Что определяет время достижения равновесной концентрации

Что определяет время достижения равновесной концентрации

а) Концентрация препарата в крови при повторном введении. Если больной принимает препарат в течение длительного периода через одинаковые промежутки времени, подъем и падение концентрации лекарственного вещества в крови определяется взаимоотношением между t_1/2 и временным интервалом между дозами.

В том случае, если количество препарата, поступившего в организм, элиминируется прежде, чем принята следующая доза, концентрация вещества при повторных приемах через равные промежутки времени будет постоянной.

Если препарат поступает в организм прежде, чем предыдущая доза полностью элиминируется, следующая доза «добавляется» к остаточному количеству препарата, все еще присутствующему в организме, т. е. вещество накапливается.

Чем короче интервал между дозами по отношению к t_1/2, тем выше остаточное количество препарата, к которому прибавляется очередная доза, и тем активнее препарат накапливается в организме.

Однако при фиксированном интервале межу приемами препарат не накапливается бесконечно, в итоге наступает состояние равновесия (концентрация C_ss), или равновесное накопление. Так происходит потому, что активность процессов элиминации зависит от концентрации. Чем выше концентрация препарата, тем большее его количество элиминируется за единицу времени.

После приема нескольких доз концентрация достигает уровня, при котором количество препарата, выведенного и поступившего в организм за единицувремени, становится одинаковым, т. е. достигается состояние равновесия.

В пределах этого диапазона концентрации уровень вещества в крови продолжает повышаться (пик) и падать (низшая точка) в процессе приема лекарственного средства через равные промежутки времени.

Максимальное значение равновесной концентрации (C_ss) зависит от количества препарата (D), принятого за время между введениями (τ), и клиренса (Cl): C₅₅ = D/(τ x Cl).

Скорость, с которой достигается равновесное состояние, соответствует скорости элиминации препарата. Время, необходимое для достижения 90%-го плато концентрации, примерно в 3 раза превышает t_1/2 элиминации.

б) Концентрация препарата в крови при приеме через неравные промежутки времени. На практике бывает трудно добиться такого уровня препарата в крови, который колебался бы равномерно около желаемой эффективной концентрации. Например, если пропущены две дозы подряд, концентрация препарата в крови падает ниже терапевтической, и требуется больше времени, чтобы она вновь повысилась до желаемого уровня.

Нередко пациенты не соблюдают режим приема препарата (приверженность к лечению — строгое выполнение рекомендаций врача).

В результате концентрация препарата в крови в предутренние часы может опускаться ниже желаемой, а порой и крайне необходимой.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Период полувыведе­ния Т ½

Время, в течение которого концентрация ЛС в плазме крови снижается на 50% от исходного уровня (явля­ется функцией объёма распределения и клиренса).

Служит для определения проме­жутка времени, необходимого для достижения равновесной концен­трации в крови (обычно 3-5 перио­дов полувыведения). Может ис­пользоваться для оценки выведе­ния, но менее точен и информати­вен, чем клиренс.

Объём распределения Vd

Гипотетический объём жидкостей организма, не­обходимый для равномер­ного распределения всего количества ЛС в концен­трации, аналогичной кон­центрации в плазме крови.

Служит для подбора “нагрузочной дозы”, необходимой для соз­дания эффективной концентрации в крови.

Объём крови или плазмы, из которого ЛС выводится за единицу времени.

Служит для подбора поддерживающей дозы, позволяющей дос­тичь равновесной концентрации в крови.

Клиренс более пригоден для оценки выведения ЛС, чем период полувыведения. Зависит от функ­ции органа выведения и скорости доставки ЛС к данному органу.

Равновесная концен­трация в крови (Steady state)

Количество ЛС в тканях, которое достигается при одинаковой скорости вве­дения ЛС и его выведения.

На фоне равновесной концентра­ции развивается полный клиниче­ский эффект ЛС.

Относительное количество введённой дозы ЛС, достигающее системной циркуляции, а также ско­рость появления ЛС в кро­веносном русле

Служит для подбора дозировки ЛС при пероральном назначении.

Основными физиологическими факторами, определяющими клиренс, являются функ­циональное состояние, объём притока крови и скорость кровотока в органе. Для печени кли­ренс определяется скоростью печёночного кровотока или функциональной способностью метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который интенсивно метабо­лизируется ферментами печени, зависит, прежде всего, от скорости его доставки к печени, т.е. от величины объёма притекаемой крови, скорости кровотока. Поэтому при снижении печё­ночного кровотока, например, в результате сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается и при повторных введениях обычных терапевтических доз, может возникать ток­сическая концентрация в крови. Клиренс фенотиазинов зависит в основном от функциональ­ного состояния метаболизирующих ферментов. Поэтому при поражении гепатоцитов кли­ренс фенотиазинов резко снижается и их концентрация в крови значительно возрастает.

В клинических условиях клиренс, служит для расчётов дозы, необходимой для поддер­жания равновесной концентрации препарата в крови, т.е. поддерживающей дозы.

Неоднозначны и понятия биодоступность и всасывание, т.к. при хорошем всасывании в ЖКТ препарата его биодоступность может быть низкой. Это связано с тем, что ЛС может подвергаться интенсивному метаболизму в стенке кишечника или печени при первом прохождении, в результате чего в системную циркуляцию попадает незначительное количество препарата. Например, дипразин хорошо всасывается в ЖКТ (до 80%), но его биодоступность всего 25% в результате метаболизма в печени при первом прохождении. В этой связи высокая биодоступность у препаратов при ингаляциях, т.к. в системную циркуляцию поступает практически всё всосавшееся ЛС (минуя печень).

Основным результатом процессов распределения, с точки зрения КФ, является попадание ЛС в место своего действия (в биофазу), где оно связывается со специфическими рецепторами, ответственными за осуществление специфического эффекта данного препарата.

При этом, в месте действия молекулы ЛС могут включаться в различные кинетические процессы: 1) связываться со специфическими рецепторами, что и определяет клинический эффект препарата; 2) связываться с неспецифическими, неактивными компонентами, обычно с белками тканей; 3) оставаться в свободной растворённой форме; 4) возвращаться в плазму крови в неизменённом виде; 5) подвергаться биотрансформации; 6) экскретироваться в неизменном виде.

Почти все ЛС в большей или меньшей степени связываются с белками плазмы и др. тканей. С рецепторами же взаимодействуют только несвязанные ЛС. В тоже время в большинстве случаев белок играет роль депо, регулирующего баланс между связанным препаратом и его свободной биологически активной формой. Обратимость взаимодействия ЛС с белком приводит к тому, что каждая удалённая из циркуляции молекула активного препарата возмещается за счет диссоциации белкового комплекса.

Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).

Источник

Период полуэлиминации препарата в плазме и его равновесная концентрация.

После однократного внутривенного введения ЛС его концентрация в крови быстро (в течение нескольких секунд) повышается. В дальнейшем концентра­ция быстро снижается вследствие перераспределения ЛС в тканях и жидко­стях организма (фаза распределения), которое сменяется более медленным снижением концентрации в процессе экскреции препарата (фаза элимина­ции) (рис. 5.6).

Для анализа особенностей фармакокинетики используют условную модель, в которой организм представлен в виде камеры. ЛС поступает в эту камеру (равномерно распределяясь по всему ее объему) и затем постепенно выводится согласно законам кинетики первого порядка. Понятие камеры условно, так как за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. В неко­торых случаях для фармакокинетических расчетов применяют многокамерные модели, при этом за центральную (обычно меньшую) камеру принимают плаз-

му крови и органы с хорошим кровоснабжением (сердце, лег­кие, печень, почки,эндокринные железы), за периферическую — органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань) с низким крово­током. Однако для практических целей часто бывает достаточно од­нокамерной модели.

В однокамерной модели пос­ле введения ЛС начинается его элиминация согласно законам кинетики первого порядка. Сни­жение концентрации на 50% ис­ходной происходит за равные

промежутки времени, получившие название периода полуэлиминации ЛС в плазме(Т_1/2) (рис. 5.7). Период полуэлиминации ЛС является наиболее важным из математических параметров, с помощью которых описывается фармакокине-тика ЛС и производятся расчеты концентрации препарата.

Несколько другая картина наблюдается при продолжительной внутривен­ной инфузии или после повторных назначений ЛС (как внутривенно, так и внутрь). В этом случае концентрация препарата повышается линейно при дли­тельной инфузии (рис. 5.8) или скачкообразно при многократных назначени­ях (рис. 5.9). Концентрация ЛС увеличивается до тех пор, пока не будет дос­тигнуто равновесие между поступлением препарата и скоростью его элиминации. Такое состояние (поступление препарата в организм равно его элиминации) называют равновесным. При назначении препарата в виде от­дельных доз колебания концентрации сохраняются и при равновесном состо­янии, но средняя концентрация остается неизменной (см. рис. 5.9).

Для достижения равновесной концентрации требуется время, равное 5 пе­риодам полуэлиминации. Время достижения равновесной концентрации зави­сит только от величины Т_1/2 и не зависит ни от дозы ЛС, ни от ча­стоты его назначения (рис. 5.10). При применении различных доз одного и того же препарата рав­новесие наступает в одно и то же время, хотя равновесные концен­трации различаются.

Равновесная концентрация ЛС имеет большое практическое значение, так как она обеспечи­вает постоянство фармакологичес­кого эффекта ЛС.

Зная величину Т_1/2, можно не только рассчитать время наступ­ления равновесного состояния,

Фармако кинетика ♦ 59

зодиазепинов несколько суток сохраняются снижение внимания и сонливость, что заставляет на это время отказаться от управления автомобилем и выполне­ния точной и ответственной работы.

Если после достижения равновесного состояния потребовалось увеличить или уменьшить дозу ЛС, равновесие нарушается. Концентрация препарата в плазме изменяется (уменьшается или увеличивается) до тех пор, пока равно­весие не будет достигнуто вновь, но уже на другом уровне концентрации. Для достижения нового равновесия также требуется время, равное 5 периодам по­луэлиминации препарата. Естественно, что быстрая реакция организма боль­ного на увеличение или уменьшение дозы возможна только при коротком периоде полуэлиминации Л С (хорошо управляемые средства).

Иногда равновесная концентрация может изменяться, даже если режим дозирования ЛС не менялся. Например, при использовании аминогликозид-ных антибиотиков возможно развитие почечной недостаточности (побочный эффект Л С этой группы), при этом скорость элиминации Л С уменьшается, а их концентрация в плазме возрастает (возрастает и токсическое действие пре­паратов). Известны ЛС, которые вызывают индукцию (усиление активности) или ингибирование (подавление активности) ферментов микросомального окисления в печени. Так, например, на фоне применения циметидина или эритромицина (ингибиторы цитохрома Р 450) концентрация теофиллина в плаз­ме может существенно увеличиваться.

Показатель Т_1/2 является одним из важнейших фармакокинетических пара­метров. Основываясь на величине Т_1/2 можно рассчитать время наступления равновесного состояния, время полной элиминации препарата или предска­зать концентрацию ЛС в любой момент (если препарат обладает кинетикой первого порядка). Однако существуют и другие фармакокинетические пара­метры, речь о которых пойдет ниже:

—максимальная концентрация(С^). Применение препарата безопасно толь­ко тогда, когда величина С_та1 находится в пределах терапевтического диапазо­на для данного ЛС;

—время наступления максимальной концентрации(Т ), часто (но не всегда) совпадает с максимумом фармакологического действия» Л С при однократном назначении;

—биоэквивалентность— сравнительная величина, которая показывает раз­личия в биодоступности различных лекарственных форм (таблетки и сироп) одного и того же ЛС или форм ЛС, выпускаемых различными фирмами;

Величину клиренса в основном определяют функциональное состояние основных систем организма и объем и скорость кровотока в органе. Напри­мер, клиренс лидокаина, который интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит прежде всего от скорости его доставки к печени, т.е. от объе­ма притекающей к печени крови. При снижении печеночного кровотока на фоне сердечной недостаточности клиренс лидокаина снижается. В то же вре­мя клиренс других препаратов может зависеть в основном от функционально­го состояния метаболизирующих ферментов. При поражении гепатоцитов (ге­патит, цирроз) клиренс ЛС будет резко снижаться, а концентрация в крови — возрастать;

Объем распределения зависит от многих факторов (молекулярная масса ЛС, его ионизация и полярность, растворимость в воде и жирах). Возраст, пол, беременность, общее количество жира в организме также влияют на ве-

личину объема распределения. Объем распределения изменяется при некото­рых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Существует взаимосвязь м е ж д у периодом полуэлиминации, объемом рас­пределения и общим клиренсом, которая выражается формулой:

Уровень равновесной концентрации (Css) также можно рассчитать мате­матически. Ее величина прямо пропорциональна дозе ЛС [вернее, произведе­нию дозы на биодоступность (F), т.е. реальному количеству препарата, посту­пившему в организм] и величине Т_1/2. Css обратно пропорциональна объему распределения:

Источник

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения содержания лекарственных веществ в биологических средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.

Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях ЛС.

Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.

Одним из основных показателей, определяющих фармакологический эффект, считают концентрацию ЛС на уровне рецептора, однако в условиях целостного организма установить её невозможно. В эксперименте было доказано, что в большинстве случаев между концентрацией препарата в крови и его содержанием в области рецептора существует корреляция.

В связи с этим для определения фармакокинетических параметров изучают содержание ЛС в крови. Для того чтобы получить соответствующее представление о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, отслеживают изменения концентрации ЛС в плазме крови на протяжении длительного времени. Содержание препаратов в плазме крови определяют методами жидкостной или газожидкостной хроматографии, с помощью радиоиммунного или иммуноферментного анализа и другими способами.

Такой график носит название фармакокинетической кривой (рис. 1).

Время после введения

Константы скорости элиминации (К_el), абсорбции (К_а) и экскреции (К_ex) – характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.

Период полувыведения (Т_1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т_1/2= 0,693/К_el).

Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения.

Период полураспределения (Т_1/2,a) — время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями.

Кажущаяся начальная концентрация (С₀) — концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям.

Равновесная концентрация (С_ss) — концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (С_ssmax) и минимальную (С_ssmin) равновесные концентрации.

Общий клиренс препарата (Cl_t) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата.

где Сl – общий клиренс; D – доза введенного препарата; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.Выделяют почечный (Cl_r) и внепочечный (Cl_er) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.

Абсолютная биодоступность (f) — часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUC’/AUC)(D/D’) после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или “эффекта первичного прохождения”.

ВСАСЫВАНИЕ — процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровь. Существуют четыре механизма всасывания ЛС при энтеральном введении (рис. 2):

Ø пассивная диффузия;

Ø активный транспорт;

Ø фильтрация через поры;

Прохождение большинства лекарственных препаратов через слизистую оболочку пищеварительного тракта определяется их растворимостью в липидах и ионизацией. При приеме лекарственных веществ внутрь скорость их абсорбции отличается в различных отделах ЖКТ.

После прохождения через стенку желудка и/или кишечника лекарственный препарат поступает в печень. Некоторые лекарственные вещества под влиянием ферментов печени подвергаются значительным изменениям (“эффект первичного прохождения”). Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции, для достижения достаточного эффекта дозы некоторых препаратов (пропранолола, аминазина, опиатов) при приеме их внутрь должны быть значительно больше, чем при внутривенном введении. Биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости тока крови в печени.

На процесс всасывания лекарств в желудке и кишечнике оказывает влияние рН, который в желудке равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке — 5-6, а в тонкой и толстой кишках — около 8. Кислоты легче всасываются в желудке, а основания — в тонкой или толстой кишке.

Под действием кислой среды желудка некоторые лекарственные средства, в частности бензилпенициллин, могут разрушаться.

На лекарственные препараты оказывают также действие ферменты желудочно-кишечного тракта, которые способны инактивировать белки и полипептиды (АКТГ, вазопрессин, инсулин и т.д.), а также некоторые другие вещества (прогестерон, тестостерон, альдостерон). Соли желчных кислот в свою очередь могут ускорить всасывание лекарственных средств или замедлить его при образовании нерастворимых соединений.

На всасывание лекарственных веществ влияют также моторика желудочно-кишечного тракта, объем и состав пищи, количество принимаемой жидкости, интервал времени между едой и приемом препаратов. Так, молоко нарушает всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты.

Для переноса веществ в ЖКТ особое значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизистой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1 ¯, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорастворимыми. Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недиссоциированные соли слабых кислот или слабых оснований. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии. Для переноса какого-либо вещества в соответствии с уравнением Гендерсона-Гассельбаха особое значение имеет рКа этого вещества и рН в просвете кишечника:

, , где

[А¯], [ВН + ] – молярные концентрации ионизированных,

[НА], [В] – неионизированных форм кислоты НА и основы В;

рН – кислотно-основной показатель среды;

рКа – логарифм константы диссоциации соединения, количественно равный значению рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину.

Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности регионарного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегантное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.

Источник