Что означает слово сепсис
Значение слова «сепсис»
[От греч. σήψις — гниение]
Источник (печатная версия): Словарь русского языка: В 4-х т. / РАН, Ин-т лингвистич. исследований; Под ред. А. П. Евгеньевой. — 4-е изд., стер. — М.: Рус. яз.; Полиграфресурсы, 1999; (электронная версия): Фундаментальная электронная библиотека
Се́псис (др.-греч. σῆψις — гниение; русское название — «заражение крови») — тяжёлое, с медицинской точки зрения, состояние, вызываемое попаданием в кровь (необходимо отличать от понятия бактериемия) и ткани животных (включая людей) возбудителей инфекции, например, гноеродных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности — токсинов. Характеризуется воспалительным процессом не в каком-либо отдельном органе, а во всем организме.
СЕ’ПСИС [сэ], а, мн. нет, м. [греч. sēpsis — гниение, гной] (мед.). Общее заражение организма болезнетворными микробами, циркулирующими в крови.
Источник: «Толковый словарь русского языка» под редакцией Д. Н. Ушакова (1935-1940); (электронная версия): Фундаментальная электронная библиотека
Делаем Карту слов лучше вместе
Привет! Меня зовут Лампобот, я компьютерная программа, которая помогает делать Карту слов. Я отлично умею считать, но пока плохо понимаю, как устроен ваш мир. Помоги мне разобраться!
Спасибо! Я стал чуточку лучше понимать мир эмоций.
Вопрос: атмосферический — это что-то нейтральное, положительное или отрицательное?
Сепсис (бактериальная инфекция крови, заражение крови). Причины, симптомы, диагностика и лечение сепсиса.
1. Что такое сепсис?
Сепсис – это серьезное заболевание, вызванное подавлением иммунного ответа на инфекцию. Более известное бытовое название сепсиса – заражение крови. Для борьбы с инфекцией организм вырабатывает химические вещества, которые могут вызвать сильное воспаление по всему организму. Это воспаление в свою очередь может привести к повреждению органов.
2. Причины и факторы риска
Бактериальные инфекции являются самой частой причиной сепсиса. Но сепсис может развиться и из-за других инфекций. Инфекция может начаться в любом месте – там, где бактерии или другие инфекционные агенты могут попасть в организм. Заражение крови может стать как результатом безобидной, на первый взгляд, царапины, так и следствием серьезной медицинской проблемы – аппендицита, пневмонии, менингита или инфекции мочевыводящих путей. Сепсис может появиться при инфекциях костей – остеомиелите.
Теоретически сепсис может развитья у любого человека. Но часть людей подвергается повышенному риску развития сепсиса. Среди них:
3. Симптомы сепсиса
Поскольку сепсис может начаться в разных частях тела, симптомы сепсиса могут быть разными. Учащенное дыхание, изменение психического состояния (спутанность сознания, например) могут быть первыми признаками сепсиса. Другие общие симптомы сепсиса это:
4. Лечение болезни
Самое важное в лечении сепсиса – это быстрая диагностика. Если есть основания подозревать заражение крови, врач может провести исследования и тесты, чтобы обнаружить:
В случаях с тяжелым сепсисом, как правило, требуется помещение пациента в реанимацию, где врачи пытаются остановиться инфекцию, поддержать работу жизненно- важных органов и регулировать артериальное давление.
Для лечения сепсиса обычно применяются:
После того, как при заражении крови удается определить инфекционный агент, врачи могут начать лечение сепсиса с помощью специальных препаратов направленного действия. В зависимости от тяжести состояния пациента и последствий сепсиса может понадобиться искусственная вентиляция легких или почечный диализ. Иногда для лечения сепсиса и обработки зоны инфицирования необходима операция.
Сепсис, а тем более септический шок – очень опасные состояния. При септическом шоке выживаемость пациентов составляет в среднем 40%, при сепсисе – около 80%. У людей, которым удалось выжить после сепсиса, может развиться постоянное повреждение какого-то органа. Поэтому при малейшем подозрении на сепсис и заражение крови очень важно как можно быстрее получить квалифицированную медицинскую помощь.
«Внутрисосудистое свертывание крови при COVID-19 определяет весь ход болезни»
Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологии
Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологииСегодня известно, что при COVID-19, в первую очередь, страдает свертывающая система крови. Вот почему у всех умерших от осложнений новой коронавирусной инфекции находят большое количество тромбов. Как это объяснить? Почему это заметили не сразу? Каким образом и почему это происходит? Можно ли предотвратить развитие такого осложнения? Об этом – наш разговор с А.Д. Макацария, академиком РАН, одним из крупнейших в мире специалистов по изучению нарушений свертываемости крови, создателем Школы клинической гемостазиологии, заведующим кафедрой Сеченовского университета. Александр Давидович и его ученики активно сотрудничают с университетом Сорбонны, Венским, Римским, Миланским и Тель-Авивским университетами, Технион в Хайфе. Под его руководителем защищено 150 кандидатских и докторских диссертаций. Автор более 1200 научных трудов, в том числе 40 монографий.
– Александр Давидович, в последнее время во всем мире появляется всё больше сообщений о том, что при COVID-19 страдает свертывающая система крови. Так ли это, и если да, то чем вы объясняете этот феномен?
– Безусловно, это так. Более того, хочу сказать, что практически нет такой инфекции (вирусной или, тем более, бактериальной), которая бы не влияла на свертывание крови. Доказательство тому – учение о сепсисе и септическом шоке как универсальной модели ДВС-синдрома – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Степень тяжести тромботических нарушений зависит от особенностей возбудителя и организма-хозяина (иммунная система, система гемостаза, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.).
– Но ведь не у всех пациентов развивается сепсис и септический шок?
– Конечно, не у всех. Поэтому очень актуальным и далеко не изученным в настоящее время является механизм патогенеза осложнений, вызванных коронавирусной инфекцией. Во многом это обусловлено особенностями вируса, а также особенностями организма человека, начиная от количества и качества рецепторов, представленных у человека и их способностью связываться с этим вирусом. Безусловно, на исходы заболевания огромное влияние оказывает коморбидность, то есть наличие сопутствующих хронических заболеваний у пациента.
– Почему, по вашему мнению, эта особенность течения болезни проявилась не сразу?
— Я считаю, что все это проявилось сразу, но не было адекватно оценено врачами изначально: еще не было такого количества вскрытий и широкого тестирования на гемостазиологические маркеры. Надо сказать, мы занимаемся изучением этой проблемы довольно давно, практически с самого начала эпидемии. Еще в самом начале апреля мы опубликовали работу, основанную на первых наблюдениях наших китайских коллег. Работа называлась «COVID-19 и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Она имела чрезвычайно широкий резонанс, поскольку уже тогда врачи начали понимать роль свертывающей системы крови в инфекционном процессе.
– Каков механизм тромбообразования при covid-19 и отличается ли он от этого процесса при других патологиях?
– Это очень непростой вопрос. На сегодняшний день однозначно можно утверждать – при этом вирусе с самого начала имеет место активация гемостаза, внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование в сосудах мелкого калибра жизненно важных органов. При этом повреждаются не только легкие, а блокада микроциркуляции и ее необратимый характер определяют исход заболевания. Позднее начало антикоагулянтной терапии является неблагоприятным фактором. Причем этот процесс внутрисосудистого свертывания в капиллярах легкого играет важную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), о котором все говорят. Но далеко не все с самого начала уловили связь между внутрисосудистым свертыванием крови и ОРДС.
В западной литературе даже появился термин «легочная интраваскулярная коагуляция». Практически во всех случаях имеет место активация системного воспалительного ответа. Это общебиологическая реакция, которая особенно проявляется в ответ на инфекцию, вирусные возбудители. Международные организации признали, что коронавирусная инфекция – это сепсис.
Таким образом, цитокиновый и тромботический шторм усугубляют состояние больного и определяют степень тяжести. Но есть и особенности. Возможно, при COVID-19 в первую очередь повреждается фибринолиз – часть системы гемостаза, которая обеспечивает процесс разрушения уже сформированных кровяных сгустков, тем самым, выполняя защитную функцию предотвращения закупорки кровеносных сосудов фибриновыми сгустками. Отсюда синдром фибринирования при меньшей частоте геморрагических осложнений. И отсюда же открывается перспектива применения тромболитиков, о чем сейчас так много говорят и пишут. А впервые предложили такую схему наши американские коллеги.
– А ведь есть немало людей с нарушениями свертываемости крови. Сейчас, во время эпидемии, для них настали трудные времена.
– Это так. В нашей популяции есть люди не только с явными, но и со скрытыми нарушениями гемостаза, предрасполагающими к тромбозам – генетические тромбофилии, антифосфолипидный синдром и ряд других заболеваний, сопровождающихся избыточной активацией системы гемостаза; а также люди с высокой готовностью к супервоспалительному ответу (врожденные факторы и ряд ревматологических и иммунных заболеваний). Им сейчас важно контролировать своё состояние, а врачам не забывать об этом.
Вообще надо сказать, что открытие NET расширило горизонты в понимании биологии нейтрофилов и роли этих клеток в организме. Использование организмом хозяина хроматина в сочетании с внутриклеточными белками в качестве естественного противомикробного агента имеет древнюю историю и меняет наше представление о хроматине как только о носителе генетической информации. Благодаря избыточному и неконтролируемому формированию NET, нейтрофилы могут способствовать развитию патологического венозного и артериального тромбоза, или «иммунотромбоза», а также играют важную роль в процессах атеротромбоза и атеросклероза. Высвобождение NET является, как выяснилось, одной из причин тромбообразования при таких состояниях, как сепсис и рак. Наличие NET при этих заболеваниях и состояниях дает возможность использовать их или отдельные компоненты в качестве потенциальных биомаркеров. NET и их компоненты могут быть привлекательны в качестве терапевтических мишеней. Дальнейшие исследования нейтрофилов и NET необходимы для разработки новых подходов к диагностике и лечению воспалительных и тромботических состояний.
– Размышляя о высокой летальности у пациентов, которым пришлось применить ИВЛ, вы констатируете, что мы, возможно, пошли не тем путем. А какой путь может оказаться более верным?
– Да, я имел в виду, что при оценке вентиляционно-перфузионных нарушений при COVID-19 превалируют перфузионные нарушения, нарушения микроциркуляции, а это значит, что главная терапевтическая мишень – восстановление нормальной перфузии тканей, то есть противотромботическая терапия, а возможно, даже и фибринолитическая. Механическая вентиляция не может решить вопрос перфузионных нарушений.
– Видите ли вы, что в связи с эпидемией стали более частыми проблемы тромбообразования в акушерско-гинекологической практике?
– Случилось так, что во многом и благодаря нашим стараниям (лекциям и публикациям), большинство акушеров сегодня осведомлены о том, что беременность – это состояние так называемой физиологической гиперкоагуляции, и этим пациенткам нередко назначаются антикоагулянты во время беременности. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования для вынесения суждения о частоте тромбозов у беременных с COVID-19.
Вообще надо сказать, что большинство осложнений беременности либо обусловлены, либо сочетаются с высоким тромбогенным потенциалом. Генетические факторы свертывания крови, особенно антифосфолипидный синдром, являются факторами риска огромного количества осложнений беременности – это и внутриутробные гибели плода, и неудачи ЭКО, и задержка внутриутробного развития плода, и преждевременная отслойка плаценты, что приводит к тяжелым тромбогеморрагическим осложнениям, это, наконец, тромбозы и тромбоэмболии. Поэтому, конечно, можно ожидать, что в условиях COVID-19 эти осложнения могут представлять собой еще большую опасность. Ведь вирус может быть фактором, активирующим факторы свертываемости крови. Конечно, тут нужны обобщающие исследования, но уже сейчас наши отдельные наблюдения говорят о том, что риск таких осложнений возрастает.
– Являются ли, на ваш взгляд, одним из проявлений этой проблемы случаи тяжелого течения covid-19 в педиатрии (состояния, похожие на синдром Кавасаки)?
– Глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус призвал врачей всех стран обратить особое внимание на сообщения о том, что у некоторых детей, заразившихся коронавирусом, проявляются симптомы, схожие с еще одним заболеванием — синдромом Кавасаки (мультисистемным воспалительным синдромом). Действительно, в сообщениях из Европы и Северной Америки говорилось, что некоторое число детей поступало в отделения интенсивной терапии с мультисистемным воспалительным состоянием, с некоторыми симптомами, похожими на синдром Кавасаки и синдром токсического шока.
Синдром Кавасаки был впервые описан в 1967 году японским педиатром по имени Томисаку Кавасаки. Он обычно поражает детей до пяти лет. При этом синдроме у пациента начинается воспаление кровеносных сосудов (васкулит) и лихорадка. Болезнь Кавасаки имеет четко выраженный набор симптомов, включая постоянно высокую температуру, покраснение глаз и области вокруг рта, сыпь на теле и покраснение и отек ног и рук.
13 мая нынешнего года в авторитетном медицинском издании The Lancet было опубликовано исследование итальянских врачей, которые сообщили, что в провинции Бергамо, одной из наиболее пострадавших от эпидемии коронавируса, была зафиксирована вспышка синдрома Кавасаки или схожего с ним синдрома.
Важно, что в большинстве случаев дети также имели положительный результат теста на антитела к КОВИД-19, предполагая, что синдром последовал за вирусной инфекцией.
Болезнь Кавасаки имеет тенденцию проявляться в группах генетически похожих детей и может выглядеть немного по-разному в зависимости от генетики, лежащей в основе группы. Это говорит о том, что различные триггеры могут вызывать воспалительную реакцию у детей с определенной генетической предрасположенностью.
Вполне возможно, что атипичная пневмония SARS-COV-2, вызванная вирусом COVID-19, является одним из таких триггеров. Это важный вопрос, требующий пристального изучения.
– Александр Давидович, как вы думаете, почему у всех COVID-19 проявляется по-разному?
– Тут очень важна проблема факторов риска. Всё дело в том, что, помимо видимых болезней типа сахарного диабета или гипертонии, существуют болезни невидимые, о которых мы зачастую даже не подозреваем. В последние годы большое распространение получило учение о генетической тромбофилии. Во всем мире это примерно до 20 процентов людей, которые являются носителями той или иной формы генетической тромбофилии. С этим можно жить сто лет, но если возникает инфекция, травма, делается операция – больной может погибнуть от тромбоэмболии, даже если операция выполнена на высочайшем техническом уровне. Причиной тому – скрытая генетическая тромбофилия – мутация, которая делает её носителя подверженным высокому риску тромбообразования.
Высокая контагиозность вируса и большое количество заболевших поневоле «позволяет» вирусу выявить людей с изначальной явной или скрытой предрасположенностью к тромбозам. Это пациенты не только с генетической тромбофилией или антифосфолипидным синдромом, но и с сахарным диабетом, ожирением, ревматическими болезнями и другими патологическими состояниями, ассоциированными с повышенным свертыванием и/или воспалением.
– Какие методы профилактики и лечения covid-19 вы считаете перспективными?
– Помимо уже названных, это противовирусная терапия, терапия специфическими иммуноглобулинами, противотромботическая терапия и лечение, направленное на снижение воспаления (так называемые антицитокиновые препараты). Многое нам предстоит ещё понять об этом новом для нас заболевании, но постепенно мы движемся в сторону лучшего объяснения многих его механизмов. Вы знаете, я всегда много работал, но, пожалуй, никогда ещё я не был так занят исследовательской и практической работой, как сейчас. Уверен, что она даст свои важные результаты.
Беседу вела Наталия Лескова.
Что означает слово сепсис
ДМ — дисфункция митохондрий
ПОН — полиорганная недостаточность
СВО — системный воспалительный ответ
СРБ — С-реактивный белок
ESM-1— специфическая молекула эндотелиальной клетки (endothelial cell specific molecule)
ISF — форум по сепсису
KIM-1 — молекула 1-го типа острого повреждения почек (kidney injury molecule-1)
rAPC — рекомбинантный активированный белок С
rTM — рекомбинантный тромбомодулин
Сепсис давно вышел за пределы специализированной хирургической проблемы, состоящей в своевременном выявлении и санации гнойных очагов и/или инфицированных ран. В настоящее время сепсис продолжает волновать все более широкий круг клиницистов, так как он претерпел существенный патоморфоз, и не будучи своевременно распознанным уносит жизни пациентов в неинфекционных клиниках самого разного профиля. Важно отдавать себе отчет, что сепсис, развиваясь порой стремительно, способен осложнять течение самых разных заболеваний — соматических, онкологических, эндокринологических и др. Однако до сих пор внезапно развившуюся гипотонию у тяжелого больного могут расценивать как транзиторную сосудистую недостаточность, в то время как это был эпизод септического шока, при котором требуется немедленная целенаправленная терапия для спасения жизни пациента. Нередко прогрессирование органных нарушений на фоне основного заболевания принимают за возрастную или наследственно-обусловленную патологию, в то время как эта ситуация часто отражает развитие полиорганной недостаточности (ПОН), ассоциированной с сепсисом, и она могла бы стать обратимой, но лишь при условии ранней адекватной терапии.
Результаты крупных международных исследований свидетельствуют о том, что механизмы умирания тяжелобольных (с сердечно-сосудистой патологией, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом, после сложных операций и т.д.) в большинстве случаев реализуются через манифестацию сепсиса. Для врачей и администраторов, кто по-прежнему считает, что в их лечебных учреждениях сепсиса нет и больные умирают от совсем других причин, предложен простой прием — провести детальный анализ последних 50 летальных случаев, сопоставив клинико-лабораторные показатели с международными критериями тяжелого сепсиса, септического шока и ПОН, ассоциированной с сепсисом. Результаты такого «внутреннего расследования» предсказуемы, так как они подтвердят общемировую статистику.
Международные критерии сепсиса, впервые принятые в 1992 г. [1], широко известны и доступны в отечественной литературе [2—4]. Критерии регулярно пересматриваются и уточняются, результаты этой огромной работы международных согласительных комиссий выходят в свет практически каждые четыре года (2004, 2008, 2012 г.). Последняя обновленная редакция Международного руководства по тяжелому сепсису и септическому шоку (далее для краткости Руководство) — это результат работы Экспертного комитета, состоящего из 68 независимых экспертов, представляющих 30 международных организаций, работающего в тесном контакте с широкими медицинскими кругами благодаря телеконференциям и виртуальным дискуссиям. Полный текст Руководства опубликован в открытом доступе www.ccmjournal.org [5].
— в мире насчитывается уже более 20—30 млн случаев сепсиса ежегодно, среди которых 6 млн — неонатальный сепсис;
— по данным мировой статистики, от сепсиса умирает больше людей, чем от рака легких, рака простаты и СПИДа вместе;
— у больного с сепсисом риск смерти в 5 раз выше, чем у людей с инфарктом миокарда или инсультом. Практически каждые несколько секунд на Земле умирает один больной сепсисом;
— подсчитано, что в США за последние 10 лет число больных сепсисом возрастает на 8—13% ежегодно и превысило число госпитализаций по поводу инфаркта миокарда.
Тема сепсиса стала ключевой не только для ежегодных ISF, но и для многих международных конгрессов, на которых собираются исследователи и врачи разных специальностей. Международным альянсом объявлен Всемирный день сепсиса (World Sepsis Day — WSD), который теперь проводится ежегодно в сентябре. Цель этой акции — общими усилиями всех стран и континентов информировать медицинскую общественность, простых людей и правительства всех стран о распространенности и опасности сепсиса. В 2012 г. 13 сентября Всемирный день сепсиса прошел в 93 странах всех континентов, в его проведении приняли участие 170 общественных организаций и более 1200 клинических учреждений. От решения проблемы сепсиса во многом зависит прогресс современной медицины в целом.
Краткая история термина. Сепсис — заболевание, известное человечеству с давних времен. Уже в глубокой древности сепсис описан в трудах Гиппократа, Галена, Ибн-Сина как угрожающее жизни заболевание, характеризующееся лихорадкой и симптомами «гнилокровия», которое по тяжести проявления рекомендовалось дифференцировать от бешенства и летаргии. До открытия микроорганизмов в XVI—XVII веке сепсис рассматривали как тяжелейшую интоксикацию организма неизвестными химическими веществами, позднее в XIX веке — как «миазматическое» (заразное) заболевание. Естественно, что с появлением науки микробиологии долгие годы в мире главенствовала бактериологическая концепция сепсиса, но к середине XX столетия И.В. Давыдовский аргументированно определил сепсис прежде всего как проблему макробиологическую, выдвигая на первый план состояние больного организма.
Современные международные классификации сепсиса при постановке диагноза «сепсис» и определении тяжести течения ориентированы на основные клинические показатели организма хозяина, в то же время для прогноза и исхода заболевания первостепенное значение придается адекватной антибактериальной (этиотропной) терапии, что указывает на важнейшую роль микробного фактора [1, 6].
В прежние годы рабочие классификации сепсиса преследовали цель описать процесс всесторонне, они учитывали локализацию основного гнойно-септического очага, тяжесть клинических проявлений, темпы развития, фазы и даже этиологию. На протяжении десятков лет не утихали споры по терминологии и дискуссии по поводу правомерности выделения септицемии, хрониосепсиса, гнойно-резорбтивной лихорадки и др. Многие из приведенных ниже терминов используются и в настоящее время, однако отсутствие четких клинико-лабораторных критериев приводит к их неоднозначной трактовке, что препятствует достижению понимания и преемственности среди врачей разных школ.
Приводим примеры устаревших классификаций сепсиса [7].
1. По источнику генерализации: раневой (ожоговый), абдоминальный, гинекологический, ангиогенный, терапевтический.
2. По клинико-анатомическим формам: септический шок, гнойно-резорбтивная лихорадка, септицемия, септикопиемия, хрониосепсис.
3. По темпам развития: молниеносный, острый, подострый, хронический
4. По фазам течения: напряжения, катаболическая, анаболическая.
5. По этиологии: стафилококковый, грамотрицательный (синегнойный), грибковый.
Справедливости ради нужно отметить, что зарубежные исследователи тоже склоняются к целесообразности дифференцированно относиться к разным группам больных с сепсисом в зависимости от исходной патологии. Поэтому при проведении клинических испытаний и оценке эффективности тех или иных лечебных препаратов в лечении больных сепсисом для получения достоверных результатов рекомендовано формировать гомогенные группы больных. Так, в исследовании PROWESS [8] среди больных с уросепсисом 28-дневная летальность составила 21%, в то время как в группе с «легочным» сепсисом оказалась достоверно выше — 34% (p 38 °С, а >38,3 °С), дополнены рядом показателей гемодинамики, органных дисфункций, тканевой гипоперфузии (уровень гиперлактатемии >1 ммоль/л) и маркеров (включая ПКТ и С-реактивный белок — СРБ). Четко обозначенные количественные критерии позволяют среди тяжелых больных, в том числе нехирургического профиля, с разнообразными воспалительными реакциями, выделить проблемную группу c «тяжелым сепсисом», сопровождающимся органной недостаточностью и/или угрожаемую по развитию шока.
Патофизиологические звенья сепсиса окончательно не расшифрованы и продолжают углубленно изучаться. Установлено, что в основе генерализованного (или системного) воспаления лежит сложный многокомпонентный процесс, приводящий к активации клеток под действием провоспалительных медиаторов — цитокинов. Этот процесс не ограничивается активацией нейтрофилов, моноцитов, эндотелия, а вовлекает все органы и системы человека, включая нейроэндокринную регуляцию, коагуляцию, фибринолизис и др. На молекулярном уровне под действием микробных факторов, связывающихся с рецепторами, индуцируется транскрипция генов воспалительного и иммунного ответа, что влечет за собой выброс медиаторов и неуправляемый каскад воспалительных реакций, приводящих к повреждению клеток и дисфункции жизненно важных органов [9].
Характерно, что связь с первичным очагом микробной инвазии может утрачиваться. Более того, у ряда больных, у которых сепсис развивается на фоне тяжелого соматического заболевания, так называемые входные ворота не удается определить, из-за чего появился термин «терапевтический сепсис», очевидно, в противовес хирургическому, когда причину сепсиса можно объяснить неадекватным лечением инфицированной раны, несанированным очагом инфекции или инвазивной процедурой.
О синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) при сепсисе и септическом шоке. Известно, что физиологический процесс активации коагуляции в ответ на повреждение направлен на защиту организма от микробной инвазии и диссеминации инфекции. Однако при тяжелом сепсисе сбой регуляции системы гемостаза и избыточная коагуляция, инициированная так называемым цитокиновым штормом, приводит к ДВС, тромбозу капилляров, гипоперфузии органов и тканей, и ухудшает прогноз. Избыточное потребление факторов свертывания инициирует кровотечения. Предполагалось, что ингибирование гиперкоагуляции естественными антикоагулянтами будет приводить к разрешению ДВС и позволит снизить летальность. Применение рекомбинантного ингибитора тканевого фактора [10] и высоких доз концентрата антитромбина, полученного из плазмы [11], не обеспечило повышения выживаемости, в то время как рекомбинантный активированный белок С (rAPC) продемонстрировал положительное влияние в исследовании PROWESS (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) [8], в связи с чем более 10 лет этот препарат указывался во всех рекомендациях по лечению тяжелого сепсиса. Однако в ходе накопления клинического опыта, который не оправдал надежды, возложенные на белок С, потребовалось проведение повторного крупного международного исследования PROWESS-SHOCK [12].
В исследование были включены 1697 больных с септическим шоком (документированная инфекция + системное воспаление + гипотония), рандомизированных на 2 группы, в одной из которых на фоне обычной терапии назначался rAPC (препарат Drotrecogin alfa), в другой — плацебо. Главным критерием оценки эффективности была выживаемость больных, однако в результате достоверных различий в сравниваемых группах не получено. Так, летальность в группе rAPC на 28-й день составила 26,4%, на 90-й день — 34,1%, что по сравнению с группой плацебо (24,2 и 32,7% соответственно) даже выглядит более высокой.
В связи с доказанной неэффективностью по добровольному решению самих производителей препарата с октября 2011 г. производство и продажа rAPC прекращены, соответственно препарат исключен из рекомендаций руководства Surviving Sepsis Campaign 2012 [5].
Объективный контроль и коррекция избыточной коагуляции при сепсисе необходимы, однако последние исследования подтвердили, что применение препаратов «вслепую» малоэффективно. Опасность кровотечений может свести на нет все достоинства антикоагулянтной терапии. В качестве диагностических критериев основными остаются количество тромбоцитов, протромбиновое время и продукты деградации фибрина.
Среди поисковых исследований в настоящее время наиболее перспективными представляются работы по изучению дисфункции эндотелия, развивающейся в результате тесного взаимодействия воспаления и коагуляции. В качестве перспективного изучается препарат тромбомодулин, эффект которого связывают не только с активацией эндогенного белка С, но и с подавлением лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия [13]. Рекомбинантный тромбомодулин (rTM, ART-123) вызывал сокращение сроков разрешения ДВС по сравнению с таковыми в группе нефракционированного гепарина, снижение 28-дневной летальности, а также частоты развития геморрагических осложнений [14]. На основании этих данных проведено клиническое исследование у септических больных (n=741), в котором отмечено 17,8% летальных исходов в группе rTM и 21,6% в группе плацебо [15]. Следует отметить, что при анализе групп наибольшее влияние на выживаемость продемонстрировано у пациентов со сниженным количеством тромбоцитов. В настоящее время в США проводится испытание III фазы rTM в группе больных с тяжелым сепсисом и коагулопатией [16].
Таким образом, бесспорным остается факт, что развитие синдрома ДВС при сепсисе и септическом шоке ассоциируется с повышением летальности. Отсутствие согласованных показаний, сроков применения, режимов введения корригирующих препаратов обусловливает необходимость дальнейших клинических исследований, а также поиска ключевых факторов, в том числе внутриклеточных веществ, индуцирующих коагулопатию у септических больных [17].
Микробиологические аспекты сепсиса. В современном мире глобальные изменения экологии вообще и микроэкологии в частности сопровождаются ростом распространенности бактериальных инфекций, что чаще всего можно наблюдать среди наиболее ослабленного контингента больных, по тяжести состояния госпитализированных в стационар. С одной стороны, этиология таких инфекций связана с так называемыми условно-патогенными бактериями, входящими в состав микробиоты человека, которые ранее не относили к возбудителям, например эпидермальный стафилококк. С другой стороны, в качестве этиологически значимых микроорганизмов все чаще называют неферментирующие грамотрицательные бактерии, не свойственные организму человека, для которых более естественна колонизация влажных объектов окружающей среды (например, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkhalderia cepacia и др.). Важно подчеркнуть, что все эти «современные возбудители» часто не обладают какими-либо особыми признаками патогенности/вирулентности по сравнению с известными ранее. Но все «современные проблемные возбудители» обладают одним общим свойством — способностью противостоять антимикробной терапии. В условиях чрезвычайно широкого применения антибиотиков бактерии приобретают все более изощренные формы защиты, позволяющие им беспрепятственно выживать и размножаться в присутствии антибиотиков самых последних поколений. Так, «проблемные» стафилококки (MRSA, MRSE) защищаются от большинства антибиотиков благодаря механизму метициллинрезистентности, «проблемные» энтеробактерии (Klebsiella pneumonia, Escherichiacoli) — путем продукции β-лактамаз расширенного спектра (ESBL), а неферментирующие бактерии нередко можно охарактеризовать как «панрезистентные» в связи с появлением у них способности разрушать не только цефалоспориновые антибиотики, но и препараты из группы карбапенемов, синтезируя в присутствии последних ферменты карбапенемазы.
При развитии сепсиса в условиях стационара, особенно в отделении реаниматологии, можно заведомо утверждать, что он вызван больничными полирезистентными штаммами. Поэтому при выборе антибиотиков в таких случаях наиболее часто рекомендуют комбинированный режим терапии по принципу деэскалации, например, карбапенем + линезолид. Его называют жизнеспасающим, так как в настоящее время у врачей практически нет альтернативы. В мире продолжается интенсивный научный поиск новых механизмов и новых решений проблемы антибиотикорезистентности.
Европейский центр контроля за заболеваниями констатирует, что в Европе ежегодно почти 25 тыс. человек могут умирать в связи с резистентностью бактерий к антибиотикам [18]. В Барселонской декларации (2012), принятой на 17-м конгрессе по инфекциям, обращают внимание на необходимость выявления и изоляции больных — носителей штаммов, которые продуцируют карбапенемазы, например MDM-1. Специалисты из США и стран Европы констатируют, что эпицентром развития антибиотикорезистентности являются отделения реаниматологии, где до 80% пациентов получают антибиотики, а вероятность передачи штаммов от больного к больному чрезвычайно высока. В создавшейся ситуации самые главные рекомендации следующие:
а) использовать антибиотики только в случае, если они действительно необходимы;
б) систематически, каждые 2—3 дня, оценивать эффективность лечения и целесообразность его продолжения [18].
По данным литературы, можно привести перечень большого числа микроорганизмов разных видов, участие которых в этиологии сепсиса документировано. В то же время, следует считать устаревшими традиционные представления о «стафилококковом», «синегнойном» и прочих вариантах моноэтиологичного сепсиса, основанные на результатах положительной гемокультуры. Любой культуральный метод при посеве крови лишь позволяет выявить рост той или иной жизнеспособной гемокультуры в той или иной питательной среде, но не отражает реальную этиологию септического процесса [7]. В качестве примера можно привести работу M. Crowder и соавт. [19] из Канады, где изучены более 150 образцов крови больных с применением современных технологий, в частности метода молекулярного профилирования ДНК цельной крови — terminal restriction fragment-length polymorphism (TRLFP). В результате авторы вынуждены объективно признать: сепсис по своей природе всегда имеет полимикробную этиологию.
О биомаркерах. Возможности классической микробиологической диагностики сепсиса ограничены выявлением этиологии бактериемии, поиском микроба-возбудителя в материале из гнойно-воспалительного очага и получением антибиотикограммы. Главное — работа с микроорганизмом, который предварительно должен быть выращен на искусственных средах. В то же время нельзя не учитывать, следующее:
— в развитии сепсиса активную роль играет микробиота хозяина;
— сотни видов бактерий, населяющих биоценоз человека, распознаются лишь по ДНК, так как не культивируются, т. е. не способны расти на питательных средах с получением чистой культуры, а значит не могут быть идентифицированы, в том числе, с применением самой современной технологии MALDI TOF MS;
— при получении результата микробиологического исследования врач не может быть абсолютно уверен, что развитие или обострение инфекционного процесса у конкретного больного связано именно с тем микроорганизмом, который вырос на питательных средах в лаборатории. Более того, врач не может быть уверен, что именно инфекция определяет тяжесть состояния конкретного больного в данный момент, так как выделенный и идентифицированный микроорганизм может свидетельствовать о контаминации/колонизации раны, трахеи, катетера и т.д.
Поэтому клиницисты, работающие с тяжелыми больными, все больше склоняются к необходимости использовать в ежедневной практике биомаркеры бактериальных инфекций. Например, на ISF 2012 г. группой авторов [20] представлены результаты определения уровня ПКТ в сопоставлении с классическими предикторами инфекции бактериальной инфекции — СРБ и уровнем лейкоцитов у 148 взрослых людей (табл. 1). 
Работа выполнялась на этапе внедрения теста на ПКТ двух крупных госпиталей Албании (Университетский центр матери Терезы и Американский госпиталь). Авторы отмечают, что в группе сепсиса положительную гемокультуру удалось зарегистрировать всего в 40,6% случаев. На основании полученных данных авторы убедили врачебный персонал этих госпиталей в целесообразности применения теста на ПКТ уже на этапе поступления больных в инфекционные отделения и предложили использовать тест на ПКТ для индивидуального мониторинга наряду с традиционными лабораторными показателями.
В другой работе К. McAllister и соавт. [21] из Германии, выполненной на группе новорожденных (n=350) первых 2 нед жизни (возраст 2,29±10,37 дня, недоношенных 30%) также показано, что результаты исследования гемокультуры не позволяют подтвердить или исключить диагноз сепсиса. Авторы доказывают необходимость применения биомаркера ПКТ, называя его в сочетании с СРБ «золотым стандартом» в диагностике неонатального сепсиса.
Это направление в диагностике интенсивно развивается, появляются знания о новых возможностях биомаркера ПКТ, который теперь успешно применяется не только для ранней диагностики сепсиса, но и для управления антибиотикотерапией в отделениях реаниматологии, в том числе для мониторинга эффективности лечения [22—27].
Одновременно продолжается поиск новых биомаркеров, специфичных для различных повреждений тканей и органов. Среди них следует отметить биомаркер дисфункции эндотелия ESM-1 (endothelial cell specific molecule — специфическая молекула эндотелиальной клетки), или эндокан. По данным французских исследователей [28], уровень ESM-1 является дополнительным критерием тяжести у больных с СВО, но не коррелирует с ПКТ и СРБ. Показано, что у 67 больных с сочетанной травмой снижение концентраций эндокана в сыворотке крови уже за 72 ч является прогностическим критерием развития острого повреждения легких (чувствительность 85%, специфичность 100%).
Исследователи из Германии J. Goschl и соавт. [29] представили новый биомаркер острого повреждения почек KIM-1 (kidney injury molecule-1): в работе на 38 больных с септическим шоком продемонстрированы возможности KIM-1 как прогностического фактора выживаемости этой тяжелой категории больных.
В другой тяжелой группе — у оперированных больных с вторичным перитонитом (n=91) высокую диагностическую точность в определении тяжести перитонита и прогнозе летального исхода проявил биомаркер PSP/reg (pancreatic stone protein), который также рекомендован для использования в отделениях реанимации [30].
Биомаркер пресепсин представляет собой гуморальный белок, специфический для фагоцитоза, который образуется в результате каскада реакций из mCD14 — мембранного рецептора макрофагов при связывании бактерий (как грамположительных, так и грамотрицательных) рецептором TLR4. Он открыт в 2005 г. в Японии и запатентован как биохимический маркер уровня фагоцитоза в 2011 г. [31]. Показано, что его уровень в крови повышается уже через 1,5—2 ч после индукции фагоцитоза [32]. Интерпретация повышения уровня пресепсина в различных клинических ситуациях и практическое значение этого маркера в настоящее время находится на стадии изучения.
Ряд исследователей фокусируют внимание на изучении гипореактивной фазы сепсиса или так называемого иммунопаралича, обращая внимание на снижение продукции активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами [33].
Сепсис в отделениях реаниматологии. Прогресс медицины — это прежде всего оказание хирургической помощи и реанимационного пособия для продления жизни наиболее ослабленным больным. Международный опыт показывает, что этот процесс сопровождается ростом числа отделений интенсивного лечения, расширением их коечного фонда. Закономерно, что проблема сепсиса чрезвычайно актуальна для отделений анестезиологии и реаниматологии, где концентрируются наиболее тяжелые больные из группы высокого риска развития инфекционных осложнений. Европейские эпидемиологические исследования EPIC I и EPIC II показали, что сепсис широко распространен в отделениях интенсивного лечения практически любого профиля (хирургической реанимации, онкогематологии, кардиореанимации, ожоговые, неонатальные и т.д.), но самое главное — именно сепсис с ПОН служит ведущей причиной летальности в этих отделениях. В табл. 2 
представлены сводные данные мировой статистики о частоте развития сепсиса у больных, находящихся в отделениях интенсивного лечения, в экономически развитых странах.
Причины послеоперационного сепсиса нельзя объяснить нарушениями асептики или свести к санитарно-эпидемиологическим недоработкам в хирургическом стационаре. Как отмечалось, проблема сепсиса наиболее остро стоит в ведущих клиниках Западной Европы, США и Японии, т.е. именно там, где концентрируются пациенты с самым высоким риском и хирургические вмешательства выполняются при таких заболеваниях, которые недавно считались неоперабельными.
О новых стратегиях лечения сепсиса. Сепсис — прогрессирующий патологический процесс, исключающий возможность самоизлечения. У больного сепсисом избежать летального исхода можно лишь при своевременном назначении комплексного этиопатогенетического лечения.
Существует фраза: «Искусство лечения сепсиса — это вся медицина и еще немного». Достаточно перечислить только основные «блоки» лечения: хирургическая санация очагов инфекции, антибактериальная терапия, инфузионная терапия, использование вазопрессоров, инотропная терапия, искусственная вентиляция легких, терапия, замещающая функцию почек, и т.д.
Важное требование: антибактериальная терапия должна начаться как можно раньше — непосредственно после постановки диагноза. Желательно перед введением антибиотиков взять необходимые пробы (кровь, раневое отделяемое, гной и т.д.) для выполнения микробиологических исследований. Постановка диагноза сепсиса, т.е. появление признаков манифестации инфекции или системной реакции на бактериальное воспаление, свидетельствует о неадекватности проводимой ранее терапии данного больного. При коррекции всего комплекса интенсивного лечения и хирургического пособия очень важно обеспечить адекватность антибиотикотерапии. Если пациент уже получал антибиотики, то в течение часа необходимо их заменить другими препаратами, активными в отношении полирезистентных (так называемых проблемных) возбудителей.
В последние два десятилетия в мире предложен, экспериментально обоснован, разработан и апробирован в клинике целый ряд новых стратегий лечения сепсиса. В отличие от классической терапии, в этих стратегиях подразумевалось изменение основной точки приложения лечебного воздействия, поэтому ниже название стратегий приведено в зависимости от выбранной мишени.
Новые стратегии лечения сепсиса по выбору «мишени», уже прошедшие клинические испытания [9]:
1. Антиэндотоксиновые: НА-ТА (моноклональные антитела), ES (специфические антитела к эндотоксину), LPS-analogs (аналоги липополисахарида).
2. Антицитокиновые: аnti-TNF antibodes (антитела к фактору некроза опухоли — ФНО), TNF-receptors (рецепторы к ФНО), IL-1 (антитела к интерлейкину-1).
3. Стратегии против других медиаторов: Nitric oxide (ингибиторы синтазы оксида азота) — L-NMMA (монометил-L-аргинин), methylene blue — GCI (метиленовый синий — ингибитор гуанилатциклазы), PAF acethylhydrolase (ацетилгидролаза, разрушающая тромбоцитактивирующий фактор), Arachidonic acid metabolites (метаболиты арахидоновой кислоты).
4. Антикоагуляционные: аntitrombin III (антитромбин III), tissue factor pathway activator (активатор клеточных факторов), activated protein C (активированный белок С — зигрис).
5. Иммуностимулирующие: GCSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов), IFN (интерферон), Immunonutrition (иммунное питание).
6. Элиминационные: haemofiltration (гемофильтрация).
На предварительных этапах в экспериментах на животных новые лечебные препараты давали весьма обнадеживающие результаты, и каждый раз исследователям казалось, что ключ к решению проблемы лечения сепсиса, наконец, найден. С целью объективной клинической оценки эффективности перечисленных выше препаратов для каждого из них были организованы международные многоцентровые контролируемые исследования. Обязательным требованием к структуре этих исследований были рандомизация больных в исследуемую и контрольную группы, использование двойного слепого метода, применение плацебо. Однако в результате экспериментальные данные о снижении летальности не подтвердились в клинике, т.е. во всех этих исследованиях применение новых технологий не привело к достоверному повышению выживаемости больных сепсисом.
Появились сообщения о локальных инициативах, направленных на снижение летальности от сепсиса. Так, в 21 госпитале штата Калифорния (США) после разбора 50 летальных случаев в каждом из госпиталей администрация и врачебный персонал убедились в том, что именно сепсис является ведущей причиной госпитальной летальности. Создана мультидисциплинарная команда, разработан алгоритм быстрой идентификации сепсиса, единая электронная база данных, система быстрого реагирования, региональная консультативная помощь. Число зарегистрированных случаев сепсиса выросло с 35,7 до 98,3 на 1000 госпитализированных, но благодаря ранней адекватной терапии все показатели лечения улучшились, а общая летальность в госпиталях снизилась на 14% [34].
В последние несколько лет растет число исследований, выполненных в достаточно авторитетных клиниках Западной Европы, подтверждающих реальную возможность снизить число случаев инфекции и летальность в отделениях реанимации при использовании стратегии антибиотикотерапии, названную «селективной деконтаминацией». Суть ее — введение энтерально для деконтаминации кишечника и/или ротоглотки антибиотиков, селективно воздействующих на условно-патогенную аэробную и не влияющих на анаэробную микрофлору. Краеугольным камнем в многолетней дискуссии «за» и «против» селективной деконтаминации был вопрос о потенциальной опасности роста антибиотикорезистентности при дополнительном введении пероральных антибиотиков. Наконец, получен долгожданный ответ на этот вопрос: группой канадских ученых проведен детальный метаанализ более 64 (из них 47 рандомизированные контролируемые), оригинальных исследований, в которых применялась стратегия селективной деконтаминации, и доказано, что развитие резистентности в отделениях интенсивной терапии не связано с селективной деконтаминацией [35].
Ведущая причина смерти при сепсисе. Детальный ретроспективный анализ причин летальных исходов проведен группой авторов [36] по базе данных 28 стран, содержащей все сведения о 4459 больных тяжелым сепсисом. Показано следующее: в 28-дневный срок с момента постановки диагноза сепсиса умер 1201 больной, т.е. летальность составила 27%. Анализ показал, что для всех умерших больных характерно повышение в динамике индивидуальных показателей шкалы SOFA, которая, как известно, отражает выраженность органных нарушений.
Основными причинами смерти были у 43% больных — ПОН, ассоциированная с сепсисом, у 22,6% — рефрактерный септический шок, у 13% — респираторные нарушения, реже — другое.
Таким образом, не случайно, а вполне обоснованно в центре внимания исследователей находятся механизмы ПОН, развивающейся у больных сепсисом.
Результаты патолого-анатомических исследований органов и тканей у больных, умерших от сепсиса, удивляют исследователей несоответствием гистологических находок степени дисфункции органов. Патологоанатомы отмечают: «У пациентов, умерших от сепсиса, органы выглядят нормальными. » [37]. Обращают внимание следующие факты: у умерших от сепсиса клетки сердца, почек, печени и легких подвергнуты минимальным изменениям; у пациентов с клиническими признаками миокардиальной депрессии отсутствовали данные о повреждении кардиомиоцитов; у больных сепсисом и острой почечной недостаточностью нефроны и канальцы сохранны.
Поиск новых концепций сепсиса. Вполне логично появление концепции о ведущей роли дисфункции митохондрий (ДМ) при сепсисе [38]. В последние годы получены доказательства, что при сепсисе в условиях пролонгированного воспаления, гипоксии тканей, эндокринной перестройки и др. происходит подавление активности, повреждение митохондрий и снижение синтеза протеинов.
а) использовать антибиотики только в случае, если они действительно необходимы;
б) систематически, каждые 2—3 дня, оценивать эффективность лечения и целесообразность его продолжения [18].
По данным литературы, можно привести перечень большого числа микроорганизмов разных видов, участие которых в этиологии сепсиса документировано. В то же время, следует считать устаревшими традиционные представления о «стафилококковом», «синегнойном» и прочих вариантах моноэтиологичного сепсиса, основанные на результатах положительной гемокультуры. Любой культуральный метод при посеве крови лишь позволяет выявить рост той или иной жизнеспособной гемокультуры в той или иной питательной среде, но не отражает реальную этиологию септического процесса [7]. В качестве примера можно привести работу M. Crowder и соавт. [19] из Канады, где изучены более 150 образцов крови больных с применением современных технологий, в частности метода молекулярного профилирования ДНК цельной крови — terminal restriction fragment-length polymorphism (TRLFP). В результате авторы вынуждены объективно признать: сепсис по своей природе всегда имеет полимикробную этиологию.
О биомаркерах. Возможности классической микробиологической диагностики сепсиса ограничены выявлением этиологии бактериемии, поиском микроба-возбудителя в материале из гнойно-воспалительного очага и получением антибиотикограммы. Главное — работа с микроорганизмом, который предварительно должен быть выращен на искусственных средах. В то же время нельзя не учитывать, следующее:
— в развитии сепсиса активную роль играет микробиота хозяина;
— сотни видов бактерий, населяющих биоценоз человека, распознаются лишь по ДНК, так как не культивируются, т. е. не способны расти на питательных средах с получением чистой культуры, а значит не могут быть идентифицированы, в том числе, с применением самой современной технологии MALDI TOF MS;
— при получении результата микробиологического исследования врач не может быть абсолютно уверен, что развитие или обострение инфекционного процесса у конкретного больного связано именно с тем микроорганизмом, который вырос на питательных средах в лаборатории. Более того, врач не может быть уверен, что именно инфекция определяет тяжесть состояния конкретного больного в данный момент, так как выделенный и идентифицированный микроорганизм может свидетельствовать о контаминации/колонизации раны, трахеи, катетера и т.д.
Поэтому клиницисты, работающие с тяжелыми больными, все больше склоняются к необходимости использовать в ежедневной практике биомаркеры бактериальных инфекций. Например, на ISF 2012 г. группой авторов [20] представлены результаты определения уровня ПКТ в сопоставлении с классическими предикторами инфекции бактериальной инфекции — СРБ и уровнем лейкоцитов у 148 взрослых людей (табл. 1).
Работа выполнялась на этапе внедрения теста на ПКТ двух крупных госпиталей Албании (Университетский центр матери Терезы и Американский госпиталь). Авторы отмечают, что в группе сепсиса положительную гемокультуру удалось зарегистрировать всего в 40,6% случаев. На основании полученных данных авторы убедили врачебный персонал этих госпиталей в целесообразности применения теста на ПКТ уже на этапе поступления больных в инфекционные отделения и предложили использовать тест на ПКТ для индивидуального мониторинга наряду с традиционными лабораторными показателями.
В другой работе К. McAllister и соавт. [21] из Германии, выполненной на группе новорожденных (n=350) первых 2 нед жизни (возраст 2,29±10,37 дня, недоношенных 30%) также показано, что результаты исследования гемокультуры не позволяют подтвердить или исключить диагноз сепсиса. Авторы доказывают необходимость применения биомаркера ПКТ, называя его в сочетании с СРБ «золотым стандартом» в диагностике неонатального сепсиса.
Это направление в диагностике интенсивно развивается, появляются знания о новых возможностях биомаркера ПКТ, который теперь успешно применяется не только для ранней диагностики сепсиса, но и для управления антибиотикотерапией в отделениях реаниматологии, в том числе для мониторинга эффективности лечения [22—27].
Одновременно продолжается поиск новых биомаркеров, специфичных для различных повреждений тканей и органов. Среди них следует отметить биомаркер дисфункции эндотелия ESM-1 (endothelial cell specific molecule — специфическая молекула эндотелиальной клетки), или эндокан. По данным французских исследователей [28], уровень ESM-1 является дополнительным критерием тяжести у больных с СВО, но не коррелирует с ПКТ и СРБ. Показано, что у 67 больных с сочетанной травмой снижение концентраций эндокана в сыворотке крови уже за 72 ч является прогностическим критерием развития острого повреждения легких (чувствительность 85%, специфичность 100%).
Исследователи из Германии J. Goschl и соавт. [29] представили новый биомаркер острого повреждения почек KIM-1 (kidney injury molecule-1): в работе на 38 больных с септическим шоком продемонстрированы возможности KIM-1 как прогностического фактора выживаемости этой тяжелой категории больных.
В другой тяжелой группе — у оперированных больных с вторичным перитонитом (n=91) высокую диагностическую точность в определении тяжести перитонита и прогнозе летального исхода проявил биомаркер PSP/reg (pancreatic stone protein), который также рекомендован для использования в отделениях реанимации [30].
Биомаркер пресепсин представляет собой гуморальный белок, специфический для фагоцитоза, который образуется в результате каскада реакций из mCD14 — мембранного рецептора макрофагов при связывании бактерий (как грамположительных, так и грамотрицательных) рецептором TLR4. Он открыт в 2005 г. в Японии и запатентован как биохимический маркер уровня фагоцитоза в 2011 г. [31]. Показано, что его уровень в крови повышается уже через 1,5—2 ч после индукции фагоцитоза [32]. Интерпретация повышения уровня пресепсина в различных клинических ситуациях и практическое значение этого маркера в настоящее время находится на стадии изучения.
Ряд исследователей фокусируют внимание на изучении гипореактивной фазы сепсиса или так называемого иммунопаралича, обращая внимание на снижение продукции активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами [33].
Сепсис в отделениях реаниматологии. Прогресс медицины — это прежде всего оказание хирургической помощи и реанимационного пособия для продления жизни наиболее ослабленным больным. Международный опыт показывает, что этот процесс сопровождается ростом числа отделений интенсивного лечения, расширением их коечного фонда. Закономерно, что проблема сепсиса чрезвычайно актуальна для отделений анестезиологии и реаниматологии, где концентрируются наиболее тяжелые больные из группы высокого риска развития инфекционных осложнений. Европейские эпидемиологические исследования EPIC I и EPIC II показали, что сепсис широко распространен в отделениях интенсивного лечения практически любого профиля (хирургической реанимации, онкогематологии, кардиореанимации, ожоговые, неонатальные и т.д.), но самое главное — именно сепсис с ПОН служит ведущей причиной летальности в этих отделениях. В табл. 2 представлены сводные данные мировой статистики о частоте развития сепсиса у больных, находящихся в отделениях интенсивного лечения, в экономически развитых странах.
Причины послеоперационного сепсиса нельзя объяснить нарушениями асептики или свести к санитарно-эпидемиологическим недоработкам в хирургическом стационаре. Как отмечалось, проблема сепсиса наиболее остро стоит в ведущих клиниках Западной Европы, США и Японии, т.е. именно там, где концентрируются пациенты с самым высоким риском и хирургические вмешательства выполняются при таких заболеваниях, которые недавно считались неоперабельными.
О новых стратегиях лечения сепсиса. Сепсис — прогрессирующий патологический процесс, исключающий возможность самоизлечения. У больного сепсисом избежать летального исхода можно лишь при своевременном назначении комплексного этиопатогенетического лечения.
Существует фраза: «Искусство лечения сепсиса — это вся медицина и еще немного». Достаточно перечислить только основные «блоки» лечения: хирургическая санация очагов инфекции, антибактериальная терапия, инфузионная терапия, использование вазопрессоров, инотропная терапия, искусственная вентиляция легких, терапия, замещающая функцию почек, и т.д.
Важное требование: антибактериальная терапия должна начаться как можно раньше — непосредственно после постановки диагноза. Желательно перед введением антибиотиков взять необходимые пробы (кровь, раневое отделяемое, гной и т.д.) для выполнения микробиологических исследований. Постановка диагноза сепсиса, т.е. появление признаков манифестации инфекции или системной реакции на бактериальное воспаление, свидетельствует о неадекватности проводимой ранее терапии данного больного. При коррекции всего комплекса интенсивного лечения и хирургического пособия очень важно обеспечить адекватность антибиотикотерапии. Если пациент уже получал антибиотики, то в течение часа необходимо их заменить другими препаратами, активными в отношении полирезистентных (так называемых проблемных) возбудителей.
В последние два десятилетия в мире предложен, экспериментально обоснован, разработан и апробирован в клинике целый ряд новых стратегий лечения сепсиса. В отличие от классической терапии, в этих стратегиях подразумевалось изменение основной точки приложения лечебного воздействия, поэтому ниже название стратегий приведено в зависимости от выбранной мишени.
Новые стратегии лечения сепсиса по выбору «мишени», уже прошедшие клинические испытания [9]:
1. Антиэндотоксиновые: НА-ТА (моноклональные антитела), ES (специфические антитела к эндотоксину), LPS-analogs (аналоги липополисахарида).
2. Антицитокиновые: аnti-TNF antibodes (антитела к фактору некроза опухоли — ФНО), TNF-receptors (рецепторы к ФНО), IL-1 (антитела к интерлейкину-1).
3. Стратегии против других медиаторов: Nitric oxide (ингибиторы синтазы оксида азота) — L-NMMA (монометил-L-аргинин), methylene blue — GCI (метиленовый синий — ингибитор гуанилатциклазы), PAF acethylhydrolase (ацетилгидролаза, разрушающая тромбоцитактивирующий фактор), Arachidonic acid metabolites (метаболиты арахидоновой кислоты).
4. Антикоагуляционные: аntitrombin III (антитромбин III), tissue factor pathway activator (активатор клеточных факторов), activated protein C (активированный белок С — зигрис).
5. Иммуностимулирующие: GCSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов), IFN (интерферон), Immunonutrition (иммунное питание).
6. Элиминационные: haemofiltration (гемофильтрация).
На предварительных этапах в экспериментах на животных новые лечебные препараты давали весьма обнадеживающие результаты, и каждый раз исследователям казалось, что ключ к решению проблемы лечения сепсиса, наконец, найден. С целью объективной клинической оценки эффективности перечисленных выше препаратов для каждого из них были организованы международные многоцентровые контролируемые исследования. Обязательным требованием к структуре этих исследований были рандомизация больных в исследуемую и контрольную группы, использование двойного слепого метода, применение плацебо. Однако в результате экспериментальные данные о снижении летальности не подтвердились в клинике, т.е. во всех этих исследованиях применение новых технологий не привело к достоверному повышению выживаемости больных сепсисом.
Появились сообщения о локальных инициативах, направленных на снижение летальности от сепсиса. Так, в 21 госпитале штата Калифорния (США) после разбора 50 летальных случаев в каждом из госпиталей администрация и врачебный персонал убедились в том, что именно сепсис является ведущей причиной госпитальной летальности. Создана мультидисциплинарная команда, разработан алгоритм быстрой идентификации сепсиса, единая электронная база данных, система быстрого реагирования, региональная консультативная помощь. Число зарегистрированных случаев сепсиса выросло с 35,7 до 98,3 на 1000 госпитализированных, но благодаря ранней адекватной терапии все показатели лечения улучшились, а общая летальность в госпиталях снизилась на 14% [34].
В последние несколько лет растет число исследований, выполненных в достаточно авторитетных клиниках Западной Европы, подтверждающих реальную возможность снизить число случаев инфекции и летальность в отделениях реанимации при использовании стратегии антибиотикотерапии, названную «селективной деконтаминацией». Суть ее — введение энтерально для деконтаминации кишечника и/или ротоглотки антибиотиков, селективно воздействующих на условно-патогенную аэробную и не влияющих на анаэробную микрофлору. Краеугольным камнем в многолетней дискуссии «за» и «против» селективной деконтаминации был вопрос о потенциальной опасности роста антибиотикорезистентности при дополнительном введении пероральных антибиотиков. Наконец, получен долгожданный ответ на этот вопрос: группой канадских ученых проведен детальный метаанализ более 64 (из них 47 рандомизированные контролируемые), оригинальных исследований, в которых применялась стратегия селективной деконтаминации, и доказано, что развитие резистентности в отделениях интенсивной терапии не связано с селективной деконтаминацией [35].
Ведущая причина смерти при сепсисе. Детальный ретроспективный анализ причин летальных исходов проведен группой авторов [36] по базе данных 28 стран, содержащей все сведения о 4459 больных тяжелым сепсисом. Показано следующее: в 28-дневный срок с момента постановки диагноза сепсиса умер 1201 больной, т.е. летальность составила 27%. Анализ показал, что для всех умерших больных характерно повышение в динамике индивидуальных показателей шкалы SOFA, которая, как известно, отражает выраженность органных нарушений.
Основными причинами смерти были у 43% больных — ПОН, ассоциированная с сепсисом, у 22,6% — рефрактерный септический шок, у 13% — респираторные нарушения, реже — другое.
Таким образом, не случайно, а вполне обоснованно в центре внимания исследователей находятся механизмы ПОН, развивающейся у больных сепсисом.
Результаты патолого-анатомических исследований органов и тканей у больных, умерших от сепсиса, удивляют исследователей несоответствием гистологических находок степени дисфункции органов. Патологоанатомы отмечают: «У пациентов, умерших от сепсиса, органы выглядят нормальными. » [37]. Обращают внимание следующие факты: у умерших от сепсиса клетки сердца, почек, печени и легких подвергнуты минимальным изменениям; у пациентов с клиническими признаками миокардиальной депрессии отсутствовали данные о повреждении кардиомиоцитов; у больных сепсисом и острой почечной недостаточностью нефроны и канальцы сохранны.
Поиск новых концепций сепсиса. Вполне логично появление концепции о ведущей роли дисфункции митохондрий (ДМ) при сепсисе [38]. В последние годы получены доказательства, что при сепсисе в условиях пролонгированного воспаления, гипоксии тканей, эндокринной перестройки и др. происходит подавление активности, повреждение митохондрий и снижение синтеза протеинов.
Митохондрии — внутриклеточные органеллы размером с бактерию (около 1×2 мкм). Объемная доля митохондрий в клетке наряду с другими органеллами довольно значительна, а функциональное значение невозможно переоценить. Так, обычно в клетке содержится около 1000—2000 митохондрий, общий объем которых составляет до 25% от общего объема клетки. Митохондрии покрыты двумя мембранами. Наружная мембрана гладкая, внутренняя имеет выросты внутрь — кристы, которые увеличивают площадь внутренней мембраны, чтобы расположить на ней как можно больше ферментов клеточного дыхания. Внутренняя среда митохондрии называется матриксом. В нем находятся кольцевая ДНК и мелкие рибосомы, за счет которых митохондрии самостоятельно синтезируют для себя часть белков, поэтому их называют полуавтономными органоидами. Основная функция митохондрий — обеспечение клеточного дыхания, так как они поставляют энергию для жизнедеятельности клетки, являются «энергетическими станциями клетки».
С учетом изложенного понятно, что в случае воздействия факторов, приводящих к тотальной ДМ, вполне вероятно развитие ПОН даже в отсутствие видимых повреждений (некрозов) органов и тканей. Именно такую ПОН наблюдают при сепсисе. Можно привести перечень вероятных факторов, способствующих ДМ при сепсисе (гипоксия, медиаторы воспаления и т.д.), однако окончательно природа повреждающих агентов пока не установлена.
Одна из новых концепций сепсиса условно названа концепцией гибернации. Приведенные выше факты позволяют рассматривать ПОН при сепсисе как временное состояние «замирания» или «засыпания» метаболизма клеток, схожее с известным в природе явлением гибернации. Этот адаптивный механизм, по мнению M. Singer [39], является своего рода защитной реакцией на меняющиеся условия существования и предотвращает массивную гибель клеток. Крайне важно, что на ранних стадиях это состояние является обратимым, т.е. благоприятный исход тем более вероятен, чем раньше сепсис будет распознан. Решающую роль, соответственно, приобретает адекватная ориентированная на цель терапия. Однако для выбора верной мишени нужны новые знания о механизмах развития этой «гибернации». То, что дисфункции при сепсисе подвергаются клетки разных органов, косвенно указывает на существование универсального механизма регуляции и универсальной мишени.
Как уже указывалось выше, ряд авторов предлагают рассматривать ПОН как своеобразную реакцию адаптации, сходную с явлением гибернации — через ингибицию митохондрий. Одна из версий заключается в том, что прямое повреждающее действие на митохондрии могут оказывать такие эндогенные газообразные соединения, как оксид азота (NO), оксид углерода (CO), сероводород (H2S), тем более что все три газа образуются при воспалении. В литературе есть данные о способности этих газов ингибировать IV комплекс дыхательной цепи митохондрий, препятствуя передаче электронов и образованию супероксид-радикалов, которые ведут к формированию пероксинитритов, а более реактивные формы ингибируют I комплекс обратимо через нитрозилирование или необратимо через нитрование [40]. При истощении глутатиона — важного митохондриального антиоксиданта, возникает повреждение комплекса I дыхательной цепи митохондрий активными формами кислорода.
Результаты наших исследований в области микробного метаболизма легли в основу нового направления в изучении сепсиса — роли бактериальных экзометаболитов в развитии сепсиса, в том числе посредством влияния метаболитов микробного происхождения на функции митохондрий.
Микробиом и экзометаболиты бактерий. В организме человека различают четыре группы тканей — эпителиальную, соединительную, нервную и мышечную. «Пятой тканью» называют микробиом человека, т.е. совокупность клеток микроорганизмов, населяющих биоценозы, прежде всего кишечник человека. В настоящее время можно говорить о реальном участии так называемой пятой ткани в метаболических процессах организма человека.
Микробиом здорового человека насчитывает 500—1000 видов микроорганизмов и состоит из астрономического числа микробных клеток (10 13 —10 14 ). Важно иметь в виду, что число генов у микробиоты кишечника в 100 раз больше, чем в геноме человека [41]. Этим и объясняется значительно более высокая приспособляемость микробиома к изменениям условий среды обитания по сравнению с организмом самого человека [42, 43]. Поскольку для микробиома именно организм человека является средой, критические состояния, сопровождающиеся изменениями параметров гомеостаза человека, бактериями будут переноситься лучше, чем клетками самого человека, — за счет расширенных возможностей к экспрессии генов, обеспечивающих выживание бактерий в измененных условиях. Другими словами, прогрессирование любого тяжелого заболевания неизменно приводит к нарушениям метаболизма, а клетки и ткани организма человека имеют в сравнительном плане более ограниченные компенсаторные возможности в поддержании жизнедеятельности, чем микробиом.
Важно отдавать себе отчет, что микробиом не просто выживает, а на определенных этапах заболевания (при развитии органных нарушений, т. е. при критических состояниях) начинает работать против организма хозяина в биологическом плане, по-видимому, воспринимая человека (его ткани, органы, клетки и субклеточные структуры — митохондрии) как конкурента в условиях ограниченных ресурсов.
В основе нашего научного поиска лежат представления о том, что микробиом располагает системой сигнальных молекул, которые в норме направлены на регуляцию метаболической активности и численности составляющих его сотен видов бактерий. В случае развития критического состояния ряд сигнальных молекул «устремляются» во внутреннюю среду человека (кровь), а в качестве основной мишени «выбирают» клетки организма хозяина (и/или митохондрии). Нам удалось установить химическую структуру низкомолекулярных микробных метаболитов, которые продуцируются и потребляются бактериями, составляющими микробиоту здорового организма. Наиболее значимые из них имеют ароматическое строение, поэтому мы их называем «ароматические микробные метаболиты» (АММ). Установлено, что их уровни в крови человека достоверно изменяются при сепсисе. Так, некоторые из АММ в крови повышаются при сепсисе многократно, в 8—10 раз и более. Это позволяет использовать определенные микробные метаболиты для диагностики сепсиса [44], а их суммарное количество — для мониторинга эффективности лечения, в качестве маркеров, отражающих степень микробной нагрузки.
Установлено, что и негидроксилированные и гидроксилированные АММ способны влиять на функцию митохондрий [45—47], но точки приложения их действия и эффекты существенно различаются.
Получены также данные, что именно гидроксилированные АММ, доминирующие в метаболическом профиле фенольных метаболитов сыворотки крови у больных сепсисом, влияют на функциональное состояние нейтрофилов, подавляя их активность. Это может играть существенную роль в развитии иммуносупрессии. Результаты клинических и экспериментальных исследований участия АММ в септическом процессе отражены в публикациях последних лет [48—53].
Важно отметить, что предложенная нами концепция о роли АММ в патогенезе сепсиса не отрицает, а, напротив, может логично объединить приведенные выше представления о роли митохондриальных и метаболических нарушений, а также объяснить загадочный механизм обратимости органных дисфункций на ранних стадиях септического процесса.
Заключение
Сепсис нередко называют самым загадочным заболеванием человека. Известное с давних времен, это заболевание по-прежнему характеризуется вечными вопросами без ответов, непредсказуемостью, неуправляемостью. Загадочность выглядела бы очень привлекательной для исследователей, склонных к разгадыванию тайн природы, если бы эта «мистерия сепсиса» не оборачивались огромными человеческими потерями.
Данные международных исследований о высокой частоте и растущей доли сепсиса в структуре летальности среди самых разных категорий больных свидетельствуют о его патоморфозе. Раньше клиническая картина сепсиса чаще всего была представлена септикопиемией, с наличием гнойно-воспалительных очагов и метастазов в органах. В последние десятилетия в мире растет число летальных исходов от так называемого нехирургического сепсиса, протекающего с ПОН, причем нарушение функций органов не связано с гибелью клеток, а носит функциональный характер. Такой вариант течения укладывается в описание скорее «синдрома» или «состояния», чем «болезни», тем более что этот процесс развивается на фоне какого-то другого заболевания (инсульт, сахарный диабет, опухоль) или повреждения (травма, ранение, операция).
Симптомокомплекс манифестации инфекции, включающий стойкие системные нарушения (терморегуляции, сердечно-сосудистой деятельности, функции дыхания, обмена и т.д.), указывает на вовлеченность в процесс высших органов регуляции, отвечающих за постоянство внутренней среды. При прогрессировании септического процесса продолжительность и, нередко, необратимость нейрогормональных и органно-системных нарушений позволяет предполагать высокую вероятность развития выраженной дисфункции не только периферических органов, но и гипоталамо-гипофизарных структур. В прежние годы было принято считать, что основными медиаторами органных нарушений выступают цитокины, однако при попытках лечения специально разработанными антицитокиновыми препаратами не удалось снизить летальность от сепсиса [9], поэтому в настоящее время поиск новых патогенетических факторов еще более актуален.
В свете представлений об интеграции метаболизма и его микробиоты [50] логично предположить, что АММ способны проникать через гематоэнцефалический барьер и проявлять свои биологические эффекты в клетке (например, через их рецепторный аппарат и внутриклеточные структуры — митохондрии) гипоталамо-гипофизарных центров регуляции гомеостаза.
Приведенные данные легли в основу рабочей гипотезы о влиянии бактерий посредством своих низкомолекулярных экзометаболитов, а именно АММ, на нейрогормональную регуляцию организма хозяина вплоть до уровня высшего вегетативного центра. В свете этой гипотезы момент манифестации инфекции, т. е. развития состояния под названием «сепсис», означает высшую степень метаболической дезадаптации и как результат последующее «перепрограммирование» гипоталамо-гипофизарной регуляции метаболизма под воздействием АММ в пользу микробиоты, т.е. по сути запуск механизма умирания (см. рисунок). 
Рисунок 1. Иллюстрация к гипотезе о развитии сепсиса как состояния метаболической дезадаптации под влиянием метаболитов микробиоты (термин «микробиота» объединяет микрофлору биоценозов человека и его гнойно-воспалительных очагов). а — в состоянии здоровья взаимодействие метаболитов микробиоты и организма хозяина контролируется центральными органами регуляции и обеспечивает поддержание гомеостаза; б — под действием повреждающих факторов сохранение и поддержание гомеостаза возможно в условиях активации систем регуляции и адекватного лечения, обеспечивающего подавление метаболической активности микробиоты; в — при несвоевременном/неадекватном лечении и/или первичной чрезмерной микробной нагрузке метаболиты бактерий преодолевают гематоэнцефалический барьер и «перепрограммируют» органы центральной регуляции метаболизма, запуская механизм умирания макроорганизма.
Если гипотеза о роли АММ найдет свое подтверждение в дальнейших исследованиях, это поможет дать ответы на многие вопросы. Например, почему при развитии сепсиса становится невозможной самокоррекция глубоких метаболических нарушений, но своевременная и адекватная антибиотикотерапия (если она реально оптимизирует состав микробных метаболитов) в большинстве случаев делает этот процесс обратимым и способствует восстановлению жизненно важных функций в организме больного.
Мы считаем, что стоим на пороге принципиально новых решений в диагностике и лечении сепсиса, основанных на концепции о роли микробных метаболитов в его механизмах.
Статья подготовлена в рамках научного проекта НК 13-04-01758, поддержанного грантом Российского Фонда фундаментальных исследований (РФФИ) от 18.04.2013 г.