Что означает ступенчатый подход в терапии бронхиальной астмы
ДИАГНОСТИКА И СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД К КЛАССИФИКАЦИИ И ЛЕЧЕНИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Несмотря на четкое определение бронхиальной астмы, достаточно яркие симптомы и возможности функциональных методов исследования диагностика заболевания вызывает трудности.
Despite the fact that bronchial asthma is well defined, its rather obvious symptoms and the capacities of functional techniques present some difficulties in diagnosing the disease. The paper outlines currently available approaches to making the diagnosis of bronchial asthma, its classification, and treatment by applying a stepwise approach.
Н. П. Княжеская, кафедра госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ, Москва
N.P. Knyazhevskaya, Department of Hospital Therapy, Russian State Medical University
Как было уже сказано, бронхиальную астму довольно часто неправильно диагностируют и как следствие этого назначают неправильную терапию. Особенно трудно диагностировать астму у детей, пожилых людей, а также при воздействии профессиональных факторов риска, сезонности заболевания и при кашлевом варианте астмы.
Диагностика астмы у детей представляет чаще всего большие трудности в связи с тем, что эпизоды свистящих хрипов и кашель являются наиболее частыми симптомами детских болезней. Помощь в постановке диагноза оказывает выяснение семейного анамнеза, атопического фона. Повторные приступы ночного кашля у детей, в остальном практически здоровых, почти наверняка подтвержают диагноз бронхиальной астмы [10]. У некоторых детей симптомы астмы провоцирует физическая нагрузка [11].
Другой группой больных, в которой диагноз астмы (при позднем начале) врач или не ставит, или пропускает, являются люди пожилого возраста. У них трудно не только диагностировать астму, но и оценить тяжесть ее течения. Тщательный сбор анамнеза, обследование, направленное на исключение других заболеваний, сопровождающихся подобной симптоматикой (прежде всего ишемической болезни сердца с признаками левожелудочковой недостаточности), а также функциональные методы исследования, включающие также регистрацию электрокардиограмм и проведение рентгенологического исследования, обычно проясняют картину [12].
Диагностика профессиональной астмы также представляет определенную сложность. Известно, что многие химические соединения, присутствуя в окружающей среде, вызывают астму.
Они варьируют от высокоактивных низкомолекулярных соединений, таких как изоцианаты, до известных низкомолекулярных соединений, таких как изоцианаты, до известных иммуногенов, таких как соли платины, растительных комплексов и продуктов животного происхождения. Для постановки диагноза нужен четкий анамнез: отсутствие симптомов до начала работы, подтвержденная связь между развитием симптомов астмы на рабочем месте и их исчезновением после ухода с данного рабочего места. Точно подтвердить диагноз бронхиальной астмы можно при помощи исследования показателей ФВД: измерения ПСВ на работе и вне рабочего места, проведение специфических провокационных тестов. Следует учитывать, что даже при прекращении воздействия повреждающего агента сохраняется и продолжает ухудшаться течение бронхиальной астмы. Поэтому очень важны ранняя диагностика профессиональной астмы, прекращение контакта с повреждающим агентом, а также рациональная фармакотерапия.
Сезонная астма обычно связана с аллергическим ринитом. В период между сезонами симптомы бронхиальной астмы могут полностью отсутствовать. При постановке диагноза большое значение имеют анамнез и углубленное аллергообследование, а также измерение показателей ФВД и проведение ингаляционных тестов с b 2-агонистами в период обострения.
Кашлевой вариант астмы представляет значительную трудность в диагностике данного заболевания. Кашель практически является основным, а иногда и единственным симптомом. У таких больных кашель часто возникает в ночные часы и, как правило, не сопровождается свистящими хрипами. При исследовании показетелей ФВД в дневные часы часто регистрируются нормальные значения. Для правильной постановки диагноза большое значение имеет определение вариабельности показателей ФВД в сочетании с поисками эозинофилов в мокроте и диагностическими тестами для выявления гиперчувствительности [13].
Классификация бронхиальной астмы проводится на основании этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции. В прошлые годы из-за отсутствия понимания основополагающих процессов, происходящих при астме, основной упор делали на более очевидные проявления бронхиальной астмы, а именно на острое воспаление, бронхоспазм и ограничение воздушного потока [14]. Это привело к преимущественному использованию бронходилататоров для коррекции всех проявлений астмы. В настоящее время известно, что воспаление воздушных путей подразумевает как обострение, так и хроническое течение астмы. В связи с этим произошло изменение подходов к лечению болезни по направлению к длительному использованию противовоспалительных лекарств. Для подбора адекватной противовоспалительной терапии важно определить тяжесть течения бронхиальной астмы. Ни один тест не позволит точно классифицировать степень тяжести бронхиальной астмы. Однако комбинирование оценки симптомов и показателей ФВД дает характеристику болезни в зависимости от степени тяжести.
Установлено, что оценка течения бронхиальной астмы, основанная на клинических проявлениях болезни, связана с показателями степени воспаления дыхательных путей [15].
Как уровень обструкции, так и степень ее обратимости позволяют подразделить астму по степени тяжести на интермиттирующую, легкую персистирующую (хронического течения), средней тяжести (умеренную) и тяжелую [16]. При лечении астмы в настоящее время применяют ступенчатый подход, при котором интенсивность терапии увеличивается по мере увеличения степени тяжести астмы (рис. 1).
Рис. 1. Длительный контроль над астмой: диагностируйте и классифицируйте тяжесть течения
Рис.2. Длительный контроль над астмой: лечение с учетом ступенчатого подхода
Бронхиальная астма
Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей [1], которое проявляется: полной или частичной обратимой обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладкой мускулатуры бронхов, отека и инфильтрации с
Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей [1], которое проявляется:
БА — наиболее распространенное заболевание детского возраста, частота которого в США составляет 5–12% [2]. Чаще болеют мальчики, чем девочки (6% по сравнению с 3,7%), однако с наступлением пубертатного периода распространенность заболевания становится одинаковой у обоих полов [2]. БА чаще наблюдают у городских жителей, чем у сельских (7,1% и 5,7% соответственно) [3]. Заболевание тяжелее протекает у детей из семей с низким социальным статусом.
Профилактика
Профилактика БА связана с предупреждением развития аллергии у ребенка [4]. Первичная профилактика БА и аллергии направлена на предотвращение возникновения заболевания у лиц из групп риска. В настоящее время не существует эффективных пренатальных мер по первичной профилактике БА [5].
Постнатальная профилактика БА и аллергии предусматривает проведение следующих мероприятий:
Мероприятия по вторичной профилактике БА и аллергии ориентированы на детей, у которых доказано наличие сенсибилизации, возможно наличие астмаподобных симптомов (кашля, свистящих хрипов, затруднения дыхания), но БА еще нет. Это дети из групп риска, у которых удается выявить:
В целях вторичной профилактики БА в группах риска предлагается превентивная терапия цетиризином [10]. В исследовании ETAC показано, что назначение цетиризина в дозе 0,25 мг/кг/сут в течение 18 мес детям из группы высокого риска (с отягощенным аллергоанамнезом и кожными проявлениями аллергии) с бытовой или пыльцевой сенсибилизацией приводит к снижению частоты бронхообструкции с 40 до 20%. В ходе других более ранних исследований [5] была установлена протекторная роль специфической иммунотерапии в группах риска.
Третичная профилактика направлена на уменьшение воздействия провоцирующих факторов с целью улучшения контроля над течением БА у больных детей и уменьшения потребности в лекарственной терапии.
Соблюдение элиминационного режима может способствовать уменьшению тяжести течения уже существующего заболевания. Частый контакт с аллергенами у сенсибилизированных пациентов способствует усилению симптомов БА, развитию бронхиальной гиперреактивности, ухудшению функции легких [11–13].
Из аллергенов, с которыми человек контактирует в быту, следует выделить аллергены клещей домашней пыли, животных (имеющих шерсть или мех), тараканов и грибов. Рекомендуется проведение следующих мероприятий для уменьшения воздействия аллергенов клещей домашней пыли.
Кроме перечисленных мероприятий, для уменьшения контакта с аллергенами домашних животных не следует пускать животное в спальню или основную жилую комнату [23], нужно заменить ковры или ковровые покрытия на линолеум, или деревянные полы, либо паркет. Даже после полного удаления животных из дома может пройти много месяцев, прежде чем концентрация аллергена снизится до приемлемых величин [25].
Причиной аллергической сенсибилизации часто бывают тараканы, особенно в городских домах [26]. Однако мероприятия по борьбе с ними оказывают лишь частичный эффект [27].
Пищевая аллергия является фактором обострения БА редко, главным образом у детей раннего возраста.
Риск аллергической сенсибилизации у детей увеличивает пассивное курение [28, 29]. Оно также повышает частоту и тяжесть симптомов у детей, страдающих БА. Всем пациентам с БА и родителям детей с БА следует воздерживаться от курения.
Важным в плане профилактики БА является ограничение контакта с полютантами внутри и вне помещений. Адекватная вентиляция и вытяжные устройства позволяют снизить концентрацию оксидов азота, угарного и углекислого газа, бытовых аэрозолей. Для ограничения воздействия летучих эфирных соединений не следует проводить ремонт помещений в присутствии больных детей или допускать их в только что отремонтированные квартиры. Необходимо помнить, что иногда в результате погодных и атмосферных условий возникают периоды особо интенсивного загрязнения атмосферного воздуха, когда более предпочтительным является пребывание дома в чистом, хорошо кондиционируемом помещении.
Пищевые факторы, как триггеры БА, могут быть актуальными в группе детей раннего возраста или у больных с пыльцевой сенсибилизацией. В процессе проведения провокационных тестов должны быть выявлены и в дальнейшем исключены из питания больных продукты, вызывающие обострение болезни. У таких больных нельзя использовать ацетилсалициловую кислоту и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), так как они способны запускать особые механизмы аллергии, которые могут привести к тяжелым и угрожающим жизни обострениям БА. Важным является анамнестическое выявление аллергии на пенициллин с последующим исключением этой группы препаратов ввиду угрозы развития анафилактических реакций.
Одной из причин обострений и развития тяжелых форм БА, для которых характерно неконтролируемое течение, могут быть частые вирусные респираторные инфекции, а также сопутствующие риносинуситы. В связи с этим полезной может оказаться ежегодная противогриппозная вакцинация, хотя доказательств этого собрано недостаточно. Данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Всем детям старше 5 лет с рецидивирующими свистящими хрипами нужно проводить:
Классификация
Классификация тяжести БА по клиническим признакам построена с учетом количества дневных симптомов в день/неделю, количества ночных симптомов в неделю, кратности применения β2-адреномиметиков короткого действия, значений пиковой скорости выдоха (ПСВ) или объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и суточных колебаний ПСВ (вариабельности).
– симптомы возникают реже 1 раза в неделю;
– ночные симптомы возникают не чаще 2 раз в месяц;
– ОФВ1 или ПСВ 80% от должных величин;
– вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1 30%.
– симптомы возникают ежедневно;
– частые ночные симптомы;
– ограничение физической активности;
– ОФВ1 или ПСВ 60% от должных величин;
– вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1 > 30%.
Наличие хотя бы одного признака тяжести состояния позволяет отнести ребенка к данной категории.
Дети с интермиттирующим течением БА, но с тяжелыми обострениями должны получать терапию, как при персистирующей БА средней тяжести.
У детей с любой степенью тяжести, даже с интермиттирующей БА, могут быть тяжелые обострения.
Такой тип классификации, основанный на степени тяжести заболевания, важен в ситуации, когда необходимо решить вопрос о стартовой терапии при оценке состояния пациента.
Диагностика
Анамнез и физикальное обследование. Вероятность БА возрастает, если в анамнезе есть указания:
– кашель, усиливающийся преимущественно в ночное время;
– рецидивирующие свистящие хрипы;
– повторные эпизоды затрудненного дыхания;
– рецидивирующее чувство стеснения в грудной клетке;
– при контакте с: животными; химическими аэрозолями; клещами домашней пыли; пыльцой; табачным дымом;
– при перепадах температуры окружающей среды;
– при приеме лекарственных средств (ЛС) (ацетилсалициловая кислота, β-адреноблокаторы);
– при физической нагрузке;
– при любых острых инфекционных заболеваниях респираторного тракта;
– при сильных эмоциональных нагрузках;
При физикальном обследовании необходимо обратить внимание на следующие признаки, характерные для БА:
Следует учитывать, что в стадии ремиссии патологическая симптоматика может отсутствовать (нормальная физикальная картина не исключает диагноза БА).
У детей в возрасте до 5 лет диагноз БА основывается главным образом на результатах клинического (но не функционального) обследования и анамнеза.
У детей грудного возраста, имевших три и более эпизодов свистящих хрипов, связанных с действием триггеров, следует подозревать БА, проводить обследование и дифференциальную диагностику.
Лабораторные и инструментальные исследования. У детей старше 5 лет необходимо определить ОФВ, форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и отношение ОФВ1/ФЖЕЛ. Спирометрия позволяет оценить степень обструкции, ее обратимость и вариабельность, а также тяжесть течения заболевания. При оценке показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ важно учитывать этнические особенности и возрастные градации. При нормальной функции легких отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ составляет более 80%, а у детей, возможно, более 90%. Любые значения ниже приведенных могут предполагать бронхиальную обструкцию. В пользу диагноза БА также свидетельствует подтверждение обратимости бронхиальной обструкции — увеличение ОФВ1 по крайней мере на 12% после ингаляции сальбутамола либо в ответ на пробную терапию глюкокортикоидами [30].
Пикфлоуметрия (определение пиковой скорости выдоха) — важный метод диагностики и последующего контроля за лечением БА. Последние модели пикфлоуметров относительно недороги, портативны, выполнены из пластика и идеально подходят для использования пациентами старше 5 лет в домашних условиях с целью ежедневной оценки течения БА. При анализе показателей ПСВ у детей используют специальные нормограммы, но более информативен ежедневный мониторинг ПСВ в течение 2–3 нед для определения индивидуального наилучшего показателя [31]. ПСВ измеряют утром (обычно наиболее низкий показатель) и вечером перед сном (как правило, наиболее высокий показатель). Заполнение больным дневников самоконтроля с ежедневной регистрацией в них симптомов, результатов ПСВ и лечения играет важную роль в стратегии лечения БА. Мониторинг ПСВ может быть информативен для определения ранних симптомов обострения заболевания. Дневной разброс показателей ПСВ более чем на 20% рассматривается как диагностический признак БА, а величина отклонений прямо пропорциональна тяжести заболевания [32]. Результаты пикфлоуметрии свидетельствуют в пользу диагноза БА, если ПСВ увеличивается по крайней мере на 15% после ингаляции бронхолитика или при пробном назначении глюкокортикоидов [33].
У пациентов c симптомами, характерными для БА, но с нормальными показателями функции легких в постановке диагноза БА может помочь исследование реакции дыхательных путей на физическую нагрузку [34]. В исследовательских целях для выявления бронхиальной гиперреактивности можно использовать тест с метахолином или гистамином. При диагностике БА эти тесты имеют высокую чувствительность, но низкую специфичность [35].
У некоторых детей симптомы БА провоцирует только физическая нагрузка. В этой группе полезно проведение нагрузочного теста (6-минутный протокол нагрузки бегом). Использование этого теста совместно с определением ОФВ1 или ПСВ может быть полезно для постановки точного диагноза БА [36].
Кожные тесты с аллергенами или определение общего или специфических IgE в сыворотке крови мало информативны для диагностики БА. Однако эти исследования помогают выявить аллергический характер заболевания, установить факторы риска и триггеры, на основании чего может быть рекомендован соответствующий контроль факторов окружающей среды [37].
Дифференциальную диагностику БА чаще всего приходится проводить со следующими заболеваниями:
При наличии следующих симптомов следует заподозрить отличное от БА заболевание [38]:
– появление симптомов заболевания в возрасте до 2 лет;
– респираторный дистресс-синдром и/или применение искусственной вентиляции легких (ИВЛ);
– неврологическая дисфункция в неонатальном периоде;
– отсутствие эффекта от применения бронхолитиков;
– свистящие хрипы, связанные с кормлением или рвотой;
– затруднение глотания и/или рецидивирующая рвота;
– плохая прибавка массы тела;
– сохранение потребности в оксигенотерапии в течение более 1 нед после обострения заболевания.
– деформация пальцев рук в виде «барабанных палочек»;
– очаговые изменения в легких;
– крепитация при аускультации;
– очаговые или инфильтративные изменения на рентгенограмме органов грудной клетки;
– необратимая обструкция дыхательных путей;
Основаниями для направления на консультацию к другим специалистам служат:
Лечение
Целями терапии БА являются достижение и поддержание контроля над заболеванием. Контроль БА является комплексным понятием, включающим, согласно рекомендациям GINA (Global Initiative For Asthma, www.ginasthma.com), совокупность следующих показателей:
Достижение контроля БА должно быть целью терапии для всех пациентов вне зависимости от степени тяжести. Поскольку некоторые показатели, определяющие контроль БА неоднозначны и открыты для интерпретации, были разработаны более строгие и четкие характеристики контроля и выделено два его уровня (табл. 1). В исследовании GOAL было показано, что при терапии, направленной на достижение полного контроля, у значительной части пациентов (более 40%) возможно достижение полного контроля, а у большинства — достижение хорошего. Поскольку в исследование GOAL включались дети 12 лет и старше, неизвестно, можно ли экстраполировать полученные данные на младшие возрастные группы.
Показаниями к госпитализации служат:
– затрудненное дыхание в покое, вынужденное положение, речь отдельными словами, отказ от еды у младенцев, возбуждение, сонливость или спутанное сознание, брадикардия или одышка (частота дыхательных движений более 30 в минуту);
– наличие громких свистящих хрипов или их отсутствие;
– ЧСС более 120 в минуту (у детей грудного возраста более 160 в минуту);
– ПСВ менее 60% от должной или наилучшей индивидуальной величины, даже после начальной терапии;
Лекарственная терапия
К средствам базисной терапии относят ЛС с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (глюкокортикоиды, кромоны, антилейкотриеновые, анти-IgE- и антицитокиновые препараты) и длительно действующие бронходилататоры (длительно действующие β2-адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением). Наиболее эффективные средства базисной терапии в настоящее время — это ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК).
К средствам, облегчающим течение заболевания, относят ингаляционные короткодействующие β-адреномиметики (наиболее эффективные бронходилататоры), антихолинергические препараты, препараты теофиллина с немедленным высвобождением и пероральные короткодействующие β-адреномиметики.
Выбор терапии основывается на тяжести БА, доступности антиастматических препаратов, особенностях системы здравоохранения, соотношении риск/польза от применения препарата, культуре, личных обстоятельствах пациента и его семьи. При этом следует учитывать, что:
Препараты для лечения БА вводят различными путями: пероральным, парентеральным и ингаляционным. Последний предпочтительнее [39, 40].
При выборе устройства для ингаляции учитывают эффективность доставки ЛС, стоимость/эффективность и удобство применения [41] (табл. 2).
У детей применяют три типа устройств для ингаляции: небулайзеры, дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) и дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) [42]. У детей при обострении тяжелой БА предпочтительнее применять небулайзеры. Доставку препаратов с их помощью осуществляют в течение 5 мин [46].
Рассмотрим препараты, контролирующие течение заболевания.
Кромоны. Кромоглициевая кислота менее эффективна, чем ИГК [43–45] в отношении клинических симптомов, функции внешнего дыхания, БА физического усилия, гиперреактивности дыхательных путей. Длительная терапия кромоглициевой кислотой при БА у детей по эффективности не отличается значительно от плацебо [46, 47].
Недокромил, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность вызванной ею бронхоконстрикции [48]. Недокромил так же, как и кромоглициевая кислота, менее эффективен, чем ИГК [49, 50]. Кромоны противопоказаны при обострении БА, когда требуется интенсивная терапия бронхорасширяющими препаратами быстрого действия. Роль кромонов в базисной терапии БА у детей ограничена, особенно у детей дошкольного возраста, в связи с отсутствием доказательств их эффективности. Проведенный в 2000 г. метаанализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детей.
При неэффективности кромонов в течение 4-8 нед следует перейти на ИГК.
ИГК. В настоящее время ИГК являются самыми эффективными препаратами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения персистирующей БА любой степени тяжести [5, 51]. У детей школьного возраста поддерживающая терапия ИГК позволяет контролировать симптомы БА, уменьшает частоту обострений и количество госпитализаций, повышает качество жизни, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикцию при физической нагрузке [52–56]. Применение ИГК у детей дошкольного возраста, страдающих БА, приводит к клинически значимому улучшению состояния, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, применения препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохранения [57–61]. В настоящее время ИГК являются единственными препаратами базисной терапии у детей младше 3 лет, эффективность которых доказана исследованиями, проведенными в течение длительного периода времени. У детей применяют следующие ИГК: беклометазон, флутиказон, будесонид [62] (табл. 3, 4).
При длительной терапии ИГК (в средней дозе 450 мкг/сут по беклометазону дипропионату (БДП)) никаких побочных эффектов на плотность костной ткани не выявили [63–71]. У больных с легкой БА применение ИГК в дозе 400 мкг/сут по БДП или меньше не влияет на метаболизм костной ткани. Применение более высоких доз (800 мкг/сут по БДП) приводит к обратимому торможению как процесса образования кости, так и ее деградации [72–77].
Применение ИГК в дозе 100–200 мкг/сут по БДП не оказывает никаких статистически или клинически значимых негативных эффектов на рост пациентов [78–81]. Дети, больные БА, получающие лечение ИГК, во взрослом возрасте достигают нормальных итоговых показателей роста [82–84].
Лечение ИГК в дозе менее 400 мкг/сут по БДП обычно не сопровождается значимым угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей [85–87], большей частотой развития катаракты [88–92]. Клинически проявляющаяся молочница редко становится значительной проблемой у детей, получающих ингаляционные или системные глюкокортикоиды. Применение спейсеров уменьшает частоту кандидоза полости рта [93, 94].
Системные глюкокортикоиды. Использование пероральных глюкокортикоидов у детей с БА ограничено обострениями, вызванными вирусными инфекциями [95–97]. Несмотря на то что системные глюкокортикоиды эффективны в отношении БА, необходимо учитывать нежелательные явления при длительной терапии, такие, как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, задержка роста, иммуносупрессия, остеопороз, психические расстройства [98, 99].
Ингаляционные β2-адреномиметики длительного действия. Препараты этой группы эффективны для поддержания контроля БА, их применяют в комбинации с ИГК [100] и перед интенсивной физической нагрузкой в тех случаях, когда стандартные начальные дозы не позволяют достичь контроля БА. Эффект этих препаратов сохраняется на протяжении 12 ч.
Формотерол в виде ингаляций начинает действовать через 3 мин, максимальный эффект развивается через 30–60 мин после ингаляции [101, 102].
Салметерол в виде ингаляций начинает действовать относительно медленно, значимый эффект отмечают через 10–20 мин после ингаляции однократной дозы 50 мкг [103], а эффект, сопоставимый с таковым сальбутамола, развивается через 30 мин [104]. Из-за медленного начала действия салметерол не следует назначать для купирования острых симптомов БА.
Дети хорошо переносят лечение ингаляционными β2-адреномиметиками длительного действия даже при продолжительном применении, а их побочные эффекты сопоставимы с таковым β2-адреномиметиков короткого действия (в случае их применения по требованию).
Пероральные β2-адреномиметики длительного действия. Препараты этой группы включают лекарственные формы сальбутамола и тербуталина длительного действия. Эти препараты могут помочь в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ИГК, если последние в стандартных дозах не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов [105, 106]. Возможные побочные эффекты включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы, тревогу и тремор.
Комбинированные препараты. Комбинация длительно действующего β2-адреномиметика и ИГК в низкой дозе более эффективна, чем увеличение дозы последнего [107, 108]. Комбинированная терапия салметеролом + флутиказоном через один ингалятор способствует лучшему контролю БА, чем длительно действующий β2-адреномиметик и ИГК в отдельных ингаляторах [109]. На фоне терапии салметеролом + флутиказоном практически у каждого второго пациента можно достичь полного контроля БА. Отмечают значительное улучшение показателей эффективности терапии (ПСВ, ОФВ1, частоты обострений, качества жизни) [110].
Терапия будесонидом + формотеролом в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов БА по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГК не обеспечивали контроля симптомов [111].
Метилксантины. Теофиллин значительно более эффективен, чем плацебо, для контроля симптомов БА и улучшения функции легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазона. Применение теофиллинов для лечения БА у детей проблематично из-за возможности тяжелых быстро возникающих (сердечная аритмия, смерть) и отсроченных (нарушение поведения, проблемы в обучении и пр.) побочных эффектов.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст) можно использовать для усиления терапии у детей при среднетяжелой и тяжелой БА в тех случаях, когда заболевание недостаточно контролируется применением низких доз ИГК. Несмотря на то что антилейкотриеновые препараты не изучались как средства монотерапии при легкой персистирующей БА у детей, GINA (2002) рекомендует их использование как альтернативный вариант монотерапии при легкой персистирующей БА. При применении антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии у больных с тяжелой и среднетяжелой БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше) [5]. Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА.
Антихолинергические препараты. Антихолинергические препараты (ипратропия бромид) при применении отдельно или в комбинации с другими бронходилататорами (в основном β2-адреномиметиками) показаны для терапии бронхоспазма, ассоциированного с БА. Однако препараты этой группы с целью контроля течения БА в педиатрической практике применяют крайне ограниченно.
Безопасность и эффективность ипратропия бромида у детей младше 6 лет не установлены. У детей дошкольного возраста применение ипратропия бромида имеет лишь незначительное влияние на уровень контроля БА, рутинное применение антихолинергических препаратов в дополнение к β2-адреномиметикам не оправдано.
Средства неотложной терапии. Ингаляционные β2-адреномиметики быстрого действия — самые эффективные из существующих бронхолитиков, их считают препаратами выбора для лечения острого бронхоспазма [112, 113].
Антихолинергические препараты имеют ограниченное значение в лечении БА у детей [114].
Комбинация ингаляционного β2-агониста быстрого действия и антихолинергического препарата обеспечивает более выраженный бронхорасширяющий эффект и должна быть назначена до лечения метилксантинами. Применение комбинации сопровождается снижением потребности в госпитализации.
Принципы диагностики обострений приведены в таблице 6.
Ступенчатый подход к лечению БА
Ступень 1, легкая интермиттирующая БА. У пациентов с легкой интермиттирующей БА симптомы болезни появляются только при контакте с аллергеном или триггером. В отсутствие контакта симптомы болезни отсутствуют, а показатели функции легких находятся в пределах нормы. Интермиттирующую форму БА также диагностируют у больных с эпизодами БА физического усилия. Нечастые симптомы и ненарушенная функция легких являются основанием для того, чтобы не рекомендовать при этой форме БА длительную терапию противовоспалительными препаратами (табл. 7). Пациенты нуждаются в лекарственной терапии в периоды обострения болезни.
В качестве средств неотложной помощи используют ингаляционные формы сальбутамола.
Если у пациента необходимость в приеме ЛС появляется чаще 1 раза в неделю на протяжении более 3 мес, его следует расценивать как больного с легкой персистирующей БА. Дети с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями должны расцениваться как имеющие персистирующую БА средней степени тяжести.
Ступень 2, легкая персистирующая БА. Препараты выбора у детей любого возраста — ИГК в низких дозах (беклометазон, флутиказон, будесонид). В качестве альтернативных препаратов для контроля БА рассматривают теофиллины замедленного высвобождения и кромоны. В случае сохранения симптомов болезни у пациента, начавшего лечение БА с использования теофиллина медленного высвобождения или кромонов, следует спустя 4 нед назначить ИГК.
Монотерапия другими препаратами (кроме глюкокортикоидов) менее эффективна для контроля воспаления при БА.
Исследование монотерапии b2-адреномиметиками длительного действия у детей выявило некоторую эффективность этих средств, однако результаты исследований противоречивы. Применение антилейкотриеновых препаратов у детей с легкой персистирующей БА не изучалось. У пациентов с более тяжелыми формами заболевания препараты этой группы обладают умеренной эффективностью, поэтому их можно использовать у некоторых пациентов для контроля БА.
У детей старше 12 лет в качестве стартовой терапии может быть выбрана комбинация ИГК и длительно действующего β2-адреномиметика. Как было показано в исследовании GOAL, такой подход способен обеспечить полный контроль БА у большего количества пациентов при меньшей дозе глюкокортикоидов по сравнению с монотерапией ИГК.
Помимо регулярного применения препаратов для контроля БА, пациенту должен быть доступен ингаляционный β2-адреномиметик быстрого действия для купирования симптомов при необходимости, однако частота его применения не должна превышать 3–4 раз в сутки. Применение симптоматических препаратов более 4 раз в сутки указывает на плохой контроль БА по данной схеме терапии, в таких случаях следует считать, что пациент имеет более тяжелую степень БА.
Ступень 3, среднетяжелая персистирующая БА. При среднетяжелой персистирующей БА симптомы возникают ежедневно в течение длительного времени или ночью, чаще 1 раза в неделю. Диагноз персистирующей БА средней тяжести ставят пациенту с исходным значением ПСВ до приема ЛС более 60%, но менее 80% от должного и вариабельностью ПСВ от 20 до 30%. Если течение БА не удается контролировать низкими дозами ИГК (ступень 2), то такую БА следует расценивать как персистирующую средней степени тяжести.
Больные со среднетяжелой персистирующей БА должны ежедневно принимать противовоспалительные препараты с целью установления контроля над течением заболевания. Препаратами выбора у детей старше 5 лет являются ИГК (беклометазон, флутиказон, будесонид) в низких/средних дозах и β2-адреномиметики длительного действия, а у детей младше 5 лет — ИГК в средних дозах. Лучше всего в качестве средств усиливающей терапии изучены ингаляционные β2-адреномиметики длительного действия. Кроме того, можно также применять теофиллин медленного высвобождения и антилейкотриеновые препараты (монтелукаст, зафирлукаст). Эффективность этих препаратов варьирует у отдельных пациентов, поэтому дополнительную терапию следует выбирать индивидуально.
Помимо регулярного применения препаратов для контроля БА, у пациента должен быть ингаляционный β2-адреномиметик быстрого действия, который следует использовать при необходимости для купирования симптомов, но не чаще 3–4 раз в сутки.
Если контроля БА достичь не удается, следует начать лечение, соответствующее ступени 4.
Ступень 4, тяжелая персистирующая БА. Терапией первого ряда при тяжелой персистирующей БА у детей является комбинация ИГК (флутиказон, будесонид) в высоких дозах и ингаляционных длительно действующих β2-адреномиметиков (салметерол, формотерол). С этой целью рекомендованы также препараты комбинированной терапии, так называемые фиксированные комбинации (флутиказон + салметерол, будесонид + формотерол). Дополнительное назначение β2-адреномиметика длительного действия к базисной терапии ИГК при неконтролируемом течении болезни дает больший клинический эффект, чем увеличение дозы ИГК в 2 раза и более. Хотя ингаляционные β2-адреномиметики длительного действия лучше всего изучены и наиболее предпочтительны в качестве дополнительной терапии, однако можно использовать теофиллин медленного высвобождения, антилейкотриеновые препараты.
В некоторых случаях на ступенях 2–4 может потребоваться применение короткого курса системных глюкокортикоидов для быстрого достижения контроля заболевания. По материалам Executive Summary of the NAEPP Expert Panel Report (2002), рекомендуемая доза пероральных глюкокортикоидов для короткого курса составляет 1–2 мг/кг/сут (по преднизолону) и не должна превышать 60 мг/сут. Длительное лечение пероральными глюкокортикоидами следует начинать в минимально возможных дозах, лучше всего в виде однократного приема утром для сведения к минимуму возможных побочных эффектов. При переводе больных с пероральных на ИГК необходимо установить наблюдение в связи с риском развития симптомов надпочечниковой недостаточности. У больных, получающих комбинированную терапию, начать снижение объема лечения следует с уменьшения дозы ИГК примерно на 25% каждые 3 мес. После того как доза глюкокортикоидов будет составлять менее 800 мкг будесонида в сутки (для детей младше 12 лет) или эквивалента, следует отменить дополнительную терапию. На этапе уменьшения интенсивности терапии рекомендуется наблюдать пациента не реже 1 раза в 3 мес.
При тяжелой БА контроль над симптомами достигается далеко не всегда, в таком случае цель лечения заключается в получении наилучших возможных результатов.
В дополнение к базисной терапии используется β2-адреномиметик быстрого действия по потребности для облегчения симптомов, но желательно не чаще 3–4 раз в сутки.
Ступенчатый подход лечения БА подразумевает увеличение уровня терапии при возрастании степени тяжести заболевания. Если пациент уже получает лечение, классификация тяжести БА должна основываться на имеющихся клинических признаках и дозах ежедневно принимаемых ЛС (табл. 9). Например, пациенты с сохраняющимися (несмотря на проведение терапии, соответствующей данной ступени) симптомами легкой персистирующей БА должны рассматриваться как имеющие персистирующую БА средней тяжести. То есть при ступенчатом подходе к терапии переход на более высокую ступень показан в том случае, если контроля не удается достичь или он был утрачен на фоне проводимой терапии, причем необходимо убедиться, что пациент правильно принимает препараты. Целью лечения является достижение контроля над болезнью с применением наименьшего количества препаратов.
Таким образом, комбинация текущего уровня симптомов и текущей ступени лечения дает возможность установить тяжесть БА для пациента и назначить соответствующее лечение. После того как контроль над заболеванием установлен и поддерживается в течение не менее 3 мес, следует попытаться уменьшить объем терапии (ступень вниз) и определить минимальное лечение, необходимое для сохранения контроля. Если контроль поддерживается не менее 3 мес, степень тяжести заболевания должна быть пересмотрена в соответствии с новым лечением.
В ходе лечения необходимо проводить обучение пациента. Обучение пациента подразумевает установление партнерских отношений между ним, его семьей и медицинским работником. Хорошее взаимопонимание очень важно как основа комплаентности [115–118]. Пациентов необходимо обучить:
Персистирующую БА гораздо эффективнее контролировать с помощью длительной противовоспалительной терапии, чем лечением только симптомов обострения заболевания. Существуют два подхода для достижения контроля над БА.
Первый подход более предпочтителен.
Ступень вверх («step up»): если контроль над заболеванием не достигнут. Улучшение состояния должно наступить в течение месяца (обязательно нужно проверить технику ингаляции ребенка, комплаентность, исключить факторы риска).
Ступень вниз («step down»): если контроль над заболеванием сохраняется в течение 3 мес; уменьшение количества ЛС и их дозы (препаратов базисной терапии — примерно на 25%) в соответствии со ступенчатым подходом для достижения минимального объема лечения, необходимого для сохранения контроля. При комбинированной терапии снижение объема терапии должно начинаться с ИГК до достижения дозы, эквивалентной 500 мкг по беклометазону, затем может быть рассмотрена возможность отмены второго препарата комбинации.
Терапию необходимо пересматривать каждые 3–6 мес (если контроль БА достигнут). Дополнительными и крайне важными компонентами ведения пациентов с БА являются постоянный мониторинг симптомов и ПСВ с ведением дневника самоконтроля и разработка индивидуального плана действий.
У детей с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов на фоне острой вирусной инфекции, не имеющих признаков атопии и атопических заболеваний в семейном анамнезе, симптомы обычно исчезают в дошкольном возрасте и БА в дальнейшем не развивается, хотя могут сохраняться минимальные изменения функции легких и бронхиальная гиперреактивность. При возникновении свистящих хрипов в раннем возрасте (до 2 лет) вероятность того, что симптомы будут сохраняться и в более позднем возрасте, невелика [119–121]. У детей младшей возрастной группы с частыми эпизодами свистящих хрипов, БА в семейном анамнезе и проявлениями атопии риск развития БА в возрасте 6 лет значительно увеличивается [122]. Мужской пол является фактором риска для возникновения БА в препубертатном периоде, однако существует большая вероятность того, что БА по достижении взрослого возраста исчезнет. Женский пол является фактором риска персистирования БА во взрослом возрасте.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Л. С. Намазова, доктор медицинских наук, профессор
Л. М. Огородова, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор
Ю. Г. Левина, кандидат медицинских наук
К. Е. Эфендиева, кандидат медицинских наук
Ф. И. Петровский, кандидат медицинских наук
НЦЗД РАМН, ММА им. И. М. Сеченова, СибГМУ, Москва, Томск