Что означает тератогенность препарата
КАКИЕ ПРЕПАРАТЫ ВРЕДНЫ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Ориентировочно можно описать потенциальную вредность медикаментов для зародыша и плода, распределив их по пяти группам тератогенности, фигурирующим в инструкциях к американским (и не только) препаратам. Данная принадлежность маркируется в инструкции-вкладыше буквами А, В, С, D или Х.
Означают эти буквы следующее:
«А» — при специальных исследованиях вредное действие лекарства на плод не обнаружено.
«B» — эксперименты с животными не обнаружили вредности для плода, информации о вреде для человека нет (специальные исследования не проводились).
«C» — эксперименты с животными обнаружили вредное воздействие на плод, но для человека эта вредность не доказана. Медикамент из этой группы назначается беременной лишь в случаях, когда полезный эффект препарата превышает риск вредного эффекта.
«D» — есть доказательства вредного влияния медикамента на плод человека, но назначение этого препарата беременным женщинам оправдано, несмотря на риск (в угрожающих жизни ситуациях, при тяжелых болезнях в случаях, когда менее вредные лекарства не помогают).
«X» — безусловно вредный для плода медикамент, причем вредное воздействие этого лекарства перевешивает любую возможную пользу для организма женщины. Медикаменты из этой группы противопоказаны беременным и женщинам, которые в ближайшее время собираются таковыми стать.
Если следом за названием препарата указано две буквы, то это свидетельствует о разном повреждающем эффекте лекарства на разных сроках беременности. (Например, аспирин менее опасен на ранних сроках беременности, чем в последнем триместре, когда он способен неприятно воздействовать на свертывающую систему крови плода.)
ПРИНАДЛЕЖНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
К ОСНОВНЫМ ГРУППАМ ТЕРАТОГЕННОСТИ
Антибиотики и противогрибковые препараты
Средства для борьбы с повышенным артериальным давлением
Жаропонижающие и противовоспалительные препараты
Лекарства при беременности
Во время беременности наиболее часто используются лекарства против тошноты, против изжоги, противоаллергические, антибиотики, мочегонные, снотворные, успокоительные и запрещенные лекарства.
Категории безопасности лекарств во время беременности
В настоящее время выделяют пять классов препаратов по их безопасности для применения во время беременности. В основном выводы о безопасности препаратов сделаны при исследованиях на животных, так как по понятным причинам массовых контролируемых исследований на беременных провести невозможно. Применяют лекарства при беременности всегда в тех случаях, когда польза от их применения превосходит потенциальный риск. В целом по данным статистики всего 2-3% врожденных аномалий возникает из-за приема лекарств, в то время как во всех остальных случаях на развитие врожденных уродств влияет генетика и факторы окружающей среды.
Итак приводим категории препаратов в зависимости от безопасности их применения:
Препараты с доказанным эффектом тератогенности
Тератогенность препарата – это способность его вызывать врожденные уродства. К препаратам с доказанным тератогенным действием относятся: ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (например каптоприл, эналаприл,лизиноприл и т.д.), алкоголь, аминоптерин (цитостатик, который назначают при лейкозах), кумарины (препараты для уменьшения свертывания крови), андрогены (например тестостерон), карбамазепин (противосудорожные), даназол, диэтилстильбэстрол, этретинат, изотретиноин (применяют для лечения тяжелых форм угрей), литий, метимазол, метотрексат, норпрогестероны (компоненты некоторых противозачаточных средств), пеницилламин, фенитоин, радиоактивный йод, стрептомицин, тетрациклин, талидомид, триметадион,вальпроат.
Как лекарства воздействуют на плод
Все лекарства, которые попадают в организм матери, могут быть условно разделены на два вида по механизму воздействия на плод. Одни препараты очень быстро проникают через плаценту и уже через 40 минут после введения их концентрация в крови плода такая же, как и в крови матери. Другие лекарства не могут проникнуть через плацентарный барьер и попасть в кровоток плода. Те лекарственные средства, которые попадают в кровоток плода непосредственно воздейстуют на ткани плода, вызывая их повреждение. Те, которые не могут проникнуть через плаценту, могут оказывать негативное влияние на сосуды, которые к ней подходят и тем самым нарушать питание плода.
От чего зависит влияние лекарств на плод
Действие лекарств на плод зависит главным образом от периода беременности, особенностей лекарственного препарата и от дозы препарата. Существует три главных периода во время берменности, которые радикально отличаются по степени повреждений плода:
В период от оплодотворения до 20 дней гестации (развития эмбриона) лекарства либо не имеют никакого влияния на плод, либо вызывают повреждения, несовместимые с жизнью, что ведет к прекращению беременности. Формирование отклонений в формировании плода и развитие уродств маловероятно на этой стадии.
В период от 20 дней до 56 дней после оплодотворения лекарства могут оказывать влияние на формирование органов плода. Это влияние выражается в формировании врожденных уродств и аномалий, либо в формировании повреждений закладки органов, несовместимых с жизнью.
После формирования органов, а именно начиная со второго триместра и до конца беременности лекарственные препараты не оказывают тератогенного влияния на плод. Их действие ограничивается нарушением роста и нормального функционирования органов плода.
Вакцинация и беременность
Запрещены к применению у беременных только живые вакцины, которые изготавливают из ослабленных вирусов. Такие вакцины потенциально опасны, так как могут привести к неблагоприятым последствиям для плода.
Витамин А и беременность
В обычных дозировках витамин А не представляет собой опасности. В случае же повышенного употребления витамина А или его производных может возникать серьезный риск развития врожденных уродств.
Влияние запрещенных лекарств и химических веществ
Влияние употребления кофе до конца не изучено, но считается, что безопасная доза для беременной – не более одной чашки кофе в день. Если же количество выпитого кофе превышает 7 чашек в день, это серьезно увеличивает риск замершей беременности и преждевременных родов.
С осторожностью следует относиться к диетическим напиткам, корорые содержат аспартам вместо сахара. У некоторых плодов с дефектом фермента, перерабатывающего аминокислоту фенилаланин в крови могут накапливаться токсические концентрации этого вещества. Фенилаланин является производным аспартама, который содержится в диетических напитках без сахара и в некоторых жевательных резинках. Накопление фенилаланина в крови плода приводит к умственной отсталости. Поэтому разумно ограничить употребление диетических напитков и отказаться от заменителей сахара.
Данная статья является информационной и конечно не отменяет необходимости всегда и во всем советоваться с врачом, который ведет беременность.
в акушерстве и гинекологи мы работаем по таким направлениям как:
Лечим такие проблемы:
Тератогенное действие
Тератогенное действие (от греч. τερατος «чудовище, урод, уродство») — нарушение эмбрионального развития под воздействием тератогенных факторов — некоторых физических, химических (в том числе лекарственных препаратов) и биологических агентов (например, вирусов) с возникновением морфологических аномалий и пороков развития.
Содержание
Общие сведения
Действие тератогенных факторов имеет пороговый характер, то есть для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. [источник не указан 1296 дней]
Чувствительность к тератогенному воздействию зависит от стадии эмбрионального развития: у человека на стадии бластоцисты воздействие неблагоприятных (в том числе тератогенных) факторов приводит к гибели части бластомеров (клеток бластоцисты): при повреждении большого числа бластомеров зародыш гибнет, при повреждении относительно небольшого количества бластомеров дальнейшее развитие не нарушается. Максимальная чувствительность к тератогенным факторам у эмбриона человека приходится на 18-60-е сутки развития, то есть период интенсивной клеточно-тканевой дифференциации и органогенеза. По окончании этого периода неблагоприятные воздействия обычно приводят не к порокам развития, а к недоразвитию или функциональной незрелости органов плода.
История понятия
Тератология издавна привлекала людей, которые с интересом рассматривали различные варианты нарушений и отклонений от нормы. В Средние Века богатые люди собирали карликов, сиамских близнецов и других людей с различными явными физическими нарушениями.
Позже было замечено, что некоторые вещества, растительные препараты или физические воздействия способны повышать частоту возникновения уродств.
Особенно сильное внимание к проблеме тератогенности лекарственных препаратов было приковано в середине XX века, после скандала со снотворным — талидомидом, вызвавшим в европейских странах массовые нарушения развития конечностей у детей, матери которых применяли во время беременности этот препарат, этот случай назван впоследствии «Талидомидовой трагедией» и имел важное значение в формировании системы контроля лекарственных средств.
В конце XX века тесты на тератогенность и мутагенность веществ вошли в практику контроля большинства новых синтезированных веществ, отходов производства, а также давно выпускаемых крупнотоннажных продуктов химической промышленности.
Тератогенность
Тератогенность — способность физических, химических или биологических факторов вызывать нарушения процесса эмбриогенеза, приводящие к возникновению врождённых уродств (аномалий развития) у людей или животных.
Применение тестов на тератогенность
В фармакологии
Классификация лекарственных средств по степени тератогенности (США)
В экологии
Тесты на тератогенность входят в программу исследований веществ с целью уточнения их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.
Что означает тератогенность препарата
Глава 6. О тератогенном действии лекарственных веществ
Одним из немаловажных, но еще мало изученных побочных действий лекарственных веществ является их тератогенное влияние, то есть способность вызывать пороки эмбрионального развития, уродства.
Необходимо сразу же отметить, что клиническое изучение тератогенного действия наталкивается на очень большие трудности. Дело в том, что лекарственные средства назначают во время беременности только по поводу каких-либо заболеваний (токсикозы беременности, инфекции, гормональные и психические расстройства и т. д.). Понятно, что наличие патологического процесса резко затрудняет выявление тератогенного фактора. Не располагая очень большим числом наблюдений, практически невозможно решить вопрос о том, является ли причиной аномалий развития патологический процесс или лекарственное вещество, применяемое для его лечения. Так, например, показано, что нарушения эмбрионального развития могут быть следствием заболевания беременных женщин малярией, токсоплазмозом, диабетом и т. д. Но и препаратам, применяемым для лечения малярии (хинин), токсоплазмоза (хлоридин), диабета (толбутамид) приписывается самостоятельное тератогенное действие. В связи с этим важнейшим фактором оценки тератогенного действия лекарственных веществ является в настоящее время не клиническое наблюдение, а экспериментальное изучение, несмотря на то что оно не всегда адекватно и требует определенной сдержанности при переносе полученных данных в клинику.
В эмбриональном развитии человека и животных различают критические периоды, во время которых внешние воздействия особенно легко вызывают изменения и нарушения морфогенеза, следствием чего является гибель эмбрионов или аномалии их развития. Главным признаком критического периода является высокая чувствительность клеток зародыша к действию внешних, в том числе лекарственных агентов. В критическом периоде усиливается клеточное дыхание, уменьшается количество РНК в цитоплазме клеток, то есть наблюдаются признаки, характерные для начальных этапов повреждения тканей. Предполагают, что эти изменения связаны с усиленным синтезом новых белков. Морфогенетические исследования показывают, что аномалии развития возникают главным образом в критические периоды. Как и у животных, в эмбриогенезе человека критические периоды также приходятся на имплантацию (1-2-я неделя), плацентацию (3-4-я неделя) и органогенез (с 5-й недели беременности). Критические периоды могут быть обнаружены и на клеточном (в митотическом цикле), и на молекулярном уровне (например, в биосинтезе ДНК).
Естественно, что трансплацентарное прохождение лекарственных веществ и накопление их в тканях эмбриона в значительном количестве случаев оказывает влияние на дальнейшее развитие плода. К этим влияниям относится и тератогенное действие. Побочное тератогенное действие будет рассмотрено применительно к отдельным группам лекарственных веществ.
Вещества, влияющие на центральную нервную систему. В отношении психозомиметических средств есть единичные сообщения о повреждении диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД) хромосом половых клеток и рождении вследствие этого младенцев с аномалиями развития. Ввиду малочисленности наблюдений и отсутствия экспериментальных данных сведений о характерных уродствах и частоте их появления нет.
Что касается транквилизаторов, то специальное изучение мепротана и близких к нему препаратов показало отсутствие тератогенного действия этих веществ. Данные клинических наблюдений о тератогенном действии других транквилизаторов также отсутствуют.
На тератогенное действие были обследованы и другие снотворные, также являющиеся производными глютаровой кислоты. При этом выяснилось, что дача ноксирона, доридена и атурбана беременным животным не вызывает аномалий развития, но сопровождается значительным количеством резорбций плодов (60-80%). Отдельные авторы наблюдали в 23% случаев аномалии развития скелета. Что касается барбитуратов, то высказывается мысль об их тератогенном действии вследствие нарушения митоза и последующего извращения внутриклеточных образований (ядер, митохондрий, рибосом). В эксперименте было показано, что фенобарбитал вызывает гибель зародышей, а пентобарбитал натрия снижает плодовитость на 30-40%. У родившихся детенышей он вызывает аномалии головы, шеи и конечностей.
Витамины. Общеизвестен тот факт, что дефицит витаминов в организме беременных закономерно сопровождается появлением аномалий развития плода. Поскольку здесь рассматриваются побочные действия лекарств, будут освещены не эти осложнения витаминодефицитных состояний, а те тератогенные эффекты, которые сопровождают назначение витаминов как лекарств.
Высокие дозы кальциферола (витамина D) приводят к снижению образования кортикостероидов. При этом наблюдается отставание эмбрионов в росте, гибель большого их числа, а также недоразвитие и деформация костей конечностей, головы и шейного отдела позвоночника. Данных клинических наблюдений о тератогенном действии кальциферола нет.
Достоверных сведений в отношении тератогенного эффекта витаминов Ей К также нет. Отсутствуют они и в отношении витаминов В2 и В12.
В эксперименте выявлены тератогенные свойства производных тиамина. Дисульфидное производное этого витамина вводилось беременным самкам белых крыс. За день до предполагаемых родов плод извлекали и обследовали макро- и микроскопически. Почти в 20% обнаружено нарушение формирования костного скелета. Клинических подтверждений тератогенности препаратов тиамина в литературе не описано, что, видимо, связано с применением в клинике гораздо меньших доз.
Большие дозы аскорбиновой кислоты вызывают различные нарушения в половой сфере, следствием чего являются выкидыши и мертворождаемость у животных. Отмечено прерывание беременности и у женщин. Предполагают, что это влияние на герминативную функцию зависит от повышения аскорбиновой кислотой эстрогенного фона организма. Не исключено также, что резкое повышение аскорбиновой кислотой свертываемости крови способствует тромбообразованию, нарушающему плацентарное кровообращение.
Гормоны. Эксперименты показали, что введение инсулина вызывает нарушение развития конечностей и осевого скелета. Снижение содержания глюкозы и мукополисахаридов считается главной причиной нарушения эндохондрального окостенения. Убедительных данных о тератогенном действии инсулина на плод человека нет.
Накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о тератогенности естественных и синтетических КС и кортикотропина (АКТГ). Описаны сравнительно многочисленные случаи внутриутробной смерти плодов, выкидышей и недонашиваемости и даже рождения младенцев с расщепленным нёбом при назначении беременным женщинам КС, особенно кортизона. Отмечались раннее отхождение мекония, массивная мацерация и отторжение кожи рук («руки прачки»), недостаточная длина и вес новорожденных. Грудные дети отставали в росте, у них часто наблюдались эпилептиформные приступы (особенно при назначении беременным кортикотропина). Нарушения бывали тем большими, чем в более ранние сроки назначались препараты. Эти данные нашли подтверждение и в эксперименте. Кортикотропин, по результатам экспериментов, вызывает гибель 52,8% эмбрионов; у выживших часто наблюдается расщепление нёба. При введении животным кортизона и гидрокортизона было отмечено торможение роста и веса эмбрионов, а также расщепление нёба у 90% плодов. Описанную патологию объясняют тем, что избыток кортикотропина или КС, легко преодолевающих плацентарный барьер, нарушает тканевый метаболизм плода. Подтверждает это снижение содержания кислых мукополисахаридов в нёбных выступах плодов. Однако клиницисты справедливо обращают внимание на то, что у женщин, получавших АКТГ или КС, очень часто обнаруживаются гипоплазия плаценты и различные нарушения артерии пуповины. Таким образом, причиной неправильного развития плода могло быть и отрицательное влияние этих гормональных веществ на материнский организм.
Данные о тератогенном влиянии гормональных противозачаточных средств немногочисленны. Однако учитывая, что их систематически применяют десятки миллионов женщин, даже приведенные сведения должны вызвать тревогу за их здоровье.
Антибиотики. Почти все антибиотики обладают побочным действием фармакологического, аллергического и биологического характера. К фармакологическим побочным действиям относятся: токсические и нейротоксические эффекты, влияние на все виды обмена веществ, нежелательные изменения функций различных органов и систем и пр. Аллергическое побочное действие, или лекарственная болезнь включают уртикарии и дерматиты, лихорадку, астму, поражения печени и кроветворных органов и, наконец, анафилактический шок. Биологическое побочное действие антибиотиков проявляется суперинфекциями, появлением устойчивых штаммов возбудителей, вторичными гиповитаминозами, нарушением защитных реакций. В последние годы было выявлено, что антибиотики обладают еще вдобавок и тератогенным действием. Больше всего это касается пенициллина, стрептомицина и тетрациклинов.
В эксперименте было показано, что при введении беременным животным 8000 ед. пенициллина в день у 35% возникали аборты, а у 45% Доношенных плодов отмечались аномалии конечностей в виде эктро- и синдактилии. Кроме того, отмечено отставание этих животных и в постнатальном развитии (отставание в весе, длине тела и развитии отдельных органов).
Множественные аномалии развития возникали также при введении беременным самкам стрептомицина сульфата (250 мг/кг) и стрептонигрина. При этом обнаруживались участки головного мозга с пикнотичными ядрами, нарушения развития сетчатки, гидроцефалия, дефекты конечностей и хвоста, укорочение туловища.
Наибольшей тератогенной активностью обладают тетрациклины. При их введении беременным самкам обнаруживаются значительное уменьшение числа зародышей в помете и аномалии развития у живых плодов (дефекты челюстей, конечностей, почек и хвоста). Кроме того, антибиотики этой группы вызывают у плодов жировую дистрофию паренхиматозных органов. Установлено также, что тетрациклины накапливаются в зонах окостенения скелета, уменьшая минерализацию и число трабекул, тормозя хондрогенез и рост костей. При действии диметилхлортетрациклина, избирательно накапливающегося в костях, аномалии скелета возникали в 92% случаев. Предполагают, что задержка его в костях обусловлена образованием комплекса тетрациклина с солями кальция.
Тератогенное действие пенициллина, стрептомицина и тетрациклинов связывают с их влияниями на молекулярном уровне. Так, например, показано, что пенициллин тормозит обновление нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) в животных тканях. Стрептомицин также снижает содержание РНК и ДНК в клетках печени, селезенки и костного мозга. В этой связи считают, что пенициллин и стрептомицин в высоких дозах могут оказывать не только тератогенный, но и мутагенный эффект. В отношении тетрациклинов есть указания, что они снижают образование нуклеопротеидов, вызывая уменьшение содержания белка в клетке вследствие торможения белкового синтеза.
Антигистаминные вещества. Их широко применяют во время беременности для устранения тошноты и рвоты. Вместе с тем эти вещества, особенно если их принимают впервые 12 недель беременности, обладают тератогенным действием. По разным данным, у человека тератогенный эффект противогистаминных средств встречается в 5,3-6%. У детей, матери которых принимали во время беременности антигистаминные препараты, отмечались полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек и мочевого пузыря, неопущение семенников, дефекты сердца. У животных, в зависимости от дозы препаратов, находили резорбцию плодов (30-90%) или различные аномалии развития (48%). Столь высокий процент резорбции плодов связывают с необходимостью участия гистамина в процессе перестройки клеток эндометрия в децидуальные клетки. Другие считают, что снижение содержания гистамина в плаценте уменьшает поступление гистидина из материнской крови, что и является причиной гибели плода.
Антибластические препараты. В противоопухолевом лечении нуждается сравнительно небольшое число беременных женщин. Несмотря на это, данный вопрос весьма актуален, поскольку в результате способности антибластических препаратов взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, они могут развивать мутагенное действие. Мутагенность некоторых антибластических препаратов показана и в эксперименте.
Антиметаболиты фолиевой кислоты, пуринов, глютамина, а также тимина и тимидина все чаще применяются в лечении злокачественных новообразований.
Даже при однократном введении аминоптерина в ранние сроки беременности у 25,5% эмбрионов возникали аномалии развития.
Изучение механизма действия антагонистов фолиевой кислоты показало, что они тормозят деление клеток в стадии метафазы. При этом нарушается редупликация хромосом и слипание их между собой с образованием плотного клубка. Тератогенное действие аметоптерина снимается раствором ДНК, что указывает на механизм повреждающего влияния на молекулярном уровне.
Из антагонистов пуриновых оснований чаще всего применяются 6-меркаптопурин и 8-азагуанин. Клинические наблюдения тератогенного действия этих препаратов единичны и неубедительны. В эксперименте отмечена резорбция плодов в 44-94% случаев, у рожденных детенышей был малый вес, а в ряде случаев наблюдались аномалии развития конечностей, гидроцефалия, анофтальмия. Полагают, что тератогенное действие этих препаратов связано с подавлением деления клеток на стадии ранней профазы, что, возможно, обусловлено нарушением синтеза ДНК. Другие антиметаболиты, например, азасерин, ДОН (антагонисты глютамина), 5-фторурацил (антагонист тимина и тимидина) изучены сравнительно мало. Сведений о тератогенном действии этих препаратов на плод человека нет. В экспериментах они вызывают резорбцию плода или ранние выкидыши, а также аномалии развития, из которых наиболее типичными являются неправильное развитие нервной трубки и скелета. Предположительный механизм тератогенного действия этих веществ связывают с торможением синтеза белка и нуклеиновых кислот.
Изложенные данные показывают, что тератогенными и мутагенными свойствами обладает ряд именно тех лекарственных веществ, которые часто назначают беременным женщинам. При этом следует обязательно учитывать, что наши знания о тератогенной активности лекарств еще далеко не полны. Практика научных исследований показывает, что список веществ, обладающих тератогенным действием, все увеличивается. В этот список в самое последнее время включены и такие, казалось бы, совершенно безобидные и досконально изученные препараты, как салицилаты и кофеин. Исходя из этого, лекарственные вещества беременным женщинам следует назначать только в случаях крайней необходимости: Следует помнить, что критические периоды, особенно благоприятствующие проявлению тератогенности лекарств, развертываются в ранние сроки беременности. Таким образом, женщинам необходимо очень осторожно назначать лекарства во время первой трети беременности.