Что значит повышенная чувствительность к компонентам препарата

Гиперчувствительность к пищевым наполнителям лекарственных препаратов

В обзоре рассматриваются основные пищевые наполнители с аллергенным потенциалом, которые обычно входят в состав лекарственных препаратов (альбумин, лактоза, казеин, лизоцим, масла, фруктовые добавки и т. п.). Обсуждается их роль в развитии аллергических р

The review sets out the basic food additives with allergenic potential, usually included in the composition of medications (albumin, lactose, casein, lysozyme, oil, fruit additives, etc). Their meaning in formation of allergic reactions in sensitized patients was discussed.

Как известно, любой лекарственный препарат содержит несколько ингредиентов: лекарственную субстанцию (активный фармацевтический ингредиент) и ряд вспомогательных веществ (их еще обозначают более коротким словом — наполнители). Кроме того, в настоящее время наполнители все шире используют и в пищевых продуктах.

В целом вспомогательные вещества определяются как «инертные» вещества, которые придают лекарственным средствам или пищевым продуктам подходящую консистенцию, внешний вид или форму. Они могут быть добавлены для регулирования массы; изменения кинетики абсорбции; улучшения стабильности, антимикробной активности или вкусовых качеств и т. д.

В настоящее время Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) одобрило применение более 700 химических наполнителей в качестве приемлемых для производства лекарственных средств.

Хотя вспомогательные вещества считаются «неактивными» компонентами пищевых и лекарственных продуктов, они все же способны запускать иммунные реакции. Разумеется, в большей степени это касается фармакологических наполнителей, изготовленных из таких аллергенных продуктов, как молоко, яйцо, арахис, соя, кунжут и др.

В этой связи практически каждый пациент, особенно страдающий пищевой аллергией (ПА), бронхиальной астмой, аллергическим контактным дерматитом, а также новорожденные, может представлять группу высокого риска по развитию неблагоприятных реакций на лекарства, содержащие пищевые аллергены в качестве наполнителя. Пожалуй, легче всего предположить такую взаимосвязь возможно при внимательном изучении полного состава медикамента и анамнеза болезни пациента. Сложнее определить роль других добавок (консервантов, стабилизаторов, основных буферов и т. п.) в развитии побочных реакций на лекарства. Приведем несколько примеров. В частности, в 11% случаев причиной нежелательных реакций на антибиотик «амоксициллин + клавулановая кислота» был консервант бензоат натрия [1]. Группе ученых удалось доказать, что причиной анафилаксии, развившейся у пациентки через 1 ч после третьей вакцины от вируса папилломы человека, был полисорбат-80 (вакцина, кроме белков вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18, содержит также аморфный алюминия гидроксифосфата сульфат (адъювант), дрожжевой белок, L-гистидин и борат натрия) [2]. Было установлено, что пропиленгликоль (многофункциональный наполнитель, который используют для окрашивания, ароматизации и как загуститель во многих продуктах, а также как увлажнитель, эмульсификатор в средствах для наружной терапии) — наиболее распространенная причина контактных дерматитов на используемые топические кортикостероиды [3]. Разумеется, есть другие причины развития реакций на топические кортикостероиды (например, сама молекула стероида или другие наполнители, включая кукурузный крахмал). Иными словами, если течение дерматита ухудшается или не улучшается во время лечения наружными гормональными препаратами, врач должен заподозрить реакцию на используемый препарат. С пропиленгликолем связывают более тяжелые побочные реакции: появление метаболического ацидоза, нарушения со стороны центральной нервной системы, аритмии, остановку дыхания, гемолиз и почечную недостаточность (чаще всего они имеют место при использовании местных анестетиков) [4]. Другая возможная причина анафилактических реакций у сенсибилизированных лиц — парабены, которые широко используются в качестве фармакологических консервантов, а также в пищевых продуктах.

Тартразин — вещество, придающее продукту желтую окраску (содержится в конфетах, цветном зефире, макаронах, пряниках, готовых пудингах, мороженом, газированных напитках, соках), один из наиболее распространенных красителей, используемых в фармакологической промышленности. В Бразилии законодательством определено обязательное декларирование предупреждения о его наличии в пищевых продуктах и лекарственных средствах. В 2010 г. группа испанских ученых провела двойное слепое исследование, в котором больные, страдающие аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, крапивницей или псевдоаллергической реакцией к нестероидным противовоспалительным препаратам, получали 35 мг тартразина [5]. В результате не было отмечено влияние красителя на кожу, органы дыхания или сердечно-сосудистую систему по сравнению с плацебо. Недавно A. Krishnaram и соавт. описали у 58-летнего пациента хромгидроз, который сопровождался секрецией цветного пота, вызванной тартразином, покрывающим таблетки бисакодила [6].

Хотя между оригинальным препаратом и его дженериками достигается нормативная биоэквивалентность, возможны отличия в других ингредиентах, о которых врач и сам пациент могут не знать. Так, описаны случаи анафилаксии, развившейся через несколько минут после приема дженерика капсулы омепразола, причиной которой был наполнитель — соевое масло [7]. Оригинальный препарат омепразол, не содержащий соевое масло, у этих больных ранее не вызывал неблагоприятных реакций.

Другой наполнитель — карбоксиметилцеллюлоза (кроскармеллоза натрия, которую широко используют в качестве дезинтегранта для капсул, таблеток и гранул), предположительно, также рассматривается как причина IgE-опосредованной аллергической реакции на дженерик фуросемида [8], а также парентерально вводимые депо-стероиды [9].

R. Swerlick и C. Campbell связали необъяснимую хроническую сыпь, сопровождающуюся выраженным зудом, с красителями лекарств (особенно, бриллиантовым синим и индигокармином) у 11 больных, принимающих несколько препаратов; после отмены лекарств с окрашенными оболочками зуд купировался [10].

В данной работе мы не будем касаться весьма широкого аспекта реакций гиперчувствительности к лекарственным средствам и самой лекарственной аллергии, что связано со сложными патогенетическими механизмами развития, а укажем лишь на один фактор: пищевые наполнители как причина неблагоприятных реакций на лекарства.

В 2011 г. группа экспертов испанского Общества аллергологов и клинических иммунологов опубликовала важный согласительный документ, который представляет большой интерес для практикующих врачей любой специальности [11]. В нем ученые, пожалуй, впервые детально рассмотрели аллергенный потенциал нескольких веществ пищевого происхождения, которые обычно входят в состав тех или иных лекарств. Список этих наполнителей регулярно обновляется Европейским Союзом. Кроме того, в Евросоюзе, США, Японии и других странах уже давно принято законодательство, обязывающее всех производителей указывать на этикетках (инструкциях, вкладышах) любое из подлежащих декларации веществ (даже в следовых количествах): глютен-содержащие зерновые; ракообразные, яйца, рыба, арахис, соевые бобы, молоко, орехи, сельдерей, горчица, семена кунжута, сульфиты, люпин и моллюски. Кроме того, подобные требования равнозначно касаются и таких веществ (природных и синтетических), как лизоцим, казеин, лактоза, альбумин, фосфатид, ароматические эссенции [11].

Однако не все инструкции по применению лекарственного препарата содержат четкие указания о составе (активный ингредиент, наполнители, другие промежуточные компоненты производства). Как показало исследование, проведенное еще в 2002 г. во Франции, 58,6% изученных лекарственных средств содержали в составе наполнителя аллергены, причем лишь 1/3 этих препаратов имели правильную маркировку [12]. Предоставление точной информации крайне важно с двух точек зрения: во-первых, аллергические реакции на препараты можно избежать, зная их полный состав (если вещество природного происхождения). Во-вторых, нужный лекарственный препарат можно заменить другим, но уже с синтетическим компонентом, который обычно не вызывает аллергическую реакцию [11].

Другая не менее важная проблема заключается в невозможности полностью устранить риск развития аллергических симптомов, вызванных аллергенами наполнителей лекарств. Это связано с тем, что при изготовлении лекарств полностью удалить опасные аллергизирующие белки из наполнителей крайне трудно. Убедительное доказательство тому — недавнее исследование японских ученых: спектрофотометрический анализ содержания белков в наполнителях ингаляционных и инъекционных препаратов показал, что содержание лактозы в каждом образце составляло

1 мг; белки соевых бобов, арахиса, кунжута были обнаружены в количествах 7–9 мкг; белки молока с лактозой — 1,39–13,07 мкг [13].

Задача каждого врача — предотвратить развитие любых нежелательных реакций на лекарства. Разумеется, причиной этих реакций могут быть сами молекулы фармакологически активной субстанции, а также различные вспомогательные вещества лекарственных препаратов.

Как известно, реакции гиперчувствительности на лекарственные и пищевые продукты весьма разнообразны по механизмам развития (IgE-опосредованные; не-IgE-зависимые и др.). Так, согласно классификации, пищевая гиперчувствительность может проявляться как IgE-зависимая ПА (оральный аллергический синдром, крапивница, анафилаксия); клеточно-опосредованная (не-IgE-), а также сочетание обоих типов иммунных реакций: IgE- и не- (не всегда-/не только) IgE-зависимые побочные реакции на пищу [14]. Неблагоприятные реакции на пищу, которые не опосредованы IgE, не считаются ПА. Это могут быть метаболические (непереносимость лактозы, недостаток ферментов в результате нарушений функционирования поджелудочной железы или печени) и токсические реакции (например, бактериальное пищевое отравление) или реакции, вызванные фармакологическим действием ряда активных веществ пищевых продуктов (например, гистамина — в вине, тирамина — в сыре или кофеина и теобромина — в кофе и чае) [14].

Любая пища может вызвать аллергические реакции, но

170 продуктов являются причиной IgE-опосредованных реакций [14]. Из них относительно немногие участвуют в развитии ПА. Так, более 90% случаев ПА приходится на 8–10 основных высокоаллергенных продуктов — так называемых «основных аллергенов»: арахис, орехи, яйца, молоко, рыба, ракообразные моллюски, пшеница и соя.

Следует помнить о том, что аллергенный потенциал продукта зависит от многих факторов: способов его приготовления, сезона и географического происхождения (особенно это касается фруктов и овощей). Кроме того, при ПА и лекарственной гиперчувствительности большое значение приобретают так называемые ассоциированные факторы: прием алкоголя, других препаратов, сопутствующие инфекции и т. п.

Как было сказано выше, в развитии лекарственной гиперчувствительности следует учитывать роль не только фармакологически активных веществ, но и наполнителей.

Таким образом, врач любой специальности должен помнить о взаимо­связи между гиперчувствительностью к вспомогательным компонентам лекарств, особенно у больных ПА. Чтобы выявить таких восприимчивых пациентов и избежать случайного воздействия пищевых аллергенов через лекарственные препараты, необходимо также владеть знаниями о возможной перекрестной реактивности между аллергенами, т. е. способности антител, специфичных к одному аллергену, распознавать и связывать другие похожие по структуре аллергены. В этом отношении общие трудности и весьма сложную проблему представляют так называемые «скрытые аллергены» лекарственных препаратов и пищевых продуктов [15]. Скрытые аллергены могут содержаться в лекарственных препаратах в качестве активной субстанции или вспомогательных веществ. Обладая высоким аллергенным потенциалом, пищевые белки даже в небольшом количестве способны вызвать тяжелые реакции.

В данной связи эксперты настоятельно рекомендуют всем производителям пищевых и лекарственных продуктов перечислить на этикетках не только типы аллергенов, но и любые ингредиенты, содержащие белок. Кроме того, важно указывать дополнительные аллергены, обнаруживаемые в ароматизирующих, красящих веществах и других добавках.

Что является определяющим для правильной идентификации взаимо­связи между гиперчувствительностью к лекарствам и пищевыми аллергенами и, таким образом, предотвращения нежелательных реакций у больного?

Установить такую связь возможно только при внимательном анализе данных анамнеза и состава лекарств — как основных, так и вспомогательных компонентов, входящих в состав данного лекарственного препарата и самого пищевого продукта.

При подозрении на лекарственную гиперчувствительность/аллергию анамнез болезни направлен на выявление причины и основных механизмов развития реакций (необходимо выяснить, это фармакологический эффект или аллергия, т. е. IgE-опосредованная реакция) [16].

Наиболее важные вопросы, на которые следует получить ответ:

Детальный анамнез при предполагаемой ПА у больного включает выяснение следующих моментов [14]:

В случае подозрения лекарственной гиперчувствительности у больных с ПА врач должен [14, 15]:

Как известно, «золотым стандартом» диагностики ПА является пищевой провокационный тест слепым методом — довольно трудоемкий метод, который практически не нашел до сих пор применения в клинической практике российских врачей. В свою очередь, не всегда результаты аллергологического обследования (кожные пробы, определение уровня специфических IgE-антител) коррелируют с выраженностью клинических проявлений аллергических реакций [14].

Как показывают данные литературы и приведенные выше случаи, роль других вспомогательных веществ (например, сульфиты, красители), часто используемых в пищевых продуктах и лекарственных препаратах, также неоднозначна и требует отдельного рассмотрения.

В данной статье учтены и другие публикации, которые позволят дополнить разработанный испанскими экспертами документ [11].

Глюкозамин и другие хитины

Глюкозамин является предшественником гликозаминогликанов — одного из основных компонентов суставного хряща. Глюкозамин и хондроитина сульфат входят в состав хрящевой ткани.

Они продается в аптеках в форме глюкозамина сульфата, глюкозамина гидрохлорида и N-ацетил­глюко­замина, чаще в сочетании с другими пищевыми добавками, и используются для лечения остеоартроза тазобедренного и коленного суставов [11].

Нативный хитин способен вызывать аллергические реакции. Однако его не следует путать с таким же очищенным веществом, полученным промышленным методом, который не представляет риска для больных аллергией [11]. При обработке хитина моллюскообразных удаляются белки, жиры и другие вещества. Тем самым они не содержат клинически значимых следов аллергенов моллюскообразных и, следовательно, не опасны для пациентов с аллергией на эти морепродукты.

По данным H. Gray и соавт. при обследовании больных с системной аллергией на моллюски, кожные пробы и пищевой провокационный тест на 500 мг глюкозамин были отрицательными, но положительными на креветок [17].

Комитет экспертов [11] считает, что пациенты с аллергией на моллюски не подвергаются риску развития аллергических реакций при приеме производных хитина и глюкозамина. Это заключение правомерно и для пациентов, сенсибилизированных к клещам домашней пыли, плесневым грибам и/или паразитам. Тем самым нет необходимости добавлять на этикетках предупреждение для лиц, имеющих аллергию на моллюскообразные.

На фармакологическом рынке России хондропротекторы наиболее широко представлены следующими лекарственными препаратами: Артра (США); Дона (Италия); Структум (Франция); Терафлекс (США); Хондроитин (АКОС; «Ферейн»; «Верте», Россия); Хондролон (Россия); Эльбона (Россия).

Окончание статьи читайте в следующем номере.

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО РУДН, Москва

Источник

Лекарственная гиперчувствительность

Общее описание.

Каждый лекарственный препарат может иметь побочные эффекты: как умеренно выраженные, так и угрожающие жизни. Их развитие возможно на фоне аллергического ответа организма. Другие эффекты от лекарства могут представлять собой токсическое воздействие его на человека.

Причины.

Реакции на лекарственный препарат могут проявляться разными способами. Лекарство способно напрямую раздражать желудочно-кишечный тракт или головной мозг, что приводит к тошноте, рвоте, поносу и головной боли. Иммунный ответ вызывает васкулит, периферическую нейропатию и сывороточную болезнь. Если иммунная система уже сталкивалась с аллергеном прежде, то возникает аллергическая реакция. При повторном контакте с организмом аллерген вызывает выброс гистамина, что приводит к более или менее выраженной аллергической реакции. В некоторых случаях на лекарственный препарат реагируют определенные органы и ткани. Так, при использовании аспирина возможно желудочное кровотечение, а химический гепатит возникает на фоне применения противоэпилептического препарата дилантина.

Признаки и симптомы.

Сывороточная болезнь развивается, когда вещества, образующиеся в ходе иммунных реакций, аккумулируются в различных органах. При этом возможна лихорадка, сыпь, боли в суставах и повреждение нервной системы.

Как непосредственная реакция на некоторые препараты, могут возникать различные заболевания крови, например гемолитическая анемия. Периферическая нейропатия (повреждение нервов) и васкулит (воспаление кровеносных сосудов) могут развиваться как на фоне прямого воздействия лекарства, так и за счет ответа иммунной системы.

Другие реакции гиперчувствительности, которые не являются иммунными, включают рвоту, понос, лихорадку и фоточувствительность (кожную реакцию на солнечный свет). В ответ на введение лекарства также отмечаются головокружение и дезориентация в пространстве.

Диагностика в нашей клинике:

Запись в Пресненский центр: +7 (495) 266-30-55

Источник

Реакции гиперчувствительности при лекарственной терапии

Я остановлюсь на схеме токсического действия парацетамола только для того, чтобы проиллюстрировать дозозависимые и ожидаемые побочные действия лекарств на данном примере. Парацетамол – излюбленный препарат, который применяется англичанами для самоубийства, смысл действия этого препарата состоит в том, что, попадая в организм в больших дозах, ( к примеру в руках самоубийцы), превращение парацетамола в печени в системе цитохрома Р450 приводит к образованию N-ацетил-P-бензохинонимина. Это соединение приводит, в конечном счете, к целому каскаду неблагоприятных побочных действий, в частности, происходит связывание этого соединения с глютатионом, основной разменной монетой гепатоцита, в частности, при обеспечении всех транспортных процессов. Далее, N-ацетил-P-бензохинонимин связывается с внутриклеточными белками, образует необратимые комплексы, под влиянием этого соединения происходит интенсификация пероксидации липидов клеточных мембран, цитоплазматических мембран, внутриклеточных мембран, митохондриальной мембраны, и так далее, и устойчиво повышается клеточный кальций за счет выхода кальция из внутриклеточных депо.

В конечном итоге, такое действие N-ацетил-P-бензохинонимина приводит к истощению запасов клеточного глютатиона, что, собственно, лежит в основе оксидативного стресса. Далее повышается проницаемость мембран, и под влиянием высоких концентраций внутриклеточного кальция стимулируется активность кальций-зависимых протеиназ, в конечном счете, это приводит к смерти клетки посредством механизма или некроза, или апоптоза. Итак, это классический пример дозозависимого или ожидаемого побочного действия лекарства при его передозировке.

Теперь мы поговорим о дозонезависимых и непредсказуемых побочных действиях лекарств. Их можно так же разделить на две группы. Первая – это лекарственная аллергическая реакция или реакция лекарственной гиперчувствительности, которая определяется Рэнгом как «нежелательное побочное действие лекарства, в основе которого лежит доказанный иммунологический механизм», вот это следует подчеркнуть: необходимо доказать наличие иммунологического механизма.

И второй тип – это реакция лекарственной идиосинкразии или лекарственной псевдоаллергии, это патологическая, как правило, повреждающая реакция, иммунологический механизм которой не доказан, и она наблюдается у небольшого числа лиц.

В свою очередь, аллергические реакции или реакции лекарственной гиперчувствительности делятся на 4 подтипа. В основе всех этих типов лежит дисбаланс активности Т-клеток, Т-лимфоцитов.

Итак, первый тип – иммуноглобулин-Е опосредованная или анафилактическая гиперчувствительность, здесь приведен целый ряд примеров – это сенная лихорадка, бронхиальная астма или бронхообструктивная реакция, крапивница, и, обратите внимание, анафилактический шок. В конце лекции будет приведен пример неблагоприятной реакции, где присутствовал в клинической картине анафилактический шок.

Тип 2 – антителозависимая гиперчувствительность, она реализуется на клиническом уровне такими неблагоприятными реакциями, как агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура или аутоиммунный тиреоидит, и так далее.

Третий тип – это гиперчувствительность, опосредованная иммунными комплексами. Этот тип часто часто встречается в практической деятельности врача – это экзогенно-аллергический альвеолит, чаще всего антибиотик-зависимый, аутоиммунный гломерулонефрит, васкулит, обращаю на это внимание, поскольку ниже будет приведен клинический пример иммунокомплексного васкулита у пациентки в нашей клиники, это может быть системная красная волчанка; как классический экспериментальный патофизиологический пример – феномен Артюса, хорошо известный нам из курса патологической физиологии.

И, наконец, четвертый тип реакции лекарственной гиперчувствительности – это клеточно-опосредованная гиперчувствительность, и она нам также хорошо известна на примере туберкулиновой реакции, на примере различных кожных сыпей, ревматоидного артрита, множественного склероза и инсулинозависимого сахарного диабета, сахарного диабета первого типа.

Теперь поговорим о реакциях лекарственной идиосинкразии или реакциях лекарственной псевдоаллергии. Их можно подразделить на две большие группы: идиопатические реакции, природа которых практически не установлена. В качестве примера такой тяжелой идиопатической реакции можно привести редко наблюдаемые, но, как правило, заканчивающиеся весьма печально, примеры тяжелой апластической анемии на введение различных лекарств, в частности, на прием хлорамфеникола.

И, наконец, четыре варианта генетически детерминированных реакций лекарственной идиосинкразии. В основе первого подтипа лежит дефицит глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. Эта ситуация наблюдается, скажем, при развитии тяжелой анемии, чаще всего гемолитической анемии, на фоне приема целого ряда препаратов – Примахин, Дапсон, Доксорубицин. Подобные анемии вызывают бобы Vicia faba, поэтому у пациентов, дефицитных по глюкоза-6-фосфатдегидрогеназе, при приеме этих бобов или перечисленных препаратов развивается тяжелая анемия, которая также носит название «фавизм».

Далее – тип, обусловленный существованием печеночных порфирий, в основе которых лежит нарушение синтеза гема, и накопление порфиринсодержащих предшественников гема. При наличии скрытых печеночных порфирий прием ряда лекарственных препаратов – барбитуратов, карбамазепина, эстрогенов – может приводить к острым приступам абдоминальной боли, нередко приводящим пациентов на хирургический стол, или к тяжелым преходящим нервно-психическим расстройствам.

Третий подтип лекарственной идиосинкразии – это реакции, обусловленные дефицитом каналов выходов кальция из саркоплазматического ретикулума скелетных мышц и сердца, так называемых рианодин-рецепторов. Классическим примером служит пример злокачественной гипертензии, которая развивается у этих пациентов при однократном приеме Суксаметония.

И, наконец, довольно распространенный пример реакции лекарственной идиосинкразии, который мы все наблюдаем в практике, но редко подозреваем, что речь идет о лекарственной идиосинкразии – это алкоголь-индуцированная гиперемия и тошнота, которая развивается чаще всего у лиц восточного происхождения. На фоне приема алкоголя дополнительное назначение тех или иных препаратов, в частности, хлорпропамида, вследствие ингибирования альдегиддегидрогеназы, приводит к этому «флешу», к этой тяжелой вспышке неприятной, главным образом, гиперемии у таких пациентов.

Как часто встречается побочно действие лекарств в стационарах? К сожалению, как и по многим показателям, в нашей российской действительности мы не располагаем такой статистикой, но вот примеры из других стран. В частности, в Англии проведено изучение около 19 000 пациентов, лечившихся в различных стационарах, и побочные действия лекарств выявлены у 6,5%, причем доминировали дозозависимые, то есть предсказуемые реакции – 95%, и наблюдались дозонезависимые, непредсказуемые – в 5% случаев.

Во французском исследовании, в котором использовался французский регистр анафилаксии при проведении общей анестезии, наблюдение продолжалось в течение 2 лет, из 13 000 случаев общей анестезии, в 6% случаев были выявлены анафилаксия и идиосинкразия, т.е.примерно 1 на 16 случаев анестезии, причем, лекарственная идиосинкразия наблюдалась в 34% случаев, и иммуноглобулин-Е опосредованная анафилаксия – в 66% случаев. Интересные данные приводят в своей работе Гомес и Доннелли, которые также изучали частоту побочных действий лекарств в стационарах. Оказывается, что побочные действия лекарств приводят в стационар, к госпитализации, около 5% пациентов. Среди самих госпитализированных пациентов побочные действия развиваются у 7 и более процентов пациентов. Надо отметить, что почти 60% пациентов с побочными действиями лекарств, поступающих в стационар, не распознаются врачами, то есть врачи не знают симптомов побочных действий лекарств, и мало думают о возможности побочного действия лекарства, как причины госпитализации. Обращает на себя внимание низкая декларируемость врачами побочных действий лекарств, развивающихся у их пациентов в стационарах, она составляет всего 12%. В целом побочные действия лекарств в стационарах по тяжести распределяются, как тяжелые – в 33%, и летальность среди пациентов с побочными действиями лекарств достаточно высокая и составляет в среднем 3,3%, но приводятся данные значительно выше – 8,5%.

Продолжая рассмотрение проблемы побочного действия лекарств в стационарах, следует отметить, что наиболее частые провоцирующие факторы, приводящие к неблагоприятным реакциям, обусловлены антибиотиками, среди них доминирующее место занимает пенициллин и бета лактамы, нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики, в этом списке классы препаратов приведены по частоте вызываемых ими побочных действий, седативные препараты, антикоагулянты, противоэпилептические средства, блокаторы нейромышечной передачи и рентгеноконтрастные вещества.

В большом исследовании Тонг, проведенном в Гонконге, было показано, что в стационарах лекарственная аллергия наблюдается примерно в 4,2 случаях на 1000 госпитализированных, причем, в спектр побочных действий лекарств входят такие клинические проявления, как кожная реакция – почти у всех пациентов, далее, симптомы системного поражения различных органов и систем – 30%, тяжелые реакции – более 5%. Среди тяжелых реакций Тонг отмечает наличие синдрома Стивена Джонса, токсический эпидермальный некроз и генерализованный эксфолиативный дерматит.

Что мы можем отметить среди амбулаторных пациентов? Среди амбулаторных пациентов частота лекарственной аллергии колеблется, по данным Гомеса, от 2 до 8%, составляя в среднем 5,5%, причем, доминируют иммунологически опосредумые реакции немедленного типа, то есть дозонезависимые – 43%. В первый день лечения частота их составляет 79%, среди них кожные реакции имеют 64% пациентов, наиболее часто провоцирующими факторами служат пенициллины и другие антибиотики – 45%, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты – 12%, другие лекарственные группы – 15%, и в ряде случаев в силу полипрагмазии не удается установить конкретный препарат в общей группе препаратов, назначаемых пациентам, который вызывает побочное действие лекарства. Надо сказать, что наиболее грозным осложнением является анафилактический шок. По данным английских авторов, острая анафилаксия наблюдается в 8,4 на 100 тысяч населения в год, в США регистрируется 1500 случаев смерти в год среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Голландии летальность составляет 2,5% среди лиц с острой лекарственной анафилаксией, в Дании частота смерти от анафилаксии составляет 0,3 на миллион населения в год. Наиболее частыми провоцирующими факторами по данным целого ряда авторов, приведенных здесь, служат лекарства, продукты питания и укусы насекомых.

Какова структура наиболее частых причин смерти от острой лекарственной анафилаксии и идиосинкразии в общетерапевтических стационарах? Я привожу здесь свои данные, они базируются на исследованиях в ряде военных госпиталей. Итак, анафилактический шок представлен в 37% случаев, аллергический альвеолит – 37% случаев, фульминантная печеночная недостаточность – 11%, острая костномозговая аплазия – 7,5%, синдром Стивена Джонсона – 3,7%, и токсический эпидермальный некролиз – 3,7%.

Каковы факторы риска, может ли врач прогнозировать появление реакции лекарственной гиперчувствительности? В ряде случаев такую настороженность врач может проявить. Факторами риска являются факторы, зависящие непосредственно от лекарств, далее – факторы, зависящие от режима лечения, и факторы, зависимые от пациента. Среди последних необходимо выделять возраст – чем старше пациент, тем больше риск развития побочных действий, пол – чаще у женщин, чем у мужчин, конкурирующие заболевания, то есть полиморбидность, и, наконец – аллергологический анамнез на вводимые в прошлом лекарственные средства и развивавшиеся лекарственные реакции. Вот последнее положение часто недоучитывается врачами, и при тщательном рассмотрении анамнеза жизни таких пациентов, выявляется, что в детском возрасте они переносили очень тяжелые побочные лекарственные реакции, и нередко, к сожалению, об этом приходится узнавать от их матерей уже тогда, когда состояние пациентов становится практически безнадежным.

Говоря о зависимости от лекарства, следует отметить, что само по себе подавляющее большинство лекарств представляет из себя гаптен, и молекулярная масса лекарств менее 1000 дальтон, и в этой ситуации лекарство не может представлять из себя аллерген. Далее, соединяясь с белком – с гликопротеином или с нуклеиновой кислотой, лекарство образует комплекс, и вот этот комплекс с молекулярной более 1000 дальтон, уже является полным аллергеном, способным вызвать тот или иной тип лекарственной реакции. В результате образования полного аллергена в конечном счете мы можем иметь дело или с антителами и антителозависимой реакцией, или с иммунными комплексами, и, соответственно, с иммунокомплексной патологией или с сенситизированными лимфоцитами, с цитотоксическими лимфоцитами. В случае антителозависимой гиперчувствительности речь может идти о гемолитической анемии, о костномозговой красноклеточной аплазии, я привожу только отдельные примеры, или иммуноглобулин-Е острой анафилаксии. В случае иммунокомплексной патологии речь может идти о сывороточной болезни или об аллергическом бронхоальвеолите. Как примеры, реакции могут быть самые разнообразные. И, наконец, при сенситизации лимфоцитов речь может идти о кожных реакциях, от относительно невинных, в частности, нейровазомоторных реакциях, до тяжелого, тотального некролиза.

Режим лечения также имеет большое значение. По данным Родена, к факторам риска развития гиперчувствительности относятся прерывистые и повторные назначения лекарств, в частности, это более опасно по сравнению с непрерывным лечением. Далее, парентеральное введение служит фактором риска, местное применение – даже введение глазных капель может приводить к тяжелым лекарственным реакциям. И, наконец, полипрагмазия, скажем, при приеме пациентом шести разных лекарств риск развития побочного действия составляет 5%, но при приеме 15 разных лекарств, речь идет о приеме в период госпитализации или амбулаторном лечении, не обязательно одномоментно, риск побочного действия лекарств может возрастать уже до 40% применительно к каждому пациенту. Гиперчувствительность пациентов определяется полом, во-первых, женщины реагируют чаще, как я уже говорил, чем мужчины, и соотношение довольно выраженное – 70% и 30 соответственно, далее – пожилой возраст, и, наконец – полиморбидность, в частности, пожилой возраст во многом служит фактором риска гиперчувствительности. Большое значение имеют и генетические особенности пациентов, в частности, отмечаются этнические различия в лекарственном метаболизме. Например, при применении ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов, крапивница чаще отмечается у афроамериканцев, а тяжелый кашель чаще наблюдается у африканского населения и у населения Дальнего Востока. Независимыми факторами риска развития побочных действий лекарств служит китайское происхождение, наличие любого хронического заболевания и наличие бронхиальной астмы. Важен генетический полиморфизм, в частности, учитывая распределение всех на быстрых и медленных ацетиляторов, можно предполагать, что медленные ацетиляторы дают гораздо чаще побочные лекарственные реакции, и такими примерами служат реакции на гидралазин, на прокаинамид, изониазид, кожные реакции и так далее. Далее, имеет значение, как выявлено в последнее время, полиморфизм тумор-некротизирующего фактора, и у таких пациентов определяется, в частности, тяжелая гиперчувствительность к карбамазепину, полиморфизм цитохрома Р-450 – у этих пациентов отмечается гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам.

В заключении я хочу привести пример тяжелой лекарственной гиперчувствительности у пациентки с циррозом печени и неспецифическим язвенным колитом. Это пациентка пожилого возраста 68 лет.

Поступила к нам в клинику с жалобами на боли в левом и правом подреберьях постоянного характера, увеличение в объеме живота, отечность голеней и стоп, высыпания на коже живота и левой голени – болезненные высыпания, на тошноту и рвоту после еды, на жажду, сухость во рту и на выраженную общую слабость.

Анамнез заболевания включает диагноз до 2002 года у пациентки неспецифического язвенного колита и цирроза печени, обусловленного инфекцией вируса гепатита В, на фоне приема 5-аминосалициловой кислоты, в частности, салофалька, это не тотальный колит – дистальный колит, активность этого дистального язвенного колита существенно уменьшилась – практически больная перешла в ремиссию. Прием Зеффикса привел к тому, что на протяжении двух лет у пациентки произошла элиминация вируса гепатита В по тем лабораторным данным, которыми мы располагали, и до 2004 года больная чувствовала себя относительно хорошо. В 2004 году вновь было обнаружено наличие в ДНК вируса гепатита В, и вновь пациентке был назначен Зеффикс, Ламивудин в дозе 100 мг в сутки. В 2005 году при ультразвуковом исследовании у пациентки было обнаружено очаговое образование в седьмом сегменте печени, была проведена биопсия, и в биопсийном материале морфолог выявил доброкачественную нодулярную гиперплазию печени. В марте 2006 года у пациентки произошло обострение заболевания: стали нарастать отеки, увеличился живот в объеме, нарастал асцит, больная отмечала резкое нарастание слабости, присоединились в мае боли в животе. Появление болей в животе, вздутие живота и задержка стула привели к тому, что врач поликлиники, а затем врач бригады Скорой медицинской помощи поставил диагноз «кишечная непроходимость», и больная была направлена на госпитализацию в одну из больниц. При поступлении в больницу в приемном отделении у пациентки исключен острый живот, проведена дезинтоксикационная терапия, и в связи с повышением температуры тела больной назначен ампициллин – повышение температуры было расценено, как наличие пневмонии. Через 2 часа после введения антибиотика у пациентки появились геморрагические высыпания на животе, а в последующем в течение двух суток отмечалась задержка мочеотделения, нарастала олигурия, нарастали явления интоксикации: отсутствие аппетита, тошнота, присоединилась рвота. Такая ситуация была расценена лечащими врачами как неэффективность антибактериальной терапии в лечении пневмонии ампициллином, и ампициллин был заменен на цефазолин. На фоне приема цефазолина геморрагические высыпания распространились: они стали более обширными, появились высыпания на левой голени, усилились явления интоксикации, олигурия практически трансформировалась в анурию.

Вот в этом состоянии больная госпитализирована в нашу клинику. При поступлении объективный статус включал тяжелое состояние пациентки, была нормальная температура, отмечались геморрагические высыпания сливного характера на коже живота и передней поверхности голени, ритмичный пульс сердца, низкое артериальное давление – 80/60 мм ртутного столба. Трудно было выявить, какое артериальное давление наблюдалось на протяжении предшествующих двух суток. То есть практически больная поступила в состоянии шока. Живот увеличен в объеме за счет асцита, печень выступала на 2 см, наблюдалась олигурия. Наличие такого низкого артериального давления, по всей вероятности, можно было объяснить развитием у пациентки лекарственной аллергической реакции первого типа, то есть иммуноглобулин Е-зависимой реакции, приведшей к развитию коллапса.

Так выглядела кожа, кожные высыпания у нашей пациентки, геморрагические сливные высыпания у этой пациентки, которые постепенно распространялись.

В процессе наблюдения с 11 на 12 мая отмечалось распространение геморрагических высыпаний по ногам, животу, поясничной области, появление булл на левой голени, то есть начинался эпидермолиз, нарастала адинамия у пациентки, и, в соответствии с критериями Глазго, нарастали явления энцефалопатии – вплоть до комы. В течение всего периода имела место анурия, и, несмотря на активно проводимые мероприятия – введение вазотоников, глюкокортикостероидов – артериальное давление у пациентки с исходно нормального, и даже тенденцией к высокому, оставалось низким.

Таким образом, больной был поставлен клинический диагноз в форме основного заболевания, сочетанного заболевания, системный аллергический васкулит, обусловленный, по всей вероятности, введением ампициллина, и далее – цирроз печени вирусной этиологии – класс С по Чайлду-Пью. В число осложнений основного заболевания вошли анафилактический шок – по всей вероятности, на основе аллергической реакции первого типа, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, кома смешанного генеза, острая почечная недостаточность как следствие развившегося шока. Далее – портальная гипертензия, печеночная недостаточность, тромбоцитопения, лейкопения, спонтанный бактериальный перитонит. В качестве сопутствующего заболевания – неспецифический язвенный колит. Таким образом, у этой пациентки, по всей вероятности, доминировали как реакции первого типа (резкое падение артериального давления), так и реакция третьего типа – иммунокомплексная опоследованная реакция в виде системного васкулита.

Пациентка погибла, несмотря на все проводимые мероприятия.

В заключении следует отметить, что реакция лекарственной гиперчувствительности регистрируется примерно у 10-20% госпитализированных и у 7% амбулаторных пациентов получение точных эпидемиологических данных затруднено по данным наших зарубежных коллег главным образом по двум причинам: во-первых, вследствие недоучета, обусловленного нежеланием или неспособностью врачей сообщить о побочных действиях лекарства своим пациентам, и, во-вторых, переучетом вследствие не всегда обоснованного применения термина «аллергия», ибо в подавляющем большинстве случаев речь не идет об истиной аллергии, ведь доказать участие иммунологических механизмов очень сложно. И, наконец, вследствие неверной трактовки истории так называемой лекарственной аллергии. Это приводит к неблагоприятным результатам по отношению к пациентам: во-первых, начинает применяться ошибочная тактика лечения, и, во-вторых, отменяются препараты, которые на самом деле не являются виновниками так называемой лекарственной аллергии. Спасибо за внимание.

Источник