числом нежелательных побочных явлений, более низкой токсичностью, а также меньшим риском тератогенности. Кроме того, монотерапия позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплайентности пациентов, а также снизить стоимость лечения, по сравнению с политерапией. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что политерапия по сравнению с монотерапией не предоставляет никаких преимуществ в плане контроля над развитием эпилептических приступов и уменьшения числа побочных эффектов (Schmidt D., 1995, Baulac M., 2003, Kanner A., 2005). Одним из ранних примеров является исследование, проведенное в 1983 г. у пациентов специальных лечебных учреждений с интеллектуальными расстройствами, которых перевели с политерапии на режим монотерапии. Исследование показало, что эпилептические приступы не возникали у 78% пациентов, многие пациенты стали более внимательны (Bennett H., 1983).
Первичное назначение ПЭП больным эпилепсией в режиме монотерапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии в 50% случаев. Включение альтернативной монотерапии, при неэффективности первичной, обеспечивает отсутствие приступов у 10% пациентов.
Использование монотерапии при эпилепсии обосновано: при первично диагностированном заболевании, при неэффективности проводимой политерапии, в ситуации до конца не использованных возможностей монотерапии и если при проведении политерапии эпилептические приступы отсутствуют.
Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В России для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые — барбитураты, карбамазепины (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, этосуксимид (Суксилеп), препараты вальпроевой кислоты и ее производных (Депакин, Конвулекс), к «новым» — ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра). Для сравнения: в США одобренными для лечения эпилепсии противоэпилептическими препаратами Управлением по контролю за продуктами и препаратами (FDA) для начальной монотерапии большинства видов эпилептических приступов являются как препараты «старого» поколения (фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия), так и более новые препараты: топирамат и окскарбазепин. Ламотриджин одобрен для перехода к монотерапии. Также в рандомизированных исследованиях было показано использование ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетама (Кеппра) в качестве начальной терапии эпилепсии (Faught E., 2007).
Существуют данные о преимуществах новых ПЭП по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения, а также отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J. G., Riche W., 2002).
Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и базирующиеся на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента. При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из новых препаратов могут быть использованы: ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра), при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан).
Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина (Трилептал) и топирамата (Топамакс) в качестве монотерапии и габапентина (Нейронтин), ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан), тиагабина, топирамата (Топамакс), окскарбазепина (Трилептала), леветирацетама (Кеппра) или зонисамида в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат (Топамакс) рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса–Гасто (French J., 2004). В нашей стране такие препараты, как тиагабин, зонисамид, на сегодняшний день не зарегистрированы и официально применяться не могут, при этом зарегистрирован в качестве дополнительной терапии прегабалин (Лирика) у взрослых с парциальными приступами.
Рекомендации по применению новых ПЭП, опубликованные в Великобритании Национальным институтом (NICE), основаны на изучении результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и систематических обзоров, в которых новые ПЭП сравниваются между собой, с более «старыми» препаратами и с плацебо (NICE, 2006). В целом эти рекомендации более консервативны, чем рекомендации ААН. Рекомендации NICE указывают на обоснованность применения новых ПЭП в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста (Beghi E., 2001, NICE, 2006).
Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из ПЭП не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, фенитоин, топирамат (Топамакс) и вальпроаты (Депакин, Конвулекс). Для лечения взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами считается установленным, что для начальной монотерапии эффективны карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин, тогда как вальпроат считается вероятно эффективным, а габапентин (Нейронтин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, топирамат (Топамакс) представляются менее эффективными. Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают карбамазепин, габапентин (Нейронтин) и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — все эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности (Glauser T., 2006).
Во взрослой популяции существует две категории больных, требующих особого внимания: это пожилые пациенты и женщины.
Эпилепсия и единичные эпилептические приступы широко распространены у пациентов пожилого возраста. Причиной приступов являются заболевания головного мозга сосудистого или другого генеза, приводящего к появлению очаговой симптоматики. Частота возникновения эпилепсии после 60 лет, по данным исследования, составляет 25% от всех вновь выявляемых случаев заболевания в этой возрастной группе. С учетом наличия различной соматической и/или иной патологии монотерапия у пожилых пациентов является предпочтительной для лечения эпилепсии (Hauser W., 1992, Pohlmann-Eden B., 2005). Лечение пожилых пациентов с эпилепсией представляет собой отдельную задачу (Faught E., 1999). Повреждения, обусловленные судорогами, у этих пациентов могут быть более тяжелыми, а продолжительность постприступного состояния — большей. Несмотря на то, что влияние судорог на работоспособность у лиц пожилого возраста меньше, все же лишение работы вследствие приступов тяжело переносится данной категорией пациентов. Фармакокинетические характеристики противоэпилептических препаратов также претерпевают изменения у пожилых пациентов. Это касается связывания с белками, распределения препарата и его выведения, что может привести к уменьшению клиренса препарата, а также повышению чувствительности рецепторов, все это увеличивает риск дозозависимых побочных эффектов (Bourdet S., 2001). Возможно, самым важным является то, что пожилые пациенты принимают большое число лекарственных препаратов, что значительно увеличивает риск возникновения фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий. Так, карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, вальпроаты (Депакин, Конвулекс), барбитураты взаимодействуют с часто принимаемыми в пожилом возрасте препаратами — варфарином, дигоксином, нейролептикими, антацидами и антибиотиками, в меньшей степени взаимодействуют топирамат (Топамакс) и окскарбазепин (Трилептал), и практически не оказывают влияния ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетам (Кеппра) (Pohlmann-Eden B., 2005).
Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей возможной дозы препарата и увеличивать ее постепенно, при этом не имеет значения, какой препарат был выбран для проведения терапии (Pohlmann-Eden B., 2005). Для минимизирования рисков развития побочных и токсических действий препаратов рекомендуется начинать проведение терапии с половинной дозы, рекомендуемой для взрослых пациентов, увеличивать дозу до половины или двух третей от оптимальной дозы, а также замедлять время наращивания дозы препарата.
Важным является также не допустить ухудшения течения существующих проблем вследствие ограниченных возможностей выбора препаратов. Так, фенитоин не стоит назначать пациентам с нарушением координации, вальпроаты (Депакин, Конвулекс) могут усугубить течение эссенциального тремора, нарушение сердечной проводимости может возникнуть при применении карбамазепина (Тегретол, Финлепсин), седативные препараты не рекомендуется использовать у пациентов с сонливостью или деменцией (French J., 2004, Sheth R., 2004). Леветирацетам (Кеппра) при эффективности, отсутствии лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости может вызывать поведенческие расстройства и сонливость. Ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — эффективен, с некоторым межлекарственным взаимодействием, может вызвать аллергические реакции и бессонницу. Окскарбазепин (Трилептал) — эффективен, характеризуется меньшим лекарственным взаимодействием, чем карбамазепин, может спровоцировать гипонатриемию и головокружение. Топирамат (Топамакс) — эффективен и хорошо переносится, особенно в низких дозах, может утяжелить когнитивные нарушения, снизить вес (Pohlmann-Eden B., 2005). У пожилых пациентов дополнительным фактором риска является возможность индукции печеночных ферментов, что, в свою очередь, увеличивает риск лекарственных взаимодействий.
Другой группой, требующей особого внимания, являются пациенты женского пола. Особенность и функционирование женской репродуктивной системы оказывают влияние на течение эпилепсии и применение противоэпилептических препаратов. В течение различных периодов жизни женщин с эпилепсией происходят различные гормональные, физиологические и другие изменения, которые требуют особого внимания к лечению заболевания у данного контингента больных, особенно в детородном возрасте (O’Brien M., 2005, Tettenborn B., 2006, Thomas S., 2006).
Эпилептические приступы, а также препараты, применяемые для их купирования, влияют на зачатие, а после зачатия на здоровье матери и плода, на состояние женщин с эпилепсией в постменопаузе. В связи с этим проблемы, связанные с терапией женщин, являются важными и актуальными. В первую очередь, это контрацепция, наступление беременности, применение ПЭП во время беременности, тератогенность и многие другие вопросы, которые в целом определяют понятие женской эпилепсии.
Противоэпилептические препараты, впрочем, как и непосредственно заболевание — эпилепсия, могут влиять на вероятность зачатия и возникновение беременности, увеличивать риск синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) и нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов (ПК). К признакам и симптомам СПКЯ относятся увеличение или структурные аномалии яичников, олигоменорея, аменорея, бесплодие вследствие хронической ановуляции, повышенный уровень андрогенов в плазме крови и центральное ожирение. Более того, женщины с эпилепсией подвержены большему риску развития множественных кист яичников, чем женщины общей популяции. Несмотря на то, что сведения о взаимосвязи применения ПЭП и развития СПКЯ противоречивы, некоторые исследования указывают, что определенные ПЭП могут повышать риск развития этого заболевания. В основном внимание исследователей было сосредоточено на вальпроатах (Депакин, Конвулекс), хотя достоверной причинной связи с этим препаратом выявлено не было. Несмотря на это, некоторые исследователи предлагают контролировать продолжительность менструального периода и уровень андрогенов в плазме крови у женщин с эпилепсией при проведении лечения вальпроатами (Isojarvi J., 2005).
При применении ПЭП у женщин с эпилепсией, получающих пероральные контрацептивы, возможно возникновение нежелательной или незапланированной беременности. Относительный риск неудачи контрацепции у женщин, принимающих одновременно ПК и ПЭП, индуцирующие фермент CYP450, по некоторым оценкам, в 25 раз выше, чем у женщин без эпилепсии, которые принимают только ПК. Основной механизм неудачи контрацепции связывается с повышением активности печеночных ферментов (CYP450), что приводит к ускоренному метаболизму эстрогенов до неактивных веществ, что сопровождается снижением концентрации эстрогенов в плазме крови, возникновением овуляции и наступлением беременности. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, могут также приводить к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что будет сопровождаться снижением уровня свободных биологически активных прогестерона и эстрогена и наступлением незапланированной беременности (Crawford P., 2002, Zupanc M., 2006).
Как правило, большинство ПК не влияют на эффективность ПЭП. В то же время ПК, как известно, значимо снижают уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме крови и повышают риск эпилептических приступов при лечении этим препаратом (Sabers A., 2001). Поэтому в случае приема ПК необходима коррекция дозы ламотриджина. Для подтверждения создания терапевтической концентрации этого препарата важным представляется проведение лекарственного мониторинга.
Период беременности является очень важным в жизни женщины, и поэтому минимизировать факторы, которые могут вызвать ее прерывание, достаточно сложная задача, требующая грамотного и всеобъемлющего подхода. На развитие эмбриона и плода могут повлиять как неконтролируемые эпилептические приступы, так и ПЭП (Tettenborn B., 2006). Следовательно, целью лечения эпилепсии во время беременности должно являться обеспечение эффективного контроля над развитием эпилептических приступов и минимализация нежелательных эффектов ПЭП, которые, как известно, являются тератогенами. Повторные эпилептические приступы во время беременности связаны с рисками как для матери, так и для плода, и часто могут быть связаны с ненадлежащим приемом ПЭП. Польза от надлежащей терапии ПЭП, как правило, превышает риск, связанный с проведением такой терапии, поскольку неадекватная терапия эпилепсии во время беременности сопровождается развитием повторных эпилептических приступов. Применение монотерапии ПЭП, в отличие от политерапии, связано с более низким риском тератогенности.
Влияние наступления беременности на развитие эпилептических приступов у различных пациенток различно, однако у довольно большой части женщин (от 17% до 37%) частота развития судорог повышается (Pennell P., 2003, Study Group, 2006). Причинами этого явления могут являться гормональные изменения, снижение плазменных концентраций ПЭП вследствие фармакокинетических изменений, связанных с наступлением беременности, а также низкая комплайентность терапии (Sabers A., 2001, Tettenborn B., 2006). У беременных женщин с увеличившейся частотой эпилептических приступов часто регистрируются субтерапевтические концентрации ПЭП в плазме. Кроме того, у некоторых пациенток с тошнотой или рвотой беременных может наблюдаться нарушение всасывания принимаемых ПЭП (Tettenborn B., 2006). Фармакокинетические изменения, вызванные беременностью, обусловлены возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией препарата, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови (Pennell P., 2003, O’Brien M., 2005). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать уровнь ПЭП в плазме крови на каждом триместре беременности и непосредственно после. Наибольшее внимание следует уделить пациенткам, принимающим ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), клиренс которого существенно увеличивается в течение беременности, что может привести к возрастанию частоты развития эпилептических приступов (Tran T., 2002, de Haan G.-J., 2004). Напротив, непосредственно после родов уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме снова возрастает. Это указывает на то, что уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме следует контролировать перед зачатием, во время беременности и после родов, при этом для предотвращения развития эпилептических приступов и токсичности препарата необходима коррекция режима дозирования. Эти положения применимы также и ко всем другим ПЭП.
Данные за то, что судороги во время беременности являются фактором тератогенности, противоречивы; в то же время сомнения насчет того, что ПЭП увеличивают риск тератогенности, незначительны (Perucca E., 2005). Это влияние ПЭП четко установлено для традиционных препаратов; для более современных препаратов риск тератогенности такой же или несколько ниже, хотя данные для этих новых препаратов ограничены и недостаточны для того, чтобы сделать определенное заключение.
Следует помнить, что врач, лечащий беременную с эпилепсией, должен взвешивать пользу от применения ПЭП с риском для здоровья плода.
Независимо от возраста и пола у всех пациентов могут возникать побочные эффекты от принимаемых препаратов.
Все применяемые ПЭП могут приводить к нарушению функции ЦНС, в том числе к нарушению когнитивной способности (A., 2003). По данным различных авторов, более 60% пациентов указывают на наличие субъективных жалоб на побочные эффекты лекарственных препаратов. Чаще всего указываются расстройства со стороны ЦНС (усталость, головокружение) и когнитивные расстройства (например, проблемы с памятью, трудности в концентрации внимания) (Carpay J., 2005).
Эти побочные эффекты могут оставаться незаметными для врача, при этом пациенты, получающие ПЭП, обеспокоены их наличием, несмотря на полный контроль над эпилептическими приступами.
Кроме обычных дозозависимых побочных эффектов в отношении ЦНС, ПЭП могут иметь имеющие клиническое значение метаболические эффекты. Длительное использование ПЭП может привести к изменению метаболизма костной ткани, что приводит к уменьшению плотности кости и увеличению риска переломов. Прием вальпроатов (Депакин, Конвулекс), карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), габапентина (Нейронтин) и прегабалина (Лирика) может быть связан с увеличением массы тела, достаточным для увеличения долговременного риска для здоровья (Sheth R., 2004). Прием карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), фенобарбитала и фенитоина связан с повышением общего холестерина в сыворотке, а также уровня триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, хотя клиническая значимость этого явления пока неизвестна (Nikolaos T., 2004).
Побочные эффекты ПЭП возрастают при использовании политерапии. Монотерапия приводит к развитию контроля над эпилептическими приступами у большинства пациентов, но иногда оказывается неудачной вследствие недостаточной эффективности, наличия дозозависимых побочных эффектов или идиосинкразических побочных эффектов. У пациентов, при лечении которых монотерапия двумя или тремя различными препаратами была неэффективной, может быть необходим политерапевтический режим терапии (Deckers C., 2002). Для пациентов, у которых не удается достичь контроля над развитием эпилептических приступов с помощью политерапии, более эффективный контроль может быть достигнут путем увеличения дозы одного из препаратов, наиболее эффективного режима терапии с постепенной отменой других препаратов. Зачастую адекватная доза одного препарата более эффективна и лучше переносима, чем неадекватные дозы двух или трех препаратов.
Пациенты, у которых удается достичь контроля над развитием приступов с помощью комбинированной терапии, также являются кандидатами для перехода к монотерапии. Однако в этом случае необходим индивидуальный подход. Последний препарат, включенный в схему терапии (его назначение по времени было связано с установлением полного контроля), может являться препаратом выбора для проведения монотерапии. Это особенно актуально, если предшествовавшие препараты или настоящая комбинация препаратов сопровождались побочными эффектами. С другой стороны, если у пациента достигнута медикаментозная ремиссия и он хорошо переносит политерапевтический режим, то продолжение этого режима также является оправданным выбором лечения. Несмотря на то, что переход от политерапии к монотерапии является обычной клинической практикой, пациенты могут совершать такой переход с некоторым нежеланием из-за боязни возобновления приступов. Выбор терапии всегда должен совершаться с согласия пациента (Faught E., 2007).
При проведении лечения эпилепсии в режиме политерапии время от времени следует повторно оценивать возможность перехода к монотерапии. Как бы то ни было, вполне возможно, что единственная причина проводить именно монотерапию — отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий (Baulac M., 2003).
Современное лечение эпилепсии является сложной задачей, требующей от врача многих знаний и умений, чтобы подобрать терапию, соответствующую и максимально подходящую каждому конкретному пациенту, с более низкой стоимостью, более простыми режимами дозирования, менее токсичных и развитых лекарственных взаимодействий. Для большинства пациентов переносимость и максимальный контроль над приступами являются наилучшими критериями оценки препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. Г. Бурд, доктор медицинских наук, доцент, О. Л. Бадалян, доктор медицинских наук, доцент А. С. Чуканова, Г. Г. Авакян
Е. В. Крикова, РГМУ, Москва