Что значит мтс в онкологии
Стадии рака и метастазы
Большинство пациентов, кому врачи диагностировали стадию рака и метастазы, спрашивает в основном о том, какие шансы избавиться от проблемы. Именно стадии рака и метастазы определяют продолжительность жизни. К примеру, при 4-й стадии рака, когда метастазы распространены и считаются неизлечимыми, пациенты склонны готовиться только к худшему. На самом же деле ответ на вопрос далеко не однозначен, стадия рака и метастазы заболевания не всегда могут означать летальный исход.
В некоторых случаях первичное образование может стать существенной проблемой, при которой сложно предположить благоприятный прогноз. И наоборот, стадия рака и метастазы могут заметно смягчаться многими факторами, т.к. существует масса нюансов, которые влияют на прогноз распространения опухоли:
-индекс Ki67,
-дифференцировка клеток,
-мутации,
-локализация опухоли в организме,
-особенности обнаруженных метастазов и другие моменты.
Метастатический рак – что это?
Практически любой рак поздней степени развития называется метастатическим. С греческого метастаз означает – meta stateo — «стою в отдаленности». В этом случае наблюдается поражение несколько отдаленных от основной опухоли органов, это происходит из-за распространения злокачественных клеток от опухоли по лимфатическим или кровеносным сосудам.
Это можно проиллюстрировать таким примером. У женщины нашли рак молочной железы, в правой железе у нее находится опухоль. По прошествии некоторого времени повторное обследование показывает, что в печени появились вторичные образования. Считать это появлением рака в печени неправильно – в данном случае наблюдается прогрессирование рака груди. После обнаружения подобного явления диагноз «рак молочной железы» сменяется на «метастатический рак молочной железы».
Что нужно знать о стадиях рака
Как таковой нулевой стадии развития рака не существует. В этом случае используют термин «рак на месте» или неинвазивная опухоль. Такое может наблюдаться в самых разных случаях локализации новообразования. Чаще опухолевое образование нулевого этапа строго локализовано и не выходит за границы эпителия, излечить его на данном этапе чаще всего вполне возможно. Если вовремя обнаружить проблему и своевременно взяться за ее исправление, результат будет практически на 100% удачным.
Первый этап патологии
Вторая стадия и метастазы
Развитие метастазов
Когда проблема развивается до уровня 3-ей степени рака с метастазами, опухоль становиться очень активной, быстро увеличивается в размерах, прорастая в находящиеся рядом ткани. В большинстве случаев наблюдаются отсевы в отдаленных лимфатических узлах. Постановка прогноза учитывает такие факторы, как степень дифференцировки и расположение опухоли, общее состояние пациента. Эти моменты могут как усугублять, так и обнадеживать положение больного. Успешное лечение здесь все еще вполне возможно.
4 стадия заболевания
Наиболее опасное и серьезное течение рака с метастазами. Опухоль в этом случае чаще всего имеет большие размеры, вторичные отсевы опухоли активно распространяются по органам. Каждая отдельно взятая опухоль обладает отличной способностью к распространению метастазов. Все зависит от типа ее активности и уровня агрессивности. Замечено, что высокодифференцированные опухоли распространяют метастазы менее активно, чем низкодифференцированные. Последние же отличаются очень бурным и агрессивным ростом метастазов.
Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за
— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.
После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.
Метастазы в позвоночнике
Метастазы в позвоночнике представляют собой опухоли 2-го порядка обнаруживаемые в 13% случаев. Они локализованы в области тел позвонков, позвоночного канала, внутри спинного мозга, и являются тяжелым осложнением рака других органов. Часто заболевание длительно протекает бессимптомно, поэтому, к сожалению, вторичные опухоли в позвоночнике обнаруживаются не всегда своевременно. Не допустить их появления является основной задачей лечения первичной опухоли, но в виду особенностей течения рака на ранних стадиях и ряда других факторов, нейрохирургам часто приходится сталкиваться с таким явлением, как метастазы в позвоночнике, и начинать активную борьбу со столь грозным противником.
Практически 96% всех злокачественных опухолей позвоночника являются вторичными.
Что такое метастазы и причины их образования
Метастазы – это новообразования, формирующиеся на фоне агрессивного течения онкологического заболевания. Они образуются из отделившихся от первоначальной злокачественной опухоли клеток, которые с током крови и лимфы могут попадать в любой орган человеческого тела. В 13% случаев они «оседают» в области позвоночника и начинают активно делиться, формируя таким образом новую опухоль.
Наличие метастаз говорит о III или терминальной, т. е. IV, стадии рака.
Поэтому материнское и дочерние образования будут иметь одинаковое гистологическое строение. Только в единичных случаях схожесть между метастазами и первичным очагом сложно прослеживается. Это называют гетерогенностью.
Основным способом проникновения злокачественных клеток в область позвоночника является кровоток. Значительно реже они проникают в эпидуральное пространство и костные ткани через лимфу. Чаще в метастазы в позвоночнике являются следствием рака простаты, молочных желез, почек, а также органов дыхания и ЖКТ. Но это не значит, что злокачественные опухоли других органов не могут приводить к образованию вторичных опухолей в позвоночнике.
Современные онкологи придерживаются мнения, что метастазы позвоночника могут возникать на фоне всех форм карцином и сарком.
Ухудшение самочувствия больных чаще всего происходит именно при развитии метастатического рака. Это сопровождается серьезными нарушениями в работе большинства жизненно важных органов, развитием осложнений.
Виды метастазов в позвоночнике и их особенности
Метастазы, формирующиеся в костных тканях, могут быть:
Вторичные опухоли этих видов могут формироваться в любом отделе позвоночника, что определяет клиническую картину течения заболевания. Это объясняется тем фактом, что каждый позвонок находится в прямом контакте с определенными спинномозговыми корешками и сосудами, которые связаны с конкретными внутренними органами и частями тела.
Метастазы в шейном отделе позвоночника
Онкопатология стремительно развивается, провоцируя мощные боли в шее и голове даже на ранних этапах возникновения. Это является результатом механического сдавливания кровеносных сосудов и нервов, что во многих случаях позволяет своевременно диагностировать заболевание и принять соответствующие меры. Боли склонны возникать или усиливаться при попытках повернуть или наклонить голову.
Злокачественный процесс быстро распространяется, охватывая все большее количество здоровых тканей. В результате могут наблюдаться различные виды нарушений чувствительности рук, например, онемение и чувство покалывания, а также мышечная слабость. Нередко наблюдаются приступы головокружения, нарушения координации, памяти, снижение зрения и слуха.
Метастазы в грудном отделе позвоночника
Образование вторичных опухолей в области грудного отдела позвоночника позже приводит к возникновению симптомов. Первым из них является боль в зоне лопаток, являющаяся следствием сдавливания нервных окончаний и стеноза спинного мозга. Дополнительно возникает ощущение онемения, чувство бегания мурашек и покалывания кожи в области груди. Боли при образовании метастаз в грудном отделе иррадируют в ребра, область таза.
Метастазы в поясничном отделе позвоночника
При метастатическом поражении поясничного отдела позвоночника боль может напоминать почечную колику. Опухоли быстро прогрессируют и провоцируют повышение статического напряжения между большинством элементов хребта. Поскольку на поясничный отдел приходиться наибольшая нагрузка, образование метастаз в нем значительно увеличивает риск возникновения компрессионных переломов.
Увеличение вторичной опухоли в размерах приводит к ущемлению спинного мозга и нервов конского хвоста, что вызывает возникновение нарушений чувствительности в ногах, области промежности и ягодицах. Также может наблюдаться ухудшение опорной функции, что в итоге может приводить к полному параличу ног.
Метастазы в спинном мозге
Метастазирование в спинной мозг (интрамедуллярные метастазы) в большей степени характерно для онкологических заболеваний желудка, легких, молочных желез и предстательной железы. Это наблюдается в 4% случаев и может сопровождаться возникновением:
Все симптомы наблюдаются с обеих сторон тела.
При образовании метастаз в спинном мозге и их распространении в плечевое сплетение может наблюдаться синдром Горнера, сопровождающийся птозом, сухостью лица со стороны поражения, а также миозом и энофтальмом.
Современный уровень развития медицины не позволяет удалять метастазы спинного мозга хирургическим путем. Поэтому в таких ситуациях, к сожалению, приходиться ограничиваться паллиативными методами, т. е. улучшающими состояние пациента, но не оказывающими лечебного воздействия. Больным назначаются сильнодействующие анальгетики, лучевая терапия и химиотерапия.
Признаки образования метастаз в позвоночнике
Уже очевидно, что характер симптомов зависит от расположения метастаз в позвоночнике. Также существенное влияние на особенности самочувствия пациентов оказывает их количество и площадь поражения. В целом клиническая картина метастазирования опухолей в позвоночник сопровождается несколькими синдромами:
Миелопатический синдром чаще всего наблюдается при метастазировании в грудной отдел позвоночника.
Наибольшего внимания заслуживают корешковые расстройства. Они заключаются в появлении болей, которые становятся следствием поражения и разрушения спинномозговых корешков. Чаще они наблюдаются при образовании метастаз в шейном и грудном отделе, поскольку спинной мозг у взрослого человека заканчивается на уровне 1 или 2 поясничного позвонка. Но в этом отделе находится огромное сплетение нервов («конский хвост»), которые также могут ущемляться опухолью, что приведет к неврологическим расстройствам со стороны ног и органов малого таза.
У больных могут наблюдаться типичные признаки радикулопатии, опоясывающие боли, снижение выраженности коленного и ахиллова рефлексов, а также резкие боли при попытках пальпировать позвоночник в области локализации опухоли. В определенных случаях болевой синдром проходит самостоятельно, но нельзя расценивать этот признак в качестве показателя выздоровления. В действительности исчезновение болей объясняется разрушением нервов, проходящих в непосредственной близости от злокачественной опухоли. Впоследствии по мере ее увеличения в патологический процесс будут вовлекаться новые нервы, что спровоцирует возобновление болей.
Образование метастаз в позвоночнике вызывает тяжелые расстройства метаболических процессов. Они постепенно разрушают структурные элементы позвоночника и паравертебральные (окружающие позвоночник) ткани. На поздних стадиях они настолько критичны, что наблюдается существенное ухудшение общего самочувствия и усиление местной симптоматики. Кроме болей, парезов, параличей, пациенты страдают от анемии, тошноты и рвоты. В особенно тяжелых ситуациях:
Подобные признаки указывают не просто на крайне тяжелое состояние больного, но и на близкий летальный исход. Поэтому стоит приложить максимум усилий, чтобы не допустить подобного. Сегодня большинство онкологических заболеваний лечатся, но только при их диагностировании на самых ранних стадиях. Но поскольку симптомы рака обычно проявляются, когда новообразование уже достигло 2 или 3 стадии развития, важно регулярно проходить профилактические обследования. В таких случаях небольшие опухоли являются «случайной» находкой, что позволяет эффективно воздействовать на них и добиваться стойкой ремиссии.
Диагностика
Метастазы позвоночника выявляются при выполнении рентгена, КТ и МРТ. При обнаружении метастатического рака усилия направляют на обнаружение первичной опухоли, а также на точное определение локализации вторичных очагов и их распространенности. В этих целях изначально проводится осмотр невролога, вертебролога и онколога. Врачи собирают анамнез, проводят визуальный осмотр, пальпируют позвоночник. Обязательно проводится оценка рефлексов, мышечного тонуса, чувствительности и неврологические тесты с целью установления уровня поражения спинного мозга.
Пациентам назначаются лабораторные и инструментальные методы диагностики:
Важно дифференцировать метастатический рак от первичной опухоли спинного мозга и позвоночника, а также синдрома Гийена-Барре и затрагивающих оболочки спинного мозга воспалительных процессов.
Лечение метастаз в позвоночнике
Да, наличие метастаз в позвоночнике признак запущенного рака. Но это не повод складывать руки и готовиться к скорой кончине. Современный уровень развития медицины позволяет существенно улучшать качество и продолжительность жизни таких больных.
В каждом случае прогноз составляется индивидуально. Он зависит от многих факторов, включая возраст пациента, локализацию и распространенность метастатического процесса. Конечно, решать, стоит ли бороться дальше, должен каждый человек самостоятельно, учитывая, что предстоящий путь паллиативного лечения нельзя назвать простым.
Лечение метастаз позвоночника включает:
Характер рекомендованной терапии в каждом случае подбирается индивидуально и напрямую зависит от особенностей материнской опухоли, а также стадии заболевания.
Медикаментозная терапия
Лекарственные средства при метастатическом раке используются для облегчения состояния больного и повышения эффективности других компонентов терапии. Чаще всего рекомендуется использование препаратов следующих групп:
Также часто при метастатическом раке назначаются гормональные препараты. Они необходимы для уменьшения продукции эстрогенов и андрогенов в случаях диагностирования гормонозависимых опухолей.
Лучевая терапия
Лучевая терапия подразумевает точно дозированное радиоактивное облучение. Она наиболее эффективна при наличии новообразований с размерами менее 2 см, но применяется также и для лечения крупных опухолей. В таких ситуациях лучевая терапия способствует уменьшению их величины.
Для каждого пациента доза радиации подбирается строго индивидуально на основании степени тяжести заболевания и чувствительности злокачественных клеток материнской опухоли и метастаз в позвоночнике к радиоактивному излучению.
Сегодня лучевая терапия может проводиться точечным методом, не оказывая влияния на здоровые ткани, а также воздействовать на опухоли в труднодоступных местах, что ранее было невозможно.
Операция при метастазах в позвоночнике
Операция наиболее эффективна на первых стадиях развития онкозаболевания и наличии единичных метастаз. При большом количестве вторичных опухолей позвоночника хирургическое вмешательство оказывает паллиативное действие. С его помощью в тяжелых ситуациях удается существенно улучшить состояние больного, устранить патологическое давление опухолей на нервные корешки и спинной мозг, а также восстановить целостность позвонков и их правильное положение.
На ранних стадиях операция заключается в радикальном удалении опухолей и единичных метастаз с захватом здоровых тканей во избежание рецидива. Если их количество слишком велико, нейрохирурги удаляют наиболее проблематичные метастазы, оказывающие наибольшее давление на спинномозговые корешки, фрагменты разросшихся костных тканей, а также последствия их разрушительного действия и добиваются стабилизации прооперированных позвоночно-двигательных сегментов.
Поэтому для лечения метастаз позвоночника могут применяться следующие виды операций:
В подобных ситуациях метастатические очаги могут частично оставаться внутри позвоночника, а для сдерживания их возможного роста используются медикаментозная и лучевая терапия.
Часто при метастазах позвоночника наблюдаются компрессионные переломы пораженных позвонков. Это доставляет больным сильные боли и не позволяет нормально передвигаться. Помочь таким пациентам можно с помощью вертебропластики. Эта современная малоинвазивная операция подразумевает введение в поврежденные позвонки специального костного цемента, который не только позволяет за считанные минуты восстановить целостность позвонка, но и дополнительно обладает противоопухолевыми свойствами.
Поэтому вертебропластика не только эффективно борется с последствиями образования метастаз в позвонках, но способствует их разрушению. Эта операция может проводиться в целях профилактики при диагностировании высокого риска возникновения переломов тел позвонков.
Таким образом, избежать образования метастаз в позвоночнике можно, если своевременно обнаружить материнскую опухоль. Но если этот момент упущен и злокачественные клетки проникли в позвоночник и окружающие ткани, не стоит сдаваться. Медикаментозная терапия в сочетании с вовремя проведенной операцией и лучевой терапией позволит, если не победить рак полностью, то, как минимум, существенно улучшить самочувствие и подарить больному дополнительное время.
Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?
Метастазы в цельном мозге мыши, обработанном по специальной методике. Красный — MDA-231-D клетки, экспрессирующие mCherry; зеленый — сосуды, помеченные антителами к α-SMA, альфа-актинам гладких мышц [1].
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Когда в организме случилось несчастье, и из 100 триллионов нормальных клеток хоть одна переродилась в раковую и не была уничтожена, срабатывает спусковой крючок, и запускается рост опухоли. Постепенно она приспосабливает к себе окружающие клетки, а также оказывает значительное влияние на весь организм. С развитием заболевания некоторые раковые клетки покидают опухоль и формируют метастазы — вторичные очаги опухолевого роста. Зачастую своевременное удаление первичной опухоли и послеоперационная терапия не способны вызвать ремиссию. Оказывается, что первичная опухоль способна «обучать» микроокружение в очагах развития будущих метастазов уже на ранних этапах своего роста. Кроме того, метастазные раковые клетки перепрограммируют экспрессию своих генов так, чтобы лучше прижиться в новом месте обитания. Знание того, как предотвратить эти процессы, а не только рост первичной опухоли, поможет спасти до 90% людей, умирающих от основных видов рака.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Революция в понимании природы метастазирования
Усилия многих онкологов на протяжении последних десятилетий были направлены на установление деталей возникновения и развития рака — механизмов зарождения опухоли и регуляции ее активного роста, формирования благоприятного микроокружения из клеток стромы [2]. Эти знания несомненно привели к разработке новых подходов в терапии онкозаболеваний. Со временем стало понятно, что основная угроза рака заключена в способности к распространению по организму. Так, некоторые раковые клетки первичной опухоли (то есть развившейся изначально) отделяются от нее за счет эпителиально-мезенхимального перехода или других механизмов [3] и, попадая в кровоток или лимфоток, по маленьким капиллярам путешествуют в главные магистрали сосудистой системы. Они покидают ее за счет задержки в узких капиллярах органов, адгезии к их эндотелиальной стенке и выхода из просвета сосуда в строму органа (рис. 1). Лишь небольшой процент раковых клеток, покинувших первичную опухоль, преуспевает в этом процессе и выживает в новой среде. Эти клетки формируют будущие очаги роста опухоли в новых органах — метастазы.
Рисунок 1. Метастазирование и пути рассеивания раковых клеток.
Процесс рассеивания раковых клеток по организму, названный метастазированием (от древнегреч. «менять, переносить»: meta — «через» + histanai — «устанавливать»), впервые описал еще в 1889 году Стивен Педжет [4], но механизм его развития оставался загадкой для ученого сообщества долгое время (рис. 2).
Рисунок 2. Основоположники учений о метастазировании: английский хирург Стивен Педжет (слева) и американский патолог Джеймс Юинг (справа).
Педжет провел аналогию такого распространения раковых клеток с прорастанием семян. Они тоже выживают и делятся на плодотворной «почве» — в подходящем микроокружении. В те времена невозможно было найти этому экспериментального подтверждения, и долго преобладала совсем иная теория — Джеймса Юинга (рис. 2). Он утверждал, что основную роль в распределении метастазов по организму играет динамика кровотока и устройство сосудистой системы.
Наконец в 1970-е годы в ходе нескольких экспериментов по инъекции радиоактивно меченных раковых клеток мышам Исаак Фидлер смог доказать, что результат метастазирования также зависит от природы раковых клеток. В этом случае клетки меланомы развивали метастазы только в легких, но не в печени, в сосудах которой они также задерживались, но позже не выживали [5].
Позднее было установлено еще больше фактов, подтверждающих, что раковые клетки разной природы метастазируют преимущественно в определенные органы и иногда даже в заданной последовательности. Например, клетки рака молочной железы — сначала в кости, печень, лимфатические узлы, легкие, а потом уже в мозг; клетки рака желудочно-кишечного тракта и яичников — в печень и легкие; рака простаты — в основном, в кости (рис. 1). Явление специфичного распределения метастазов по организму назвали органотропией метастазирования. Чаще всего метастазы встречаются в легких, печени и костях.
Несмотря на активные исследования, в онкологии все еще остается много вопросов без ответа. Отличаются ли метастазные раковые клетки от других клеток первичной опухоли? Что лежит в основе органотропии? Как метастазам удается выжить после удаления первичной опухоли и проведенной химиотерапии?
Генетическая и эпигенетическая гетерогенность при метастазировании
Генетическая информация лежит в основе программирования поведения клетки. Перерождение нормальных клеток организма в раковые (злокачественная трансформация) обусловлено мутациями в генах-драйверах, которые приводят к неконтролируемому клеточному делению. Помимо таких выгодных для опухолевых клеток мутаций, также происходят мутации в генах-пассажирах, то есть тех, что изначально не имеют влияния на рост опухоли. С каждым поколением, новым клоном внутри опухоли, накапливаются эти генетические изменения, и некоторые клоны преуспевают больше остальных, что стало основой для формирования представления об эволюции внутри опухоли. Одна из предложенных гипотез, почему некоторые клетки опухоли приобретают способность к метастазированию, основана на схожем со злокачественной трансформацией принципе. По всей видимости, у них тоже накапливаются мутации в генах-драйверах, которые запускают этот процесс. Однако экспериментального подтверждения она так и не нашла, ученые сходятся во мнении, что большинство клеток первичной опухоли способны метастазировать. А вот что происходит позже с геномами метастазных клеток?
В результате сравнения геномов клеток первичных опухолей молочных желез и их локальных (в ближайших лимфатических узлах) и отдаленных метастазов (в печени, легких, дальних лимфатических узлах) было установлено, что геномы метастазов продолжают эволюционировать в своих очагах роста независимо от первичной опухоли [6]. Интересно, что паттерн мутаций схож между метастазами в одном органе, но различен между метастазами в разных органах. Это означает, что раковые клетки на самом глубоком уровне адаптируются к новому микроокружению в зависимости от занятой ими ниши. Изучение генетических изменений при метастазировании рака поджелудочной железы выявило наличие разных субклонов (новых поколений клона), которые формируют метастазы. Однако различия между ними оказались не больше, чем между двумя случайно взятыми клетками одного организма [7].
Интересно, что обнаружили как минимум один ген, FBXW7, мутации в котором противодействуют метастазированию [8]. Происходит это за счет усиления провоспалительной реакции, пролиферации и активности T-лимфоцитов, которые стимулируют формирование адаптивного иммунитета к опухолевым клеткам. Таким образом, мутации в гене FBXW7 противодействуют опухолевой иммунносупрессии. Ее проявления, такие как уменьшение количества лимфатических сосудов и эффекторных T-лимфоцитов в первичной опухоли, связаны с лицензированием метастазирования [8].
Следующую ступень в регуляции экспрессии генов после непосредственных изменений в ДНК (мутаций, вариаций числа копий и т.д.) занимают эпигенетические изменения (метилирование гистонов, ДНК и др.) (рис. 3). По своей природе они более пластичны, более переменчивы по сравнению с генетическими изменениями и подвластны влиянию клеточной сигнализации, которая подстраивается под воздействие внешних факторов. Оказалось, что эпигенетический код значительно отличается в клетках метастазов по сравнению с первичной опухолью. При раке поджелудочной железы потеря большого количества меток неактивного хроматина (гетерохроматина) — метилирования гистонов (H3K9, H4K20) — и ослабление метилирования ДНК связаны с метастазированием. Эти модификации в раковых клетках переводят участки гетерохроматина в активное состояние, доступное для транскрипционных факторов, и в результате усиливают экспрессию генов онкогенеза, таких как регуляторы мезенхимального фенотипа, KRAS-сигнализации и метаболизма [9].
Рисунок 3. Злокачественная трансформация и прогрессирование рака в перспективе генетических и эпигенетических изменений. Нормальные клетки ткани имеют предсказуемое поведение — темпы пролиферации, срок жизни, характер взаимодействия с другими клетками. При злокачественной трансформации накапливаются мутации, и постепенно опухоль становится генетически гетерогенной (состоит из нескольких клонов, поколений раковых клеток). Химиотерапия уничтожает некоторые клоны, тогда как другие, с выгодными в новых условиях мутациями, выживают и создают новых клонов. Их поведение уже непредсказуемо, так как генетические и эпигенетические изменения этих раковых клеток привели к приобретению ими новых свойств.
Метаболическая пластичность при метастазировании
Эпигенетическая регуляция является одним из важнейших механизмов программирования клеточного метаболизма. С ростом опухоли внутри нее образуются области с недостаточным снабжением кислородом (гипоксией), так как до них не доходят кровеносные сосуды. Это вызывает в раковых клетках активацию гена фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1α). Происходит это за счет эпигенетического освобождения, деметилирования промотора гена, который становится доступным для транскрипционных факторов. Усиленное образование и активность белка HIF-1α, в свою очередь, регулирует экспрессию генов множества метаболических ферментов и транспортеров, что приводит к комплексным изменениям метаболизма раковых клеток и поддерживает их потребности.
Клеточный метаболизм разделен на процессы расщепления с выделением энергии (катаболизм) и образования соединений с использованием энергии (анаболизм). Энергетический обмен клетки протекает за счет этапов клеточного дыхания — гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования. Раковые клетки по-своему приспосабливаются к сохранению продуктивности энергетического обмена в условиях недостатка кислорода. В первичной опухоли они, в основном, используют анаэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование, как в нормальных клетках. Это усиленное поглощение глюкозы с преобразованием до лактата, выделяемого раковыми клетками, названо эффектом Варбурга. Он позволяет им выжить при гипоксии и активно пролиферировать за счет использования промежуточных соединений для биосинтеза и выделения энергии [10].
Преимущественный способ генерирования энергии у метастазов, однако, до сих пор мало изучен. Используя клетки рака молочной железы, обладающие широкой или специфической органотропией при метастазировании, ученые обнаружили различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов. Раковые клетки, колонизировавшие кости и легкие, активировали использование окислительного фосфорилирования, колонизировавшие печень — гликолиз. Когда раковые клетки колонизировали все вышеперечисленные очаги, они активировали сразу оба метаболических пути (рис. 4) [11]. Похоже, что такая пластичность помогает раковым клеткам освоить новые ниши для колонизации. Например, в печени гликолитический фенотип поддерживается при росте метастазов за счет активности упомянутого ранее фактора HIF-1α, а также повышенной экспрессии белка PDK1. Это фермент, который ингибирует формирование соединения ацетил-КоА. И так как его поток на развилке с гликолитическим путем в цикл трикарбоновых кислот уменьшается, усиливается образование конечного продукта гликолиза — лактата [12].
Рисунок 4. Различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов в разных органах. Условные обозначения: ОФ — окислительное фосфорилирование; HIF-1α — индуцируемый гипоксией фактор 1; PDK1 — пируватдегидрогеназный комплекс 1.
Почему же для метастазов в одном органе выгоднее использовать преимущественно один вид метаболизма, чем другой? Ответ на этот вопрос и роль различных факторов в регуляции метаболической пластичности раковых клеток еще только предстоит узнать.
Понятие о преметастазных нишах
И все же метастазные раковые клетки не могут в одиночку справиться со столь непростой задачей — освоением совершенно незнакомого места обитания. Эксперименты группы Дэвида Лидена в 2005 году впервые показали, что первичная опухоль за счет продуцируемых факторов стимулирует формирование так называемых преметастазных ниш в различных органах. Ученые показали, что раковые клетки первичной опухоли за счет стимулирования рецептора фактора роста сосудов (VEGFR-1) на миелоидных клетках-предшественниках активируют их распространение из костного мозга в известные очаги развития метастазов [13]. Кроме того, в этих очагах запускается избыточная экспрессия фибробластами одного из компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) — фибронектина. Миелоидные клетки-предшественники, имея рецепторы клеточной адгезии (интегрины) к этому белку, активно «ловятся на удочку» и заселяют преметастазные ниши. Они секретируют воспалительные цитокины, факторы роста и проангиогенные факторы, стимулирующие формирование сосудов. Это способствует ремоделированию стромы и колонизации ее метастазами (рис. 5) [13].
Рисунок 5. Стадии развития метастазов. Прайминг, или обучение, будущего вторичного очага роста первичной опухолью; лицензирование — иммуносупрессия первичной опухоли, создание благоприятного микроокружения в преметастазных нишах; инициирование — начало метастазирования и освоения преметастазной ниши; прогрессирование — рост метастазов во вторичном очаге.
Таким образом, в текущем представлении формирование метастазов происходит в несколько стадий. Начиная с раннего роста первичной опухоли происходит прайминг — обучение будущих ниш развития метастазов с помощью выделения различных факторов раковыми клетками, привлечения клеток из костного мозга. Затем клетки стромы первичной опухоли и преметастазных ниш (фибробласты, клетки миелоидного ряда, T-лимфоциты) формируют благоприятное микроокружение, лицензируя дальнейшее расселение метастазов. Фаза инициирования метастазирования заключается в росте сосудов, ангиогенезе, по которым метастазные клетки покидают первичную опухоль и приходят в преметастазные ниши. Прогрессирование — это финальный этап перехода микрометастазов в макрометастазы — вторичные сформированные опухоли. Он может занять от нескольких месяцев до нескольких лет (рис. 5).
Гетерогенность в механизмах формирования преметастазных ниш
Хотя для большинства органов характерна эта общая схема, существуют некоторые особенности в зависимости от места (органа) формирования ниши. Например, преметастазная ниша в печени и легких также формируется за счет привлечения нейтрофилов. Известно, что они могут помогать метастазирующим клеткам при интеграции в новую нишу за счет секретирования протеаз, цитокинов и непосредственного контакта с раковыми клетками при выходе из капилляров. Другой пример — клетки рака поджелудочной железы. Они выделяют экзосомы — липидные везикулы, которые переносят макрофаг-ингибирующий фактор (MIF). Их поглощают клетки Купфера в печени, и это запускает цепочку обучения ниши. Клетки Купфера синтезируют трансформирующий фактор роста β (TGF-β), клетки Ито активируются им и запускают перестраивание ВКМ, затем привлекая к нему макрофагов [15]. Их роль в микроокружении опухоли подробнее рассмотрена в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [16].
Метастазы в костях — одни из самых коварных, и их преметастазная ниша по-своему особенна. Например, оказалось, что при раке молочной железы только раковые клетки без рецепторов к эстрогену метастазируют в кости. Такие клетки первичной опухоли активно выделяют фермент лизилоксидазу. В костях он вызывает образование взрослых остеокластов и за счет этого стимулирует резорбцию кости. [17]. Именно эти «емкости» внутри кости метастазы занимают позднее. Другая и, пожалуй, основная функция лизилоксидазы — формирование поперечных связей между коллагеновыми волокнами ВКМ — также связана с образованием преметастазных ниш, но в легких. Преобразование коллагеновых волокон привлекает миелоидные клетки, а те позднее разрушают коллагеновые сети и дают путь раковым клеткам при заселении ткани легкого [18].
При некоторых типах рака, таких как меланома, для успешного метастазирования в лимфатические узлы и органы необходимо формирование новых лимфатических сосудов в их преметастазной нише. Недавно ученые установили, что такой лимфангиогенез начинается на ранних стадиях роста первичной опухоли, и медиатором его запуска является фактор роста мидкин, секретируемый клетками меланомы в составе экзосом или в свободном виде [19].
Безусловно, механизмы формирования преметастазных ниш в комплексе позволяют лучше понять развитие рака и не перестают удивлять своей сложностью.
Причины органотропии
Описанные различия в специфичных механизмах формирования ниш могут служить одним из объяснений органотропному метастазированию, но как раковые клетки, которые могут метастазировать сразу в несколько органов, выбирают только один из них?
Ключевой механизм, известный на данный момент, основан на обучении будущих очагов рассеивания метастазов с помощью специфичных к ним экзосом. Эти везикулы, ранее описанные в статье «Экзосома — механизм координации и взаимопомощи клеток организма» [20], представляют собой структуры с рецепторами на своей поверхности и генетическим и секретируемым материалом внутри. Ученые провели интересный эксперимент — выделили экзосомы от раковых клеток разного происхождения (рака груди, поджелудочной железы и пр.) и, внедрив их в кровоток мышей с отличным типом опухоли, показали, что с их помощью возможно перепрограммировать распределение метастазов по органам. Это обусловлено тем, что экзосомы разных типов рака преимущественно содержат на своей поверхности основные рецепторы адгезии, интегрины, специфичные к определенному белку ВКМ (к ламинину — α6β4 и α6β1; к фибронектину — αvβ5 и т.д.).
Именно они адресуют доставку экзосом в определенный орган, который преимущественно имеет этот специфический ВКМ-белок в составе стромы. Сливаясь с мембранами клеток стромы того или иного органа, экзосомы доставляют содержимое и запускают свою программу: в фибробластах легких — через экспрессию одних генов S100, в клетках Купфера в печени — через экспрессию других. Активность этих генов стимулирует клеточную сигнализацию и воспалительные реакции, которые занимаются обучением преметастазной ниши (рис. 6) [21].
Рисунок 6. Регуляция органотропного метастазирования с помощью прайминга преметастазной ниши экзосомами со специфическими рецепторами интегринами. Условные обозначения: α6β4 и α6β1 — гетеродимеры интегринового рецептора; Src/pSrc — пропорция неактивной/активной форм киназы.
Перспективы в терапии метастазирования
Подведем итог: описанные здесь механизмы, очевидно, усложняют картину течения онкозаболеваний и развития тактик их лечения. Важно подчеркнуть, что гетерогенность первичной опухоли и метастазов по ряду рассмотренных здесь признаков (генетическая, метаболическая, нишевая) дает понимание того, что следует использовать комбинированное и таргетное лечение на разных стадиях течения болезни. Как подтверждение тому — результаты одного из последних исследований, проведенных на материалах пациента с рецидивами между курсами длительной иммунотерапии. Сравнение популяций T-лимфоцитов из микроокружения разных метастазов показало, что они гетерогенны [22] и, следовательно, первичная, вторичные и т.д. опухоли по-разному отвечали на лечение.
Мы также знаем, что после химиотерапии зачастую выживают субклоны раковых клеток с полезными в новой среде мутациями. Под стрессом воздействия цитостатиков субклоны раковых клеток активируют секрецию факторов роста и запускают клеточную сигнализацию, препятствующую гибели (рис. 7). Кроме того, их выживанию помогает поддержка клеток стромы, заодно изменяющих свое поведение на «оборонительное» под эффектом терапии.
Рисунок 7. Реакция метастазов на терапию, образование резистентности и развитие рецидива. Условные обозначения: ИФР1 — инсулиноподобный фактор роста; ЭФР — эпидермальный фактор роста; ГФР — фактор роста гепатоцитов; ПГЕ2 — простагландин 2; ВКМ — внеклеточный матрикс.
Обнаружение преметастазных ниш и понимание их устройства предложили по-новому взглянуть на развитие подходов в терапии. Если бы стало возможным предотвратить формирование преметастазных ниш, то с большой вероятностью было бы остановлено метастазирование, а значит, и возможность ремиссии. Будем и дальше следить за прорывами в этой области.