Что значит секретолитическое действие
Роль муколитических, секретолитических и секретомоторных препаратов в лечении острых и хронических синуситов у детей
Острые и хронические синуситы у детей являются одной из самых распространенных и социальнозначимых нозологических форм. Особенно актуальна эта проблема для северо-западных регионов, характеризующихся неблагоприятными климатическими особенностями.
Важнейшей проблемой при синуситах является патологическое изменение секрета слизистых оболочек околоносовых пазух. Процесс образования секрета и его продвижение по слизистым оболочкам является одной из важнейших защитных функций верхних дыхательных путей. Секрет не только механически защищает эпителий от микроорганизмов, но обладает также и бактериостатическими свойствами. Кроме того, слой слизи конденсирует вдыхаемый воздух, увлажняет его, осаждает и эвакуирует пыль, фиксирует микробы и токсины.
Физиологически важное мукоцилиарное очищение обеспечивается функционированием ресничек мерцательного эпителия, а также оптимальными качеством, количеством и транспортабельностью слизи. В физико-химическом отношении слизь представляет собой сложную структуру полутвердого геля, высокомолекулярные нитевидные полимеры которого при помощи серных водородных связей образуют трехмерную сетку. С химической точки зрения секрет представляет собой щелочной протеид, который при величине рН 7,5-7,6 превращается из золя в гель. Коллоидная пленка секрета, покрывающая эпителий, вырабатывается в основном бокаловидными клетками и трубчато-альвеолярными железами слизистой оболочки.
Мукоцилиарный транспорт осуществляется путем координированного удара ресничек в перицилиарном золевом слое, который складывается из эффективного удара и распрямления. Во время эффективного удара реснички достигают слоя геля и перемещают его наружу. Тем самым реснички и окружающий слой слизи образуют биологически функциональное единство. Условия, приводящие к возникновению воспалительных изменений в придаточных пазухах носа, ведут к отклонениям в составе секрета, что в первую очередь означает повышение вязкости и адгезивности и уменьшение эластичности слизи. Это в свою очередь ведет к изменению иммунологических, биохимических и реологических свойств, что нарушает сложное взаимодействие различных биологически эффективных факторов и тем самым способствует влиянию патогенных факторов.
При воспалении слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух нарушается равновесие между продукцией секрета бокаловидными клетками и серозно-слизистыми железами и его эвакуацией клетками мерцательного эпителия. При хроническом воспалении происходит гипертрофия подслизистых желез и эпителия, изменение соотношения секреторных клеток и клеток с ресничками в пользу увеличения числа бокаловидных клеток, вследствие чего повышается вязкость секрета, происходит торможение активного удара и дегенерация ресничек, подавление местных защитных реакций, способствующее развитию инфекции. При трансформации слизистого секрета в слизисто-гнойный и гнойный повышается его вязкость за счет увеличения содержания нейтральных гликопротеинов. При этом снижается эластичность секрета вследствие повышения активности протеолитических ферментов бактерий и лейкоцитов.
Нарушению нормального функционирования системы мукоцилиарного клиренса способствуют и анатомические особенности околоносовых пазух у детей. Как известно, в детском возрасте дно верхнечелюстной пазухи расположено значительно выше, чем у взрослых, и никогда не опускается ниже уровня дна полости носа. Решетчатая кость у детей расположена выше верхнечелюстной пазухи. Infundibulum решетчатого лабиринта обычно очень узкий и короткий, расстояние между медиальной стенкой Infundibulum и Lamina раругасеа составляет всего несколько миллиметров. Concha bullosa уже обычно хорошо выражена, вызывая предрасположенность к носовой обструкции и рецидивирующим синуситам.
Таким образом, целый комплекс причин способствует возникновению воспалительных заболеваний околоносовых пазух у детей. Это и анатомические особенности развивающихся околоносовых пазух, и недостаточно сформировавшаяся система иммунитета, и нарушения мукоцилиарного клиренса вследствие изменения реологических свойств слизи.
Патогенез синуситов у детей заключается в первую очередь в формировании отека вследствие воспалительных изменений слизистых оболочек. Эти изменения возникают при воздействии инфекции, аллергии или же иммунодефицитных состояний. Нельзя также забывать и о роли гипертрофированных аденоидных вегетаций в возникновении рецидивирующих и хронических синуситов у детей.
Клинические симптомы острых и хронических синуситов у детей имеют целый ряд особенностей. Такие неспецифические общие симптомы синуситов, как фебрилитет и лимфаденоидит у детей, проявляются гораздо чаще, чем у взрослых. Кашель, который чаще всего трактуется как проявление бронхитов и трахеитов, у детей может являться симптомом острых и хронических синуситов, связанным с постназальной ринореей. Напротив, такие яркие симптомы синуситов у взрослых, как болезненность в проекции околоносовых пазух, редко проявляются у детей дошкольного возраста.
Медикаментозная терапия синуситов у детей складывается из трех основных направлений: секретолитическая терапия, антибиотики и противоаллергическая терапия. Противоаллергическая терапия является в основном вспомогательным методом лечения и хорошо известна. Вопрос об адекватной антибиотикотерапии детских синуситов требует специальной статьи. Поэтому мы ограничимся разбором секретолитической терапии, тем более что количество публикаций на данную тему ограничено.
Итак, обзор патогенеза острых и хронических синуситов у детей позволяет сделать вывод, что большое значение имеют расплавление или размягчение и разжижение вязкого густого секрета. Введение жидкости, например в форме ингаляций гипертоническими растворами, обусловливает эффект разбавления густого секрета в результате выхода воды из слизистой оболочки. Однако важным фактором также выступает достаточная гидратация всего организма, чтобы в бокаловидных клетках и субмукозных отделах желез могли осуществляться осмос и продукция жидкотекущего секрета. Прием медикаментов с дифференцированным действием на продукцию секрета, уменьшение вязкости слизи и функции ресничек позволяют реактивировать нарушенное мукоцилиарное очищение. Лекарственные средства, оказывающие подобный терапевтический эффект, объединяют в группы муколитических, секретомоторных и секретолитических препаратов.
Муколитические препараты изменяют физико-химические свойства секрета путем уменьшения его вязкости. С этой целью применяются смачиватели (детергенты, например тилоксапол), снижающие поверхностное натяжение, или ферменты (производные цистеина, например N-ацетилцистеин), вызывающие разрыв дисульфидных связей. Бензиламин бромгексин способствует активизации муколитических ферментов, усиленному образованию лизосом и тем самым деструкции кислых мукополисахаридов.
К секретомоторным препаратам относят лекарственные средства, которые через различные механизмы, в основном путем усиления моторной активности мерцательного эпителия, повышают активность мукоцилиарного очищения. Типичными представителями этой группы являются стимуляторы β2-адренорецепторов. Секретомоторным действием обладают также теофиллин, бензиламины и прежде всего эфирные масла.
Секретолитические препараты являются лекарственными средствами, улучшающими эвакуацию слизи путем изменения характера секреции. Эфирные масла растительного происхождения, экстракты различных растений, производные креозота (гваякол) и синтетические бензиламины — бромгексин и амброксол — усиливают секрецию бокаловидных клеток.
К фитотерапевтическим препаратам, приготовленным на основе эфирных масел и наиболее удачно сочетающим в себе одновременно муколитическое, секретомоторное и секретолитическое действие, относится геломиртол, производящийся немецкой фармацевтической компанией Поль-Боскамп и успешно применяющийся на протяжении более 25 лет во многих странах мира.
Муколитическое действие геломиртола основано на защелачивании слизи, при котором снижается ее вязкость. Секретомоторный эффект проявляется β-симпатомиметическими эффектами, которые активируют деятельность ресничек мерцательного эпителия, в результате чего увеличивается частота ударов ресничек и возрастает скорость транспорта секрета. Секретолитический эффект геломиртола заключается в том, что он стимулирует бокаловидные клетки и серозно-слизистые железы, в результате чего происходит снижение вязкости секрета и уменьшение толщины его слоя на поверхности слизистых оболочек. Кроме того, препарат обладает противовоспалительными и антисептическими свойствами. Наряду с этим эфирные масла, входящие в состав геломиртола, обладают бактериостатическим и антифунгальным действием, что доказано в специальных культуральных исследованиях с разными типами стрептококков, стафилококков, клебсиеллы, кишечной палочки и грибов типа Кандида.
Геломиртол способствует улучшению оттока из околоносовых пазух при вязком секрете, а также при его застое. Он улучшает дренаж околоносовых пазух и обеспечивает хороший уровень выздоровления как при остром, так и при хроническом синусите. Кроме секретолитического и секретомоторного эффекта, эфирные масла, входящие в состав геломиртола, дополнительно оказывают противовоспалительное действие, а также обладают антибактериальными и фунгицидными свойствами, которые отсутствуют у синтетических секретолитических препаратов.
Геломиртол является эфирным маслом в современной форме приготовления. Известно, что эфирные масла в течение многих лет успешно применялись для лечения инфекций верхних дыхательных путей. В течение 20 лет геломиртол является прочной составной частью в терапии синуситов в Германии; к настоящему времени накоплен достаточный опыт по его применению.
Геломиртол — это полученный из растений лекарственный препарат на основе эфирных масел. В качестве активного вещества он содержит природное вещество миртол стандартизированный — специальный экстракт растительного происхождения. Форма применения геломиртола — растворимая в тонкой кишке желатиновая капсула. Благодаря устойчивому к воздействию желудочного сока пленочному покрытию капсулы, последняя растворяется, проходя желудок, лишь в тонкой кишке. Еще в конце XIX столетия аптекари со всей Германии заказывали фирме Г. Поль-Боскамп расфасовку своих лекарств в такие желатиновые капсулы.
Геломиртол следует принимать за полчаса до еды с большим количеством холодной жидкости. После приема нельзя пить теплые напитки, поскольку они способствуют преждевременному растворению капсулы в желудке до ее транспортировки в тонкую кишку. Геломиртол как эфирное масло растительного происхождения является липофильным. После приема через рот он резорбируется в тонкой кишке и через кровь попадает в трахеобронхиальную систему и околоносовые пазухи, где частично выделяется через респираторный эпителий. При выведении через легкие происходит эвкалиптоподобная дезодорация выдыхаемого воздуха, которую пациент отчетливо воспринимает и характеризует как «приятную». Измеренный в плазме уровень геломиртола показал, что его максимальное значение наблюдается через 2 часа после приема; спустя 8-12 ч все еще можно обнаружить измеримые показатели его уровня в плазме.
С 1996 г. в России достаточно широко применяют препарат «Геломиртол форте». Одна капсула «Геломиртола форте» с 300 мг миртола стандартизированного содержит не менее 75 мг лимонена, 75 мг цинсола и 20 мг апинена. Эти компоненты считаются факторами, определяющими ценность данного класса веществ. Стандартизация эфирного масла обеспечивает такую же воспроизводимость, как и у синтетических активных веществ. Таким образом, лечение фитопрепаратами становится более предсказуемым и воспроизводимым.
Уже накоплен достаточный опыт применения препарата «Геломиртол форте» как при синуситах, так и при бронхитах. Однако до настоящего времени геломиртол редко применялся в детском возрасте. Прежде всего, это связывалось с тем, что ребенку довольно трудно проглотить желатиновую капсулу, содержащую 300 мг миртола. Кроме того, назначение фармакологических препаратов у детей требует очень гибкой дозировки, строго взаимосвязанной с возрастом и весом ребенка. Рекомендации по назначению половинной по отношению к взрослым дозировки «Геломиртола форте» у детей старше 10 лет могли быть осуществлены только за счет уменьшения кратности приема.
В 2001 г. в России зарегистрирована детская форма геломиртола. В два раза меньшие по объему желатиновые капсулы геломиртола теперь содержат по 120 мг миртола. Выпускаются упаковки по 20, 50 и 100 капсул геломиртола.
У детей младше 10-летнего возраста возможно назначение геломиртола форте (капсулы по 300 мг) 2-3 раза в день при острых или 1 раз в день при хронических синуситах. Возможно также назначение детской формы геломиртола (капсулы по 120 мг) 5 раз в день при острых или 3 раза в день при хронических синуситах. Назначение геломиртола детям до 4-летнего возраста не рекомендовано, поскольку не проводились исследования по изучению действия препарата в данном возрасте.
Назначение детской формы «Геломертола форте» показано также при секреторных отитах у детей. Одним из важных патогенетических звеньев в лечении данного заболевания является муколитическая, секретолитическая и секретомоторная терапия, способствующая эффективной эвакуации густого вязкого секрета из барабанной полости по слуховой трубе. Анатомические особенности слуховой трубы в детском возрасте (более короткая и более непрочная, чем у взрослых) создают наилучшие предпосылки для проявления положительного эффекта данной терапии.
Таким образом, применение геломертол форте у детей позволяет более эффективно проводить терапию острых и хронических синуситов, а также секреторных отитов.
Рязанцев С. В. Научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи, г. Санкт-Петербург.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 9, октябрь 2008.
Секретолитическая терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с позиций клинициста
Следует признать, что на сегодняшний день проблема кислотозависимых заболеваний органов пищеварения (КЗЗОП) остается одной из наиболее приоритетных проблем не только в гастроэнтерологии, но и для клинической медицины в целом. Для этого имеется несколько объективных предпосылок. Во-первых, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хронический гастрит, гастродуоденит относятся к патологии человека, имеющей традиционно широкое распространение в популяции и имеют тенденцию к росту. Во-вторых, на современном этапе происходит расширение спектра КЗЗОП, и одним из несомненных достижений последних лет является формирование научно обоснованной точки зрения, согласно которой хронический панкреатит также относится к числу заболеваний, отчетливо зависящих от уровня кислотной продукции желудка. В-третьих, не может не вызывать озабоченности стойко высокий уровень деструктивных и неопластических осложнений КЗЗОП. И, наконец, необходимо учитывать, что проблема КЗЗОП включает не только собственно клиническую, но и социально-экономическую составляющую, связанную с необходимостью колоссальных затрат государственного бюджета, обусловленных лечением больных КЗЗОП в стационарах и их наблюдением в условиях амбулаторно-поликлинических учреждений. Важно, что дебют КЗЗОП, как правило, приходится на лиц молодого и среднего, наиболее трудоспособного и социально-активного возраста, и, следовательно, неизбежными являются трудопотери, а в ряде случаев дисквалификация и инвалидизация лиц указанной категории. Последнее, в свою очередь, сопряжено как с критическим снижением уровня качества жизни, так и с ростом экономических потерь для всего общества.
Таким образом, совершенствование методических подходов к дальнейшему изучению КЗЗОП и разработке адекватной тактики их лечения является одной из наиболее насущных и злободневных задач современной медицинской науки и практики.
С этих позиций представляется необходимым высказать свое отношение к самому термину «кислотозависимые заболевания органов пищеварения». Действительно, насколько корректным является отнесение к одной градации группы заболеваний, имеющих различную нозологическую принадлежность, анатомическую локализацию, существенные отличия клинических и прогностических особенностей?
Собственный опыт и представления о сути вопроса убеждают в том, что подобный подход вполне оправдан с точки зрения клинициста и весьма удобен для практической деятельности.
В этой связи нельзя не признать очевидный факт, что КЗЗОП характеризуются безусловной общностью патогенетических механизмов их формирования. Дополняя известный тезис А. Шварца, сформулировавшего еще в 1910 г. неоспоримое положение «без кислоты нет язвы», с современных позиций мы можем утверждать, что без участия кислотно-пептического фактора нет хронического гастродуоденита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и хронического панкреатита. Кроме того, КЗЗОП объединяет сходная клиническая семиотика. Стало хрестоматийной истиной, что для данного контингента больных в целом независимо от того, какое заболевание развилось первым, характерными являются клинические проявления болевого абдоминального и диспептического (боль, изжога, отрыжка, тошнота, рвота, метеоризм, нарушения стула) синдромов. И речь в этом случае, как правило, идет лишь о преимущественной выраженности тех или иных клинических проявлений с учетом характера основного заболевания, в том числе вариантов сочетания КЗЗОП. Закономерно и то, что клинические проявления при всех КЗЗОП зависят от традиционного спектра таких алиментарных и средовых факторов, как режим питания, характер пищи и появление жалоб с учетом времени ее приема, характера, концентрации и дозы употребляемого алкоголя, курения, элементов эмоционального стресса в повседневной жизни, в том числе в связи с пребыванием в условиях эколого-профессионального напряжения.
Общепринятыми и обязательными в клинической практике являются такие методы, используемые для диагностики КЗЗОП, как эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией, гистологическое исследование биопсийного материала, методы выявления Helicobacter pylori, УЗИ органов брюшной полости, ректороманоскопия, которые по показаниям могут быть дополнены рентгенографическим методом, интрагастральной рН-метрией, импедансометрией, реогастрографией и некоторыми другими.
И, наконец, объединяющим фактором для КЗЗОП, чрезвычайно актуальным прежде всего в клиническом плане, является универсальность методов их фармакологической коррекции. В чем заключается квинтэссенция данного положения? Хорошо известно, что практический врач для лечения КЗЗОП оперирует целой палитрой фармакологических средств, которая включает антациды, про- и эукинетики, спазмолитики, полиферментные и антихеликобактерные препараты (антибиотики, препараты висмута и др.). При этом назначение больным с КЗЗОП тех или иных лекарственных средств вполне естественно регламентируется как конкретным заболеванием, так и особенностями его клинического течения.
Вместе с тем, существует группа лекарственных препаратов, показанных к назначению всем больным с КЗЗОП. И, разумеется, исходя из предшествующих рассуждений, к таковым относятся ингибиторы желудочной секреции (блокаторы протонной помпы и Н2-гистаминовые блокаторы). При этом максимальный сдвиг интрагастрального рН в сторону основных значений является непреложным условием успешного лечения КЗЗОП. Конкретно необходимые значения уровня достижения и поддержания должного рН традиционно определяются специфичностью каждого заболевания (от рН=3, требующегося для формирования клинико-эндоскопической ремиссии язвенной болезни, до рН=7, который должен обеспечиваться в целях успешного лечения хронического панкреатита).
Начиная с 70-х и до конца 80-х годов XX века, во многом благодаря исследованиям лауреата Нобелевской премии Дж. Блэка, «золотым стандартом» секретолитической терапии признавались Н2-гистаминовые блокаторы. О высокой степени востребованности и относительной безопасности этих средств свидетельствует опыт их многолетнего использования, несмотря на ограниченность Н2-гистаминовых блокаторов в возможности контроля желудочной кислотопродукции. Так, фамотидин ингибирует базальную желудочную кислотопродукцию не более чем на 80-85% и не обеспечивает ее адекватный контроль в течение суток.
Данное обстоятельство вызвало к жизни разработку принципиально нового класса препаратов ингибиторов протоной помпы (ИПП) — антисекреторных средств из группы замещенных бензимидазолов, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия.
На день сегодняшний, основываясь на принципах доказательной медицины можно со всей уверенностью утверждать, что эффективность ИПП достоверно выше по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (Bardhan К. et al, 1991, данные метаанализа Chiba N. et al., 1997).
В последние годы в связи с насущной необходимостью использования ингибиторов желудочной секреции, обладающих максимальным антисекреторным эффектом при практическом отсутствии побочных эффектов был создан новый препарат эзомепразол (нексиум), представляющий собой S-изомер (левовращающий) омепразола. Это первый представитель нового класса секретолитиков — оптический изомер ИПП. К настоящему времени известно, что уже более 20% лекарственных препаратов производится в виде отдельных изомеров и их число непрерывно увеличивается вследствие несомненных клинических преимуществ последних. Что же касается непосредственно эзомепразола, то его преимущества перед другими представителями блокаторов протонного насоса (омепразолом, лансопразолом, пантопразолом, рабепразолом) могут в целом быть сведены к следующим положениям.
1. Эзомепразол (нексиум) обладает выигрышным дозозависимым эффектом, заключающемся в том, что в отличие от других ИПП при увеличении дозы нексиума в 2 раза обеспечивается существенный прирост фармакокинетических преимуществ. Так, по данным Т. Lind и соавт. (2000), при использовании нексиума в дозировке 20 мг средние значения концентрации препарата в плазме крови в 1,8 раза превосходят средние значения концентрации омепразола в эквивалентной дозировке. В то же время при увеличении дозы нексиума до 40 мг средние значения его концентрации в плазме крови превосходят таковые для 20 мг омепразола уже в 5 раз.
2. При использовании эзомепразола (нексиума) по сравнению с другими ИПП имеет место более длительное поддержание интрагастрального рН в оптимальном диапазоне, что свидетельствует о его фармакодинамических преимуществах. По данным К. Rohss и соавт. (2000), в этом отношении действие нексиума более надежно по сравнению с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом, а согласно результатам исследования С. Wilder-Smith и соавт. (2000), по сравнению с рабепразолом.
4. Метаболизм эзомепразола (нексиума) менее других ИПП зависит от мутации изоформ цитохромов Р-450 печени. Согласно известному исследованию К. Rohss и соавт. (2001), эзомепразол по сравнению с омепразолом, лансопразолом, пантопразолом и рабепразолом обеспечивает поддержание рН желудочного содержимого более 4 в ночное время как у лиц гомозиготных по изоформе CYP2C19, так и у гетерозиготных, а равно и у носителей мутантного штамма.
5. Эзомепразол (нексиум) характеризуется наиболее предсказуемым метаболизмом. По данным Т. Andersson и соавт. (2001), индивидуальная вариабельность подавления секреции кислоты, стимулированной пентагастрином (процент ее ингибирования), при использовании 20 мг нексиума в 3 раза меньше (20%), чем при использовании 20 мг омепразола (60%).
6. По сравнению с другими ИПП эзомепразол (нексиум) имеет наиболее высокий профиль безопасности. Использование препарата не сопровождается влиянием на метаболизм углеводов, уровень паратгормона, кортизола, эстрадиола, тестостерона, пролактина, холецистокинина и секретина (Фисенко В., 2002). Важным является и тот факт, что назначение нексиума пожилым пациентам, а также лицам с почечной и печеночной недостаточностью не требует корректировки дозы приема препарата.
7. Эзомепразол (нексиум) в настоящий период является единственным ИПП, доказавшим свою высокую клиническую эффективность в терапии КЗЗОП, осуществляемой «по требованию» (Talley N.J. et al, 2000).
8. Эзомепразол (нексиум) по сравнению с другими ИПП обладает не только клиническими, но и фармакоэкономическими преимуществами. Его применение в значительной степени минимизирует материальные издержки, связанные с обеспечением лечебного процесса при терапии КЗЗОП и способствует более значимому по сравнению с другими лечебными системами приращению качества жизни пациентов (Tullassay Z. et al., 2000; Гриневич В.Б. и соавт., 2002).
В настоящее время от клинициста требуется формирование совершенно четкой позиции в вопросах как тактики секретолитической терапии КЗЗОП, так и выбора конкретного лекарственного средства. Но лишь первая часть этого принципиального вопроса уже не является дискуссионной вследствие несомненных преимуществ терапии step-down, по сравнению с которой терапия step-up уже является явным анахронизмом. Очевидно, что существует насущная потребность в модификации правила Белла (1997): с учетом полиморбидности больные с КЗЗОП нуждаются не в послойной, нозологически ориентированной коррекции интрагастрального рН, а в максимально быстром его сдвиге до нейтральных значений и максимально стойком поддержании на достигнутом уровне в течение суток на протяжении рецидива заболевания. Что же касается второй его части, то объективный, свободный от всякого рода конъюнктуры, ответ на него может быть основан лишь на работах, выполненных в соответствии с критериями доказательной медицины. Только небольшое число таких работ, часть из которых приведена в рамках данного сообщения, позволяет констатировать, что этим, а равным образом и другим представленным выше требованиям на 2003 год в полной мере удовлетворяет лишь оптический левовращающий изомер омепразола —эзомепразол (нексиум).
Вместе с тем имеются сведения, что в ближайшее время в клиническую практику войдут новые секретолитические препараты (танатопразол и реверсивная форма ИПП). Несомненно, что эзомепразол (нексиум) будет являться эталонным средством их сравнительной оценки.
Секретолитическая терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с позиций клинициста: 2003 год.
Гриневич В.Б., Успенский Ю.П.
Кафедра гастроэнтерологии военно-медицинской академии, Санкт-Петербург.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, №6.