Что относится к т лимфоцитам

Иммунная система Часть 4 Лимфоциты

Иммунная система Часть 4 Лимфоциты

В-лимфоциты

Развитие В-лимфоцитов происходит в костном мозге, после чего они покидают его и перемещаются в лимфатические узлы.

Зрелый В-лимфоцит выполняет роль антиген-презентирующей клетки и быть источником особых молекулярных веществ для регуляции иммунного ответа. Однако его основная задача вырабатывать антитела.

Для этого необходим контакт с антигеном и несколько дней для превращения В-лимфоцита в плазматическую клетку. В начале образующие антитела представлены иммуноглобулинами класса М IgM. После воздействия особых молекул из Т-лимфoцитов в плазматических клетках синтез антител переключается на классы IgG, IgA или IgE. Помня о встрече с антигеном, В-лимфоциты превращаются в клетки памяти.

При повторной встрече с антигеном, клетки памяти быстро преобразуются в плазматические клетки и сразу секретируют большое количество АТ. А Т-лимфоциты, сохранившие свою память, переключают В-клетки на образование более сильных IgG. Повторная встреча с антигеном нередко протекает незаметно для организма, так быстро и эффективно развивается иммунный ответ.

Т-лимфоциты

Родившись из стволовой клетки костного мозга, предшественники Т-лимфоцитов переходят в тимус, где подвергаются строгому отбору и сортировке. Существует несколько типов Т-лимфоцитов, выполняющих разные функции. Им принадлежит ключевая роль в формировании клеточного или гуморального ответа. Направление иммунитета во многом зависит от особых молекул, которые выделяют антиген-презентирующие клетки.

Тип и подтип Т-лимфоцитов

Способствуют формированию приобретенного иммунитета.

Th1-клетки (Т-хелперы 1 типа)

Активируют фагоцитирующие клетки и клетки-киллеры, выделяют ИФН-гамма, ИЛ-2, ФНО-альфа. Обуславливают приобретенный клеточный иммунный ответ, направленный на внутриклеточные патогены (вирусы), способствуют воспалительной реакции.

Th2-клетки (Т-хелперы 2 типа)

Активно участвуют в выработке антител В-лимфоцитами, выделяют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13. Обуславливают формирование приобретенного гуморального иммунного ответа, участвуют в противопаразитарном и аллергическом иммунном ответе.

Th17-клетки (Т-хелперы 17 типа)

Производят ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, участвуют в аутоиммунных процессах, в борьбе с внеклеточными бактериями и грибами.

Th0-клетки (Нулевые Т-хелперы)

Наивные клетки, которые должны определиться с выбором. Под действием ИЛ-4, ИЛ-2 превращаются в Th2-клетки; Под действием ИЛ-12, ИФН-гамма в Th1-клетки; Под действием ИЛ-6, ТФР-бета в Th17-клетки.

Т- лимфоциты регуляторные супрессорные

Способствуют завершению иммунного ответа благодаря особым молекулам ТФР-бета, ИЛ-10, ИЛ-13 и другим, подавляющим иммунную реакцию.

Т-лимфоциты цитотоксические и Естественные Т-клетки-киллеры

Необходимы для уничтожения внутриклеточных патогенов, в частности, вирусов. Секретируют ИЛ-4 и ИФН-гамма, регулируют иммунный ответ.

Иммунных клеток гораздо больше, чем мы рассмотрели, они все несут разную функцию, их работа тесно переплетена. Многие иммунные клетки способны вырабатывать особые молекулы, которые регулируют острое воспаление и иммунный ответ.

Выберите город

Годовой абонемент

Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее

Источник

Послеоперационный метаболизм и иммунный статус

Механизмы иммунологических изменений многообразны, однако бесспорно, что они являются неотъемлемой частью всего комплекса патофизиологических реакций послеоперационного периода, инициируемые одними и теми же триггерами альтерации и физиологического стресса и имеющими тесную связь с процессами катаболизма. Основными инициаторами иммунных реакций в послеоперационном периоде являются вышеописанные эндокринные изменения, которые воздействуют на составляющие иммунитета через активацию симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, освобождение антидиуретического гормона и нарушение утилизации глюкозы. Как в норме, так и на фоне развития различных патологических процессов, на функционирование иммунной системы влияют адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон, кортикостероиды, инсулин.

Одним из триггерных механизмов, реализующих иммуносупрессию у хирургических больных, является гиперфункция коры надпочечников при активации всей гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы. Большинство исследователей иммуносупрессию при хирургическом стрессе связывают именно с усилением секреции АКТГ гипофизом, что приводит к увеличению концентрации глюкокортикоидов в плазме при усилением их выработки в коре надпочечников. При этом высокие концентрации глюкокортикоидов ингибируют развитие воспалительной реакции, вызывают деградацию и гибель лимфоцитов и плазматических клеток, особенно снижая количество Т-лимфоцитов, главным образом, за счет уменьшения доли Т-хелперов, а также уменьшают число эозинофилов. Кроме этого показано, что АКТГ способствует снижению миграционной способности лимфоцитов периферических лимфатических узлов, селезенки, тимуса, а также тормозит миграцию стволовых клеток и В-лимфоцитов из костного мозга.

Повышение содержания эндогенных катехоламинов обусловливает увеличение содержания в периферической крови нейтрофилов и лимфоцитов, а также изменения их мобилизации и разрушения. Большую часть лимфоцитов, включающихся в циркуляцию при гиперкатехоламинемии, многие авторы именуют “стрессовыми лимфоцитами», так как функционально и морфологически они отличаются от нормальных популяций. При этом снижается процент Т-хелперов при сохраняющемся проценте Т-супрессоров. Одним из следствий повышенной секреции катехоламинов является активация перекисного окисления липидов с накоплением продуктов свободно-радикального окисления, повреждающими биологические мембраны клетки. В результате происходит повреждение важнейших регуляторных механизмов клеток, в том числе и лейкоцитов: нарушаются рецепторная и транспортная функции мембран, контактные свойства клеточных поверхностей и, что самое важное — межклеточные взаимодействия.

К гормонам, оказывающим противоположное, иммуностимулирующее действие, относят соматотропный гормон и инсулин. Соматотропный гормон оказывает активное влияние на лимфоидную ткань за счет его специфической активации тимуса. Экспериментально показано, что введение в организм экзогенного соматотропного гормона вызвает стимуляцию как гуморальных, так и клеточных иммунных реакций. Известно, что лимфоциты имеют два вида рецепторов для инсулина: гормональный рецептор для метаболических функций, находящийся на всех активированных лимфоцитах, и иммунологический рецептор, расположенный на Т- и В-лимфоцитах. При этом инсулин усиливает цитолитический эффект у сенсибилизированных Т-киллеров. С другой стороны, некоторые авторы иммуностимулирующий эффект инсулина связывают не столько с прямым действием на лимфоциты, сколько с предотвращением иммуносупрессивного влияния гипергликемии.

Таким образом в условиях стрессорных влияний операционной травмы отчетливое иммуносупрессивное действие оказывает АКТГ и кортикостероиды. Несмотря на то, что прямое влияние катехоламинов на различные механизмы функционирования иммунной системы требуют дальнейших исследований, большинство авторов сходятся на наличии опосредованного влияния катехоламинов на иммунитет, такого, например, как стимуляция секреции кортикостероидов. Анаболические агенты инсулин и соматотропный гормон, напротив, оказывают иммуностимулирующий эффект.

Катаболический тренд обмена веществ в послеоперационном периоде и связанная с ним белково-энергетическая недостаточность являются причиной дисфункции всех компонентов иммунной системы — фагоцитоза, гуморального и клеточного иммунитета. Взаимосвязь иммунитета и послеоперационной нутритивной недостаточности по мнению подавляющего большинства исследователей настолько очевидна, что отдельные показатели состояния иммунной системы используются для оценки динамики нутритивного статуса у оперированных пациентов (см. ниже).

Белково-энергетическая недостаточность, присущая послеоперационному периоду, сопровождается снижением количества лимфоцитов в периферической крови. Наблюдается преимущественное уменьшение числа CD3+ Т-лимфоцитов при относительно стабильном содержании В-лимфоцитов и увеличении доли нулевых клеток. Считается, что среди Т-лимфоцитов белковому голоданию наиболее подвержены CD4+ лимфоциты. На фоне снижение общего уровня Т-лимфоцитов в периферической крови отмечается снижение Th0 лимфоцитов в результате увеличения числа Th2 лимфоцитов.

Как правило, максимум иммунодепрессии практически по всем параметрам иммунной системы наблюдается на 2-й день после операции и в зависимости от характера и объема этой операции, а также исходного состояния больного ее длительность может составлять от одной до четырех недель.

Возникающие в послеоперационном периоде девиации иммунной системы от гипервоспаления до иммунносупрессии большинство современных исследователей объясняют с точки зрения нарушения баланса между про- и противовоспалительными цитокинами. Как известно продукция провоспалительных медиаторов, являясь изначально типичной защитной реакцией, при чрезмерной активации может привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) с последующими критическими нарушениями гемоперфузии и развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). С другой стороны призванный компенсировать гипервоспаление противоспалительный медиаторный ответ также может играть крайне неблаговидную роль, открывая возможности для развития назокомиальных инфекций и опухолевой прогрессии на фоне развивающейся иммуносупрессии. Очевидно, что именно деликатная регуляция продукции медиаторов с противоположными биологическими эффектами позволяет организму поддерживать иммунный гомеостаз на тонкой грани, разделяющей гипервоспаление и иммуносупрессию (см. табл. 1).

Таблица 1. Медиаторы воспалительного ответа.

Провоспалительные цитокины

Противовоспалительные цитокины

Источник

Т-лимфоциты: путешественники и домоседы

Автор

Редактор

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Клетки иммунной системы путешествуют по лимфе и кровотоку в поисках антигена, который можно распознать и начать защитную иммунную реакцию. Но значительная часть Т-лимфоцитов находится не в крови и не в лимфоузлах, а в органах, не относящихся к иммунной системе. Эта статья рассказывает, чем заняты резидентные Т-клетки тканей, как они туда попадают и какие преимущества для медицины может дать их изучение.

Обратите внимание!

Эта работа заняла первое место в номинации «Лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.

Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Адекватная защитная реакция при заражении патогенным вирусом — уничтожить зараженные клетки, не допустив распространения инфекции по организму и гибели большего числа клеток. Зараженная вирусом клетка может заметить в себе вирус и начать аутофагию либо апоптоз — или получить инструкцию для программируемой клеточной гибели от Т-киллера.

Цитотоксический Т-лимфоцит, или Т-киллер — вершина эволюции адаптивного иммунитета, ведь для распознавания фрагмента вируса (антигена) на зараженной клетке он использует Т-клеточный рецептор, случайно и независимо собирающийся на каждой Т-клетке в тимусе. Не имеющий аналогов вне адаптивной иммунной системы позвоночных механизм сборки Т-клеточного рецептора использует преимущества, полученные позвоночными при дупликациях генома в процессе эволюции и протекает с участием особых белков-рекомбиназ, когда-то заимствованных у ДНК-транспозонов (см. подробнее в статье Чудакова «Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов»).

Классическая иммунология человека построена на изучении иммунных клеток крови просто в силу того, что анализ крови можно взять у любого пациента, исследовать в норме и в патологии. Именно на клетках крови была выстроена классификация Т-лимфоцитов: деление на Т-киллеры и Т-хелперы, которые проверяют антигенную специфичность Т-киллеров, выдают им «лицензию на убийство» и способны управлять всем ходом иммунного ответа через сигнальные растворимые молекулы — цитокины. А также более позднее выделение из ветви Т-хелперов группы регуляторных Т-клеток, подавляющих избыточный адаптивный иммунитет.

Но как нам напоминает реклама йогурта, значительная часть клеток иммунной системы сосредоточена вокруг слизистой оболочки пищеварительного тракта и в других тканях. В то время как в 5–6 литрах крови взрослого человека находится около 6–15 миллиардов лимфоцитов, то число Т-клеток, находящихся в эпидермисе и коже, оценивают в 20 млрд [1], в печени взрослого мужчины — еще 4 млрд [2]. Достаточно ли изучения клеток крови для полного описания функций Т-клеток, если в периферических органах Т-клеток больше, чем в кровотоке? И достаточно ли классических субпопуляций, чтобы описать все типы Т-клеток, находящихся в организме человека?

Жизненный цикл Т-лимфоцита

Каждая Т-клетка после сборки Т-клеточного рецептора проходит тестирование на функциональность случайно собранного рецептора (положительная селекция) и отсутствие специфичности к собственным антигенам организма (отрицательная селекция), то есть на отсутствие очевидной аутоиммунной угрозы. Этапы селекции происходят в вилочковой железе, тимусе; при этом более 90% клеток-предшественников погибает, не сумев правильно собрать рецептор либо пройти селективный отбор. Выжившие Т-клетки пролиферируют и выходят из тимуса в кровоток — это наивные Т-лимфоциты, не встречавшиеся с антигеном. Наивная Т-клетка циркулирует по крови и периодически заходит в лимфоузлы, где в Т-клеточной зоне контактирует со специализированными антигенпрезентирующими клетками.

После встречи с антигеном в лимфоузле Т-клетка приобретает способность снова делиться — становится предшественницей Т-клеток памяти (T_SCM, stem cell memory T cells). Cреди клона её потомков появляются клетки центральной памяти (T_CM), короткоживущие эффекторные клетки, осуществляющие иммунную реакцию (SLEC или T_EMRA-клетки), и эффекторные клетки-предшественники памяти T_EM, в свою очередь при делении дающие T_EMRA [3]. Все эти клетки выходят из лимфоузла и перемещаются по крови. Эффекторные клетки затем могут выйти из кровотока для осуществления иммунной реакции в периферической ткани органа, где находится патоген. Что потом — снова путешествие по крови и лимфоузлам?

Рисунок 1. Эмиграция эффекторной Т-клетки в ткань при вирусной инфекции. Сигналы воспаления от зараженных эпителиальных клеток при участии резидентных клеток передаются эндотелию сосудов, клетки эндотелия привлекают эффекторные Т-клетки хемокинами CXCL9, CXCL10. Роллинг: при движении по посткапиллярной венуле в ткани эффекторная клетка замедляется, образуя временные контакты между Е-селектинами и P-селектинами на клетках эндотелия. Остановка: эффекторная клетка плотно прикрепляется к эндотелию при взаимодействии LFA-1 и других альфа-интегринов с ICAM-1/VCAM-1/MAdCAM-1 (на эндотелии). Трансмиграция: эффекторная Т-клетка связывает эндотелиальный JAM-1 молекулами PECAM, CD99, LFA-1 и проникает через клетки эндотелия в подслизистую. Рисунок из [3].

Процесс трансмиграции лейкоцита.

Клетки стромы, то есть основы лимфоузла, выделяют сигнальные вещества для того, чтобы позвать Т-клетку в лимфоузел — хемокины. Распознают хемокины лимфоузлов рецепторы хоуминга CCR7 и CD62L. Но на эффекторных клетках отсутствуют оба этих рецептора. Из-за этого долгое время было загадкой, как эффекторные клетки могут попасть из периферической ткани обратно во вторичные лимфоидные органы — селезенку и лимфоузлы.

В то же время стали накапливаться данные о различиях в репертуарах мембранных маркеров и профилях транскрипции между Т-клетками памяти в крови (T_EM) и Т-клетками памяти в других органах, которые никак не укладывались в концепцию постоянной миграции Т-клеток между тканями и кровью. Решено было выделить новую субпопуляцию: резидентные клетки памяти, которые населяют определенный орган и не рециркулируют — T_RM-клетки [4].

Рисунок 2. Схема перехода потомков активированных Т-лимфоцитов между популяциями. Рисунок из [14].

Происхождение резидентных Т-клеток тканей

Откуда впервые появляются резидентные клетки ткани? Это потомки эффекторных клеток, которые потеряли способность рециркулировать. Некоторые периферические для иммунной системы ткани, например, слизистая тонкого кишечника, брюшная полость, — позволяют эффекторным Т-лимфоцитам проникать внутрь свободно; другие — очень ограниченно, большой поток эффекторных Т-клеток в эти ткани наблюдается только при реакции воспаления. К тканям второго типа относятся отделенные барьером от иммунной системы, к примеру, головной и спинной мозг, а также многие другие: периферические ганглии, слизистые половых органов, легкие, эпидермис, глаза. Разница между двумя типами тканей — в экспрессии дополнительных молекул хоуминга для эффекторных Т-клеток, например, молекулы адгезии для проникновения в эпителий MadCAM-1 [3].

Рисунок 3. «To home or not to home?» — сложный выбор эффекторной клетки. To home — процесс хоминга, или миграции Т-клеток, например, в наиболее привычное для наивных клеток место — лимфоузел. Альтернатива — не отправляться в путешествие по организму и превратиться в резидентную клетку ткани.

Резидентные Т-клетки в старении тканей человека

Карта соотношений присутствия отдельных субпопуляций Т-клеток в разных органах человека, как ни странно, была составлена только в 2014 году. Команда Донны Фарбер из медицинского центра Колумбийского Университета Нью-Йорка провела сравнение фенотипов Т-клеток, выделенных из крови и тканей доноров органов всех возрастных групп от 3 до 73 лет, всего по 56 донорам [5]. Анализ субпопуляций Т-клеток при помощи проточной цитофлуориметрии подтвердил многие данные, полученные методами с меньшим разрешением и меньшей статистикой, и некоторые черты описания иммунной системы, перенесенные с иммунологии мыши на человека, к примеру, снижение содержания наивных Т-лимфоцитов при старении во всех органах.

Уменьшение числа наивных Т-клеток с возрастом связано с быстрым старением тимуса (вилочковой железы), в котором будущие Т-клетки проходят этапы сборки Т-клеточного рецептора, проверку работоспособности рецептора и селекцию на отсутствие аутоиммунного потенциала. Важно не только снижение абсолютной численности наивных Т-клеток, но и уменьшение разнообразия репертуара Т-клеточных рецепторов, а значит, и возможности сформировать адаптивный иммунный ответ на ранее незнакомую инфекцию [6]. Для наивных Т-киллеров подтвердилось прогрессирующее падение численности в крови и лимфоузлах, хотя для наивных Т-хелперов отрицательная корреляция численности с возрастом в данном исследовании оказалась значительной только во вторичных лимфоидных органах, но не в крови.

Выделение Т-лимфоцитов памяти, эффекторных клеток памяти и короткоживущих эффекторных клеток из слизистых легких, тонкого и толстого кишечника, паховых и мезентериальных лимфоузлов доноров органов позволило впервые оценить динамику данных популяций в тканях человека при старении. Доля центральных клеток памяти ожидаемо растет с течением жизни, в соответствии с ростом числа инфекций, которые успели встретиться организму и попасть в библиотеку памяти иммунной системы. Растет и процент терминально дифференцированных эффекторных Т-киллеров (T_EMRA), но только в лимфоузлах и в селезенке; в нелимфоидных тканях численность T_EMRA падает. Эффекторные клетки памяти T_EM стремительно заполняют нишу для Т-клеток в тканях ребенка, быстро, примерно к 12 годам вытесняя наивные Т-клетки. Короткоживущие терминально дифференцированные Т-киллеры чаще всего встречаются в крови, селезенке и слизистых легких в любом возрасте, а вот среди Т-хелперов эта субпопуляция представлена исчезающе малым числом клеток. Аналогично мало центральных клеток памяти среди Т-киллеров, преимущественно они находятся в слизистых двух барьерных тканей: легких и кишечника.

Широкими мазками карту распределения Т-лимфоцитов человека можно обрисовать так: наивные Т-клетки путешествуют по крови и периодически заходят во вторичные лимфоидные органы, киллеры-T_EMRA находятся в крови, селезенке и легких. Для центральных клеток памяти, судя по всему, характерно более индивидуальное распределение по тканям, чем для других субпопуляций: во всяком случае, закономерностей динамики при старении разных тканей выявить не удалось. Эффекторные клетки памяти, включающие в себя и T_RM субпопуляцию, доминируют среди Т-клеток слизистых барьерных тканей. В целом, при старении Т-клеточного иммунитета нелимфоидные ткани большую возрастную динамику типов Т-клеток [5]. Стабильность тканевых клеток проще объяснить, если разобраться, какие из эффекторных клеток T_EM остаются в ткани, становятся резидентными T_RM, и из каких событий состоит их жизнь после отказа от путешествий по организму.

Рисунок 4. Пути циркуляции Т-лимфоцитов различных субпопуляций. Tnaive — наивные Т-клетки, вместе с субпопуляцией T_CM перемещаются по крови и заходят в Т-клеточную зону различных лимфоузлов, в капиллярах тканей встречаются, но в ткань не выходят (красная траектория). Эффекторные Т-клетки (голубой цвет) перемещаются по лимфе и кровотоку, при попадании в лимфоузел не заходят в Т-клеточные зоны (центр лимфоузла) — траектория лилового цвета. Резидентные Т-клетки тканей (показаны зеленым в коже и различными цветами в слизистых) перемещаются только внутри ткани — траектория зеленого цвета. Рисунок из [9], с изменениями.

Как отличить резидентные клетки тканей от примесей клеток крови?

Резидентные Т-клетки корректно, но неудобно каждый раз определять по способности индивидуальной клетки мигрировать в лимфоузлы, поэтому необходимо составить список характерных признаков, по которым можно определить принадлежность к этой субпопуляции. Резидентные Т-лимфоциты в тканях-естественных барьерах организма (например, в легких и слизистой тонкого кишечника) немного похожи на классические эффекторные клетки крови: экспрессируют маркер активированных клеток CD69, причем экспрессия стабильна в течении жизни при взрослении и старении и характерна для всех нелимфоидных тканей. Но вдобавок CD69 колокализуется с маркером CD103, который обозначает группу молекул адгезии — интегринов, способствующих прикреплению резидентной Т-клетки к эпителию и к фибробластам в подслизистой выбранного органа. Для эффекторных Т-клеток во вторичных лимфоидных органах экспрессия CD103-интегринов совершенно нехарактерна: T_EM клетки постоянно сохраняют подвижный фенотип.

У карты, составленной коллективом Донны Фарбер, есть крупный недочет: неясно, насколько чисто удается выделить Т-лимфоциты из органа, какую долю анализируемых клеток на самом деле составляют Т-лимфоциты крови из капилляров внутри органа.

Особенно остро вопрос загрязнения клетками крови стоит для легких, не случайно субпопуляционный состав Т-клеток легких неожиданно похож на Т-клетки крови и лимфоузлов. Вопрос загрязнения клетками крови был изящно решен для Т-лимфоцитов мыши: подопытных мышей заражали вирусом лимфоцитарного хориоменингита после пересадки трансгенного клона Т-клеток P14, специфичного к данному вирусу. В результате при инфекции большая часть циркулирующих клеток была представлена вирус-специфичным клоном P14, и его присутствие в тканях можно было отследить иммунофлуоресценцией по P14-специфичному антителу. Перед тем, как мышей убивали, им в кровь вводили антитело к маркеру Т-киллерных клеток анти-CD8, оно быстро распространялось по кровотоку и связывалось со всеми Т-киллерами в крови (но не в тканях). При микроскопии срезов органов легко было отличить резидентные киллерные T_RM от только недавно вышедших из крови в орган клеток, помеченных анти-CD8 антителом [7]. Численность резидентных клеток, подсчитанная этим методом, превышала в 70 раз определенные методом проточной цитометрии числа; разница меньше, чем в два раза, наблюдалась только для резидентных клеток лимфоузлов и селезенки: получается, стандартные методики выделения лимфоцитов из органов плохо подходят для анализа киллерных резидентных клеток и существенно занижают размеры популяции.

Работа резидентных Т-клеток: не стоит путать туризм с эмиграцией

Мышиные резидентные клетки тканей в нормальной ситуации почти не перемещаются внутри нелимфоидной ткани и достаточно прочно прикреплены молекулами адгезии к строме органа. Когда резидентные макрофаги той же ткани секрецией цитокинов инициируют реакцию воспаления, Т_RM приобретают большую подвижность и патрулируют близлежащий эпителий в поисках зараженных клеток.

Однако размер популяции Т-клеток зависит не только от специфичности Т-клеточных рецепторов к инфекциям, которые раньше протекали в данном органе, но и от гомеостатической пролиферации Т-клеток — размножения более удачливых клеток для заполнения емкости органа по числу Т-лимфоцитов. По маркерам CD28 и CD127 на поверхности клеток можно отличить недавно и давно активированные через Т-клеточный рецептор клетки от тех, которые получили только гомеостатический сигнал к пролиферации от фактора роста IL-7. При старении ткани гомеостатическое размножение клеток начинает преобладать над пролиферацией активированных через ТКР клеток.

Независимо от Т-клеточных рецепторов часто функционируют NKT-клетки, крупный тип резидентных клеток печени, встречающиеся и в других тканях. Они могут быть активированы NK-клеточными рецепторами через распознавание не индивидуальных антигенов, а общих молекулярных паттернов опасности и тканевого стресса. При активации CD8 + NKT-клетки выделяют цитотоксические гранулы и лизируют подозрительные клетки ткани, к примеру, единичные опухолевые клетки и зараженные вирусами клетки, экспрессирующие и выставляющие на внешней мембране MHC-подобные стрессорные молекулы. При старении тенденция T_RM к активации без Т-клеточного рецептора через NK-клеточные рецепторы или цитокиновые сигналы может приводить к ошибочному лизису клеток ткани, недостаточному контролю над хронически зараженными или перерождающимися участками эпителия.

Патологические проявления, связанные с работой резидентных Т-клеток включают в себя органоспецифичные аутоиммунные синдромы и синдромы хронического воспаления в ткани. Примеры хронического воспаления, поддерживаемого резидентными Т-лимфоцитами — контактный дерматит и псориаз, а механизмом служит выделение воспалительных факторов IL-17 резидентными Т-киллерами и IL-22 резидентными Т-хелперами дермы. CD8+ эффекторные Т-киллеры, находящиеся в головном мозге, похожи по совокупности мембранных молекул-маркеров на T_RM кожи, кишечника и легких и способны подталкивать развитие перемежающегося рассеянного склероза при периодических выбросах воспалительных цитокинов; неясно, однако, есть ли в норме в головном мозге T_RM популяция или же это Т-лимфоциты, оставшиеся в ткани после нейротропной вирусной инфекции [9].

Функции резидентных клеток памяти в норме, при отсутствии инфекции или хронического воспаления, могут включать в себя cross-talk (взаимную регуляцию преимущественно через секрецию цитокинов и костимуляторные молекулы) с неклассическими малоизученными лимфоидными клетками, такими как ассоциированные со слизистыми гамма/дельта Т-клетки, несущие альтернативный вариант сборки Т-клеточного рецептора; или лимфоидные клетки врожденного иммунитета (innate lymphoid cells, ILC), которые делят с Т-и В-лимфоцитами общие черты эпигенетического ландштафта, но не имеют Т-/В- или NK-клеточных рецепторов [10, 11].

T_RM клетки контактируют с антигенпрезентирующими клетками тканей — это дендритные клетки кожи и резидентные макрофаги тканей. Резидентные миелоидные клетки в разных тканях дифференцированы и слабо похожи друг на друга. К примеру, макрофаги маргинальной зоны селезенки, макрофаги печени и микроглия (макрофаги мозга) будут сильно отличаться и по морфологии, и по спектру функций. Кроме обнаружения антигенов в ткани, резидентные макрофаги заняты регуляцией процессов старения и самообновления тканей, в частности, выделяют факторы роста и цитокины, стимулирующие деление стволовых клеток тканей. В жировой ткани, к примеру, макрофаги стимулируют дифференцировку новых жировых клеток, но при переходе в активированное M1-состояние, запускают воспаление и вместо дифференцировки заставляют увеличиваться и набухать имеющиеся жировые клетки. Сопутствующие изменения метаболизма жировой ткани приводят к накоплению жировой массы и в последние годы связываются с механизмами развития ожирения и диабета II типа. В коже цитокины, выделяемые макрофагами и резидентными гамма/дельта Т-клетками стимулируют деление стволовых клеток при регенерации эпидермиса и стволовых клеток волосяных фолликулов [12, 13]. Можно предположить, что хелперные T_RM клетки при патрулировании эпителия и образовании контактов с тканевыми макрофагами могут модулировать спектр и объем выделяемых последними факторов роста для стволовых клеток, воспалительных цитокинов и факторов ремоделирования эпителия, и тем самым участвовать в обновлении тканей.

Рисунок 5. Предполагаемые функции резидентных Т-лимфоцитов тканей. Часть функций может выполняться во взаимодействии с резидентными макрофагами (см. пояснения в тексте).

Что изучение Trm может дать медицине?

Понимание принципов работы резидентных Т-клеток абсолютно необходимо для борьбы с инфекциями, которые не поступают сразу в кровь, а проникают в организм через барьерные ткани — то есть, для подавляющего большинства инфекций. Рациональный дизайн вакцин для защиты от этой группы инфекций может быть направлен именно на усиление первого этапа защиты с помощью резидентных клеток: ситуация, при которой оптимально активированные специфичные к антигену клетки элиминируют патоген в барьерной ткани куда выгоднее, чем запуск острого воспаления для вызова Т-лимфоцитов из крови, поскольку меньше повреждается ткань.

Репертуар Т-клеточных рецепторов клеток, ассоциированных со слизистыми барьерных тканей, считается частично вырожденным и публичным, то есть идентичным для многих людей в популяции. Тем не менее, искажения при выделении Т-клеток из органов, перекос данных в результате отбора только определенных европеиодных доноров в когорты и общее небольшое количество накопленных данных секвенирования не дают уверенности в публичности репертуаров Т-клеточных рецепторов T_RM-клеток. Хотя это было бы удобно, дизайн вакцин мог бы сводиться к поиску и модификации наиболее аффинных и иммуногенных пептидов из патогена, взаимодействующих с одним из публичных вариантов ТКР в барьерной для этого патогена ткани.

Конечно, представления о том, какие Т-клеточные рецепторы несут на своей поверхности T_RM-клетки недостаточно для того, чтобы эффективно манипулировать иммунными реакциями в ткани. Предстоит детально изучить факторы, влияющие на заселение тканей определенными клонами Т-клеток и разобраться в механизмах активации местного тканевого иммунитета и индукции толерантности T_RM. Как заселяются ниши Т-лимфоцитов в слизистых у ребенка до встречи с большим числом патогенов и, соответственно, до формирования значительного пула эффекторных Т-клеток памяти — предшественников резидентных клеток и клеток центральной памяти? Почему и как вместо классической активации лимфоцитов формируется игнорирование, реакция толерантности к микробам непатогенной флоры слизистых? Эти вопросы стоят на повестке дня в изучении резидентных клеток иммунной системы.

Определение закономерностей хоуминга Т-лимфоцитов в определенные ткани может дать преимущество в клеточной иммунотерапии опухолевых заболеваний. Теоретически, киллерные Т-клетки нужной специфичности к опухолевому антигену, активированные in vitro, должны убивать опухолевые клетки пациента. На практике подобная иммунотерапия осложняется тем, что опухолевые клетки способны подавлять иммунные реакции и приводить в неактивное состояние анергии приближающиеся к опухоли Т-киллеры. Зачастую в массе растущей опухоли и вокруг неё накапливаются анергичные Т-лимфоциты, в первую очередь, T_RM данной ткани. Из множества инъецированных пациенту активных опухолеспецифичных Т-клеток до цели дойдут немногие, и даже они могут оказаться практически бесполезными в иммуносупрессивном микроокружении опухоли.

Расшифровка механизмов, которые обеспечивают попадание конкретных клонов Т-клеток в определенные ткани, может позволить более эффективно направлять к опухоли сконструированные в лаборатории Т-лимфоциты и приблизить эру доступной персонализированной иммунотерапии.

Источник