Что не является характерным для врожденного иммунитета

Как работает иммунитет. Основные понятия

Механизм иммунного ответа и иммунные клетки. Основные понятия.

Иммунитет: борьба с чужими и… своими

(краткий обзорный материал)

СОДЕРЖАНИЕ:

Цитокины

«Азбука Морзе» организма

Подробнее о цитокинах см. по кнопке-ссылке:

Упомянутая выше условность классификации означает, что цитокин, входящий в одну из перечисленных групп, при определенных условиях в организме может сыграть диаметрально противоположную роль — например, из провоспалительного превратиться в противовоспалительный.

Без налаженной связи между видами войск любая хитроумная военная операция обречена на провал, поэтому клеткам иммунной системы очень важно, принимая и отдавая приказы в виде цитокинов, правильно их интерпретировать и слаженно действовать. Если цитокиновые сигналы начинают вырабатываться в очень большом количестве, то в клеточных рядах наступает паника, что может привести к повреждению собственного организма. Это называется цитокиновым штормом: в ответ на поступающие цитокиновые сигналы клетки иммунной системы начинают продуцировать всё больше и больше собственных цитокинов, которые, в свою очередь, действуют на клетки и усиливают секрецию самих себя. Формируется замкнутый круг, который приводит к разрушению окружающих клеток, а позже и соседних тканей.

Иммунные клетки

По порядку расчитайсь!

Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении условно разделяют на четыре группы.

Врожденный иммунитет

Клетки врожденного иммунитета распознают патоген по специфичным для него молекулярным маркерам — так называемым образам патогенности [4]. Эти маркеры не позволяют точно определить принадлежность патогена к тому или иному виду, а лишь сигнализируют о том, что иммунитет столкнулся с чужаками. Для нашего организма подобными маркерами могут служить фрагменты клеточной стенки и жгутиков бактерий, двухцепочечная РНК и одноцепочечная ДНК вирусов, и т.д. При помощи специальных рецепторов врожденного иммунитета, таких как TLR (Toll-like receptors, Толл-подобные рецепторы) и NLR (Nod-like receptors, Nod-подобные рецепторы), клетки взаимодействуют с образами патогенности и приступают к реализации своей защитной стратегии.

Теперь подробнее рассмотрим некоторые клетки врожденного иммунитета.

Адаптивный иммунитет

«спецподразделения вооруженных сил организма»

Видео 2. Кратковременные взаимодействия Т-клеток с дендритной клеткой ( ДК ) (обозначена зеленым ). Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии. →

T-лимфоциты

Видео 3. Движение Т-хелперов ( красные ) и Т-киллеров ( зеленые ) в лимфоузле. Видео снято при помощи прижизненной двухфотонной микроскопии. →

Всё вышесказанное относится к αβ-Т-лимфоцитам, однако существует еще один тип Т-клеток — γδ-T-лимфоциты (название определяет состав белковых молекул, образующих TCR) [7]. Они относительно малочисленны и в основном заселяют слизистую оболочку кишечника и другие барьерные ткани, играя важнейшую роль в регуляции состава обитающих там микробов. У γδ-T-клеток механизм распознавания антигенов отличается от αβ-Т-лимфоцитарного и не зависит от TCR [8].

B-лимфоциты

Схема иммунного ответа

Когда организм атакуют патогены, в бой в первую очередь вступают клетки врожденного иммунитета — нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Они выделяют вовне содержимое своих гранул, способное повредить клеточную стенку бактерий, а также, например, усилить кровоток, чтобы как можно больше клеток поспешило в очаг инфекции.

Одновременно с этим дендритная клетка, поглотившая патоген, спешит в ближайший лимфоузел, где передает информацию о нём находящимся там Т- и В-лимфоцитам. Те активируются и путешествуют до местонахождения патогена (рис. 2). Битва разгорается: Т-киллеры при контакте с зараженной клеткой убивают ее, Т-хелперы помогают макрофагам и В-лимфоцитам осуществлять их механизмы защиты. В итоге патоген гибнет, а победившие клетки отправляются на покой. Бόльшая их часть погибает, но некоторые становятся клетками памяти, которые поселяются в костном мозге и ждут, когда их помощь снова понадобится организму.

Так выглядит схема любого иммунного ответа, однако она может заметно видоизменяться в зависимости от того, какой именно патоген проник в организм. Если мы имеем дело с внеклеточными бактериями, грибами или, скажем, глистами, то основными вооруженными силами в этом случае будут эозинофилы, В-клетки, продуцирующие антитела, и Th2-лимфоциты, помогающие им в этом. Если же в организме поселились внутриклеточные бактерии, то на помощь в первую очередь спешат макрофаги, которые могут поглотить инфицированную клетку, и Th1-лимфоциты, помогающие им в этом. Ну а в случае вирусной инфекции в бой вступают NK-клетки и Т-киллеры, которые уничтожают зараженные клетки методом контактного киллинга.

Как мы видим, многообразие типов иммунный клеток и механизмов их действия неслучайно: на каждую разновидность патогена у организма припасен свой эффективный способ борьбы (рис. 3).

Рисунок 3. Основные типы патогенов и клетки, принимающие участие в их уничтожении.

А теперь все вышеописанные иммунные перипетии — в коротком видео.

Видео 5. Механизм иммунного ответа. →

Аутоиммунитет

громыхает «гражданская война».

К сожалению, ни одна война не обходится без потерь среди гражданского населения. Долгая и интенсивная защита может дорого стоить организму, если агрессивные высокоспециализированные войска выйдут из-под контроля. Повреждение собственных органов и тканей организма иммунной системой называется аутоиммунным процессом [2]. Заболеваниями этого типа страдает около 5% человечества.

Селекция Т-лимфоцитов в тимусе, а также удаление аутореактивных клеток на периферии (центральная и периферическая иммунологическая толерантность), о которых мы говорили ранее, не могут полностью избавить организм от аутореактивных Т-лимфоцитов. Что же касается В-лимфоцитов, вопрос о том, насколько строго осуществляется их селекция, до сих пор остается открытым. Поэтому в организме каждого человека обязательно присутствует множество аутореактивных лимфоцитов, которые в случае развития аутоиммунной реакции могут повреждать собственные органы и ткани в соответствии со своей специфичностью.

За аутоиммунные поражения организма могут быть ответственны как Т-, так и В-клетки. Первые осуществляют непосредственное убийство безвинных клеток, несущих на себе соответствующий антиген, а также помогают аутореактивным В-клеткам в продукции антител. Т-клеточный аутоиммунитет хорошо изучен при ревматоидном артрите, сахарном диабете первого типа, рассеянном склерозе и многих других болезнях.

В-лимфоциты действуют куда более изощренно. Во-первых, аутоантитела могут вызывать гибель клеток, активируя на их поверхности систему комплемента или же привлекая макрофаги. Во-вторых, мишенями для антител могут стать рецепторы на поверхности клетки. При связывании такого антитела с рецептором тот может или блокироваться, или же активироваться без реального гормонального сигнала. Так происходит при болезни Грейвса : В-лимфоциты производят антитела против рецептора к ТТГ (тиреотропному гормону), мимикрируя действие гормона и, соответственно, усиливая продукцию тиреоидных гормонов. При миастении гравис антитела против рецептора к ацетилхолину блокируют его действие, что приводит к нарушению нейромышечной проводимости. В-третьих, аутоантитела вместе с растворимыми антигенами могут образовывать иммунные комплексы, которые оседают в различных органах и тканях (например, в почечных клубочках, суставах, на эндотелии сосудов), нарушая их работу и вызывая воспалительные процессы.

Как правило, аутоиммунное заболевание возникает внезапно, и невозможно точно определить, что стало его причиной. Считается, что триггером для запуска может послужить практически любая стрессовая ситуация, будь то перенесенная инфекция, травма или переохлаждение. Значительный вклад в вероятность возникновения аутоиммунного заболевания вносит как образ жизни человека, так и генетическая предрасположенность — наличие определенного варианта какого-либо гена.

Кроме того, на развитие болезни может влиять уровень экспрессии аутоантигена в тимусе. Например, продукция инсулина и, соответственно, частота презентации его антигенов Т-клеткам различается от человека к человеку. Чем она выше, тем ниже риск развития сахарного диабета первого типа, так как это позволяет удалить специфичные к инсулину Т-лимфоциты.

Заключение

Как мы уже убедились, иммунитет — это сложнейшая сеть взаимодействий как на клеточном, так и на молекулярном уровнях. Создать идеальную систему, надежно защищающую организм от атак патогенов и одновременно ни при каких условиях не повреждающую собственные органы, не смогла даже природа. Аутоиммунные заболевания — побочный эффект высокой специфичности работы системы адаптивного иммунитета, те издержки, которыми нам приходится платить за возможность успешно существовать в мире, кишащем бактериями, вирусами и другими патогенами.

Гемопоэтическая стволовая клетка

Кем быть? Как гемопоэтическая стволовая клетка «выбирает профессию «

Часть ГСК находится в состоянии покоя: такие клетки неактивны и не участвуют в клеточном цикле. Но проснувшись, гемопоэтическая стволовая клетка делает очень важный выбор. Уникальным свойством всех стволовых клеток является способность к самообновлению — так называют симметричное деление с образованием идентичных копий материнской клетки. Так гемопоэтическая стволовая клетка может практически бесконечно продлять свое детство.

* — По современным данным, гемопоэтическая стволовая клетка «взрослеет», постепенно теряя способность к самообновлению и приобретая способность к дифференцировке. А решение выбрать «рабочую специальность», то есть мегакариоцитарное и эритроцитарное направление дифференцировки, клетка принимает еще до того, как рассмотрит варианты с «учебой» и «армией» (миелоидным или лимфоидным ростками) [11].

Общие лимфоидные предшественники дают начало клеткам иммунной системы — NK-клеткам, T- и B-лимфоцитам, — которые защищают организм от вторжения. NK-клетки (большие гранулярные лимфоциты) убивают чужаков, T-лимфоциты могут распознавать эпитоп (участок антигена ) врага и организовывать наступление (T-хелперы) или атаковать самостоятельно (цитотоксические лимфоциты), а B-лимфоциты, тоже после знакомства с антигеном, могут превращаться в плазматические клетки, вырабатывать специфические антитела и поражать ими врага на расстоянии.

Каким же образом гемопоэтическая стволовая клетка решает, оставаться ей вечно юной или встать на путь дифференцировки и превратиться в зрелую клетку крови? И как она выбирает свою будущую профессию? Результаты большого количества исследований доказывают, что важную роль играет окружение гемопоэтической стволовой клетки*. В первую очередь, это различные виды клеток, формирующие гемопоэтическую нишу костного мозга.

Однако выбор профессии — непростой процесс. И огромную роль в нём, помимо внешнего воздействия, играют личные предпочтения и склонности. Как и у человека, у гемопоэтической стволовой клетки богатый и сложный внутренний мир, который представлен транскрипционными факторами. Именно их взаимодействия приводят в конечном итоге к принятию решения, кем же ей быть [17, 18].

Конечно, представление работы транскрипционных факторов в виде механических блоков — чрезвычайное упрощение. Кроме того, описанные взаимодействия — лишь малая часть огромной сети транскрипционных факторов. В настоящее время ведутся масштабные исследования, чтобы составить представление о внутренних факторах, участвующих в регуляции дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки, и об их взаимосвязи с внешними факторами, такими как влияние других клеток и растворимых факторов. Все эти знания помогут лучше понять процессы, лежащие в основе кроветворения в норме и при различных заболеваниях, разработать подходы к лечению этих заболеваний, а также научиться управлять судьбой гемопоэтических стволовых клеток in vitro и in vivo.

Дополнительная информация:

К разделу:

Дополнительно см.:

Источник (по материалам): А. Боголюбова. Иммунитет: борьба с чужими и… своими. / Спецпроект: аутоиммунные заболевания / biomolecula 26.01.2017

Литература:

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

Источник

Современные данные о видах иммунного ответа

В статье раскрыто современное определение иммунного ответа. Филогенез иммунитета составляет единую систему и является неотделимой частью развития многоклеточных микроорганизмов. Возникновение многоклеточных организмов способствовало формированию обособлен

Abstract. The article discloses a modern definition of the immune response. The phylogenesis of immunity constitutes a single system and is an integral part of the development of multicellular microorganisms. The emergence of multicellular organisms contributed to the formation of a separate community of cells that would be responsible for maintaining homeostasis of the internal environment of the body. The interaction of these cells was a prototype of modern immunity, and the immune response became a form of regulation of the constancy of the internal environment. The role of the immune response in the body is as follows: the search and elimination of foreign particles, both exogenously penetrating (pathogens of infectious diseases) and endogenously formed (cells infected with viruses, tumor cells). The role of the innate and acquired immune response is determined. Particular emphasis is placed on the pathogen recognizing receptors, on their various types. The concept of a pathogen of recognizing receptors is disclosed, their interaction and activation is shown for various types of pathogens. Modern perceptions of interleukins and transcription factors are characterized. For citation: Sizov D. A., Rukina N. Yu. Current condition of immune response types // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11): 35-39. DOI: 10.26295/OS.2020.98.43.008

Резюме. В статье раскрыто современное определение иммунного ответа. Филогенез иммунитета составляет единую систему и является неотделимой частью развития многоклеточных микроорганизмов. Возникновение многоклеточных организмов способствовало формированию обособленного сообщества клеток, которые бы отвечали за поддержание гомеостаза внутренней среды организма. Взаимодействие данных клеток явилось прообразом современного иммунитета, а видом регуляции постоянства внутренней среды стал иммунный ответ. Роль иммунного ответа в организме заключается в следующем: поиск и элиминация чужеродных частиц, как проникающих экзогенно (возбудители инфекционных заболеваний), так и эндогенно образованных (инфицированные вирусами клетки, опухолевые клетки). Определена роль врожденного и приобретенного иммунного ответа. Особый акцент сделан на патоген-распознающие рецепторы, на их различные виды. Раскрыто понятие патоген-распознающих рецепторов, показаны их взаимодействие и активация при различных видах патогенов. Охарактеризованы современные представления об интерлейкинах и факторах транскрипции.

Иммунная система всегда представляла одну из самых сложных и интригующих загадок в человеческом организме. Даже в 2020 г. ведутся споры о том, как происходит активация и распознавание антигена иммунной системой, тот ли вид рецепторов или тот ли определенный патоген запускает ее работу. С открытия данного вида регуляции организма прошло уже более ста лет, и мы до сих пор открываем для себя все новые и новые элементы ее работы. В связи с информацией, полученной в период с 2005 г. по 2019 г., роль иммунной системы в ранней фазе развития инфекции и воспаления пересматривается.

Патоген-распознающие рецепторы и молекулярные структуры, ассоциированные с гибелью клеток

Врожденный иммунитет считается «первой линией защиты» от проникновения патогена, за счет быстрого распознавания которого запускается инициация патоген-специфического адаптивного иммунного ответа. Адъюванты усиливают и запускают иммунный ответ. Действие данного класса веществ осуществляется при помощи патоген-распознающих рецепторов (Раthogen Recognizing Receptors – PRRs) иммунокомпетентных клеток, которые взаимодействуют с молекулярными структурами патогенных микроорганизмов (патоген-ассоциированные молекулярные образы – Pathogen Associated Molecular Patterns – PAMPs).

При контакте PAMPs и PRRs возникают сложные сигнальные каскады, с помощью которых возможна продукция клетками соответствующего набора хемокинов и цитокинов, включая интерфероны, увеличивающие способность антиген-презентирующих клеток представлять антиген и стимулирующие миграцию дендритных клеток в лимфоидные ткани, где происходит их встреча с Т- и В-лимфоцитами, в результате чего формируется адаптивный иммунный ответ [1].

В 1996 г. были открыты и изучены структуры системы врожденного иммунитета, такие как «патоген-ассоциированные молекулярные образы», или PAMPs. Наиболее распространенными PAMPs являются липополисахариды, которые находятся в составе клеточной стенки грамотрицательных бактерий, липотейхоевые кислоты грамположительных бактерий, ДНК бактерий, РНК вирусов.

Данные классы этих молекулярных структур PAMPs имеют общие свойства:

Еще одним компонентом врожденного иммунитета, инициирующим его запуск, являются молекулярные структуры, образующиеся при гибели любых видов клеток (микро- и макроорганизмов: Damage Associated Molecular Patterns – DAMPs), которые представляют собой разнородную группу разобщенных молекул. Они содержат нуклеиновые кислоты в различных конформациях (например, одноцепочечные (ss/ds) РНК или ДНК), ядерные белки (например, группа ядерных негистоновых белков box-1, HMGB-1), цитозольные белки (например, кератин-18, K18), пуриновые нуклеотиды (например, аденозинтрифосфат, АТФ) или митохондриальные соединения (например, мтДНК, N-формильные пептиды). Определяемые эволюционными патоген-распознающими рецепторами [2] в цитозоле, DAMPs оповещают о реакции врожденного иммунитета.

Кроме того, некоторые DAMPs образуют комплексы с молекулами для усиления или облегчения передачи сигналов. Среди них — амфотерин (HMGB1), который является одним из первых идентифицированных и наиболее полно охарактеризованных DAMPs. Амфотерин — это белок, ассоциированный с хроматином, который присутствует во всех клетках животных [3]. Внеклеточный амфотерин служит промежуточным звеном в ряде биологических ответов, соединяясь с распознающими рецепторами, такими как рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE), Тoll-подобный рецептор 2-го типа (TLR2), Тoll-подобный рецептор 4-го типа (TLR4), Тoll-подобный рецептор 9-го типа (TLR9), C-X-C хемокиновый рецептор типа 4 (CXCR4), рецептор Т-клеточного иммуноглобулина и домен муцина 3-го типа (Tim-3) [4, 5]. Недавние исследования показали, что восстановленный амфотерин (HMGB1) образует гетерокомплекс со стромальным производным фактором-1 (CXCL12), который способствует привлечению воспалительных клеток в поврежденную ткань путем распознавания рецептором CXCR4 [6].

Рецепторы (PRRs) являются важными компонентами врожденной иммунной системы. Они распознают микробы или повреждение тканей с помощью специфических молекулярных структур, называемых патоген-ассоциированными молекулярными образами (PAMPs) или cвязанными с опасностью молекулярными образами (DAMPs) [7, 8]. Основные функции PRRs состоят в том, чтобы стимулировать фагоцитоз и выступать посредником воспаления, обнаруживая различные патогены и молекулы из поврежденных клеток. В результате PRRs активируют воспалительные сигнальные пути, чтобы активировать врожденный иммунитет [9].

Активация находящихся на поверхности клетки и внутриклеточно расположенных рецепторов (PRRs) приводит к передаче сигналов и воспалительным реакциям. Оксидативный стресс может приводить к повреждению клеточных компонентов, таких как митохондрии, генерирующие АФК (активные формы кислорода). Увеличение выработки АФК и оксидативный стресс могут иметь множественные эффекты, включая усиление транслокации и активное высвобождение DAMPs в дальнейшем, приводя к порочному кругу [10] (рис. 1).

Виды рецепторов врожденного иммунитета и их классификация

Существует несколько классификаций рецепторов, самые распространенные представлены делением по функциям и типам. В зависимости от функций патоген-распознающих рецепторов они подразделяются на следующие группы: а) секретируемых внеклеточных рецепторов; б) мембранных рецепторов, участвующих в эндоцитолизе, в) сигнальных трансмембранных Toll-подобных рецепторов; г) внутриклеточных цитозольных рецепторов. Класс продуцируемых рецепторов в основном воспроизводится нейтрофилами и макрофагами/моноцитами. Рецепторы, связываясь с РАМРs инфекционного агента, предопределяют выраженность и характер процессов воспаления, а также могут воздействовать на выраженность специфического иммунного ответа [11].

На данный момент представлены несколько типов рецепторов PRRs, в том числе детально описаны сигнальные Toll-подобные рецепторы (Toll Lik-Receptors – TLRs), RIGI-подобные рецепторы (Retinoic Acid Inducible Gene Like Receptors – RLRs), NOD-подобные рецепторы (Nucleotide Binding Oligomerization Domain Like Receptors – NLRs), лектиновые рецепторы типа C (C-Type Lectin Receptors – CLRs) и цитозольные сенсоры ДНК (Cytosolic DNA Sensors – CDSs).

Самыми изученными и известными являются Toll-подоб-ные рецепторы. Большая часть этих Toll-рецепторов клетки всегда расположена ближе к поверхности, гораздо реже в цитоплазме около структуры аппарата Гольджи. На поверхностях мембран клеток располагаются данные рецепторы, начинающие взаимодействие с микроорганизмами, которые развиваются внеклеточно. Взаимодействие рецепторов происходит в парах для распознавания большинства веществ. На некоторых типах антиген-презентирующих клеток (АПК), например, на дендритных клетках (ДК), экспрессируются данные рецепторы (PRRs), что позволяет им распознавать сразу несколько антигенов патогенных микробов [12]. Данный класс рецепторов может также реагировать на разнообразные аллергены, а не только распознавать молекулярные структуры микроорганизмов. Обычно TLR, которые реагируют на бактериальные структуры, такие как триацил- и диациллипопротеины, являются трансмембранными рецепторами и экспрессируются на клеточных мембранах кишечного эпителия. TLR2 вместе со своими партнерами TLR1, TLR6 и TLR5 относятся к этой категории. Напротив, чувствительные к нуклеиновой кислоте TLR, такие как TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, TLR11, TLR12 и TLR13, экспрессируются исключительно на мембране внутриклеточных структур [13].

Активация TLR может проходить через MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene – адаптерный белок, коактиватор сигнала с TLR) зависимые или TRIF (TIR domain-containing adaptor inducing interferon-beta – адаптерный белок, участвующий в индукции транскрипционного фактора IRF3) зависимые пути. Активация расположенных в эндосоме TLR (TLR7 и TLR9) через MyD88 активирует NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – транскрипционный фактор «каппа-би»), а также IRF7, приводя соответственно к продукции воспалительных цитокинов и IFN 1-го типа (рис. 2) [14].

Равнозначно с TLR другим многочисленным семейством клеточных рецепторов врожденного иммунитета являются лектины С-типа. Данный класс рецепторов распознает углеводы, которые часто связаны с посттрансляционной модификацией белков, причем это связывание требует участия ионов кальция. Но вскоре ученые пришли к выводу, что те же самые белковые модули рецепторов (CTLD) могут распознавать бактериальные, дрожжевые и даже грибковые микробные паттерны, представленные бета-глюканами и маннанами, причем это не зависит от концентраций ионов кальция. Самые изученные рецепторы этого семейства — Dectin-1, Dectin-2, DC-SIGN, Langerin, CD69, DEC-205 и маннозный рецептор CD206.

В последние годы все больше внимания уделяется изучению сигнальных путей, опосредующих запуск иммунного ответа при проникновении в клетку нуклеиновых кислот экстраклеточной локализации (вирусной РНК, вирусной и бактериальной ДНК, разных типов синтетических олигонуклеотидов, геномной ДНК) [15]. Реакция клетки на интернализацию экстраклеточных нуклеиновых кислот начинается в процессе преодоления этими PAMPs цитоплазматической мембраны. Оказавшись в цитоплазме клетки, дцДНК (двуцепочечная ДНК) или РНК молекулы опознаются соответствующими сенсорными факторами. Известны, в частности, следующие сенсоры дцДНК и активируемые ими пути трансдукции сигнала. Молекулы АТ-богатой дцДНК в цитозоле обнаруживаются РНК-полимеразой III. Полученный в результате синтеза с этой дцДНК транскрипт, содержащий 5’-трифосфат, активирует RLН-опосредованный путь индукции экспрессии генов (RLH – nucleotide binding domain and leucine rich repeat containing) IFNβ и комплекса провоспалительных цитокинов [16]. Цитозольный сенсор DAI (DNA-dependent activator of IRFs) необходим для распознавания цитозольной ДНК в В-форме определенного размера и нуклеотидного состава (интерферон-стимулирующая ДНК [ISD] или дцДНК длиной не менее 45 п.о., не содержащая CpG-мотивов) и запуска DAI-опосредованного пути активации синтеза интерферонов/цитокинов [17].

Еще одним немаловажным классом являются NOD-подобные рецепторы. Изначально роль NOD-подобных рецепторов (NLRs) в защитных реакциях на проникновение антигенов была найдена у растений, а позже и у животных. Данные рецепторы могут экспрессироваться в цитоплазме макрофагов/моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, характеризуются самым высоким уровнем специфичности и участвуют в распознавании PAMPs, DAMPs.

Исходом этого контакта (PRRs с РАМРs) и активации сигнальных путей является активация большого количества генов, в частности генов провоспалительных цитокинов. Другой путь выработки некоторых цитокинов клетками — это активация иммунокомпетентных клеток факторами транскрипции, являющимися компонентами регуляторного сигнально-трансдуктивного пути.

Роль и разновидности клеточного состава иммунитета

Иммунная система располагает большим количеством клеток, которые подразделяются на субпопуляции в зависимости от их функций. Каждая субпопуляция отвечает за отдельный механизм в звене иммунного ответа. Центральная роль в клеточной фазе иммунного ответа отводится нативным CD4+ T-клеткам, отвечающим за функционирование иммунной системы, особенно за адаптивный иммунитет. Они помогают активировать другие иммунные клетки, высвобождая Т-клеточные цитокины. Клеточные элементы, входящие в состав линий защиты организма, разнообразны в зависимости от этапа, на котором происходит их активация. К клеточным элементам врожденного иммунитета относятся фагоциты (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, тканевые или тучные клетки), внутриэпителиальные субпопуляции лимфоцитов – Тγδ-клетки, киллеры – естественные (NK-клетки), киллерные и лимфокин-активированные киллерные клетки (ЛАК-клетки) и так называемые Pit-клетки – субпопуляция NK-клеток с фенотипом CD56+/CD16– [18]. Клетка – предшественница миелопоэза (CMP) является общей для макрофагов, гранулоцитов, тучных клеток и дендритных клеток врожденной иммунной системы. Макрофаги, гранулоциты и дендритные клетки составляют три типа фагоцитов в иммунной системе [19].

CD4+ T-клетки можно подразделить на группы, основанные на иммунологических функциях, специфических факторах транскрипции и цитокинах: Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, T-фолликулярные и T-регуляторные клетки [20]. В ответ на провоспалительные или иные неблагоприятные условия T-регуляторные клетки трансдифференцируются в T-эффекторные клетки, включающие Th1, Th2 и Th17 типа клетки [21].

Факторы транскрипции как связь между клеточным и гуморальными звеньями иммунитета

Рассматривая систему активации иммунных клеток, мы должны упомянуть про важные элементы, с помощью которых происходит их активация. Факторы транскрипции – это группа белков, обеспечивающих прочтение и интерпретацию генетической информации. Факторы транскрипции необходимы для регуляции экспрессии генов и обнаружены у всех живых организмов [22]. T-bet (фактор транскрипции TBX21 Т-хелперов 1-го типа, кодирующийся геном T-bet) – отвечает за дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1-го типа. Основной транскрипционный фактор, определяющий дифференцировку в Т-хелперы 2-го типа, – GATA-3 (фактор транскрипции Т-хелперов 2-го типа, кодирующийся геном GATA3). Семейство факторов транскрипции GATA участвует также в развитии гемопоэтических клеток. Еще одним семейством факторов транскрипции является FOX – ДНК-связывающие белки, включающие в себя FOXA3, FOXC1, FOXF1, FOXP1, FOXP2, FOXP3. Подсемейство FOX представлено у млекопитающих тремя белками FOXA1, FOXA2 и FOXA3, которые известны также как HNF3 α, β, γ – ядерные факторы гепатоцитов [23]. Среди FOXP-группы транскрипционных факторов только FOXP3 обладает способностью подавлять выработку ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФН-γ в Т-лимфоцитах.

Определенные группы клеток иммунной системы приобретают способность вырабатывать свои цитокины путем экспрессии транскрипционных факторов (табл. 1) [24, 25].

При развитии иммунной реакции одновременно с активированными клетками образуются клетки памяти, которые не вовлекаются в данный процесс при первичном проникновении антигена и являются важной частью, на которую мы могли обратить свое внимание, но но которые занимаются воспроизведением реакции на антиген, уже побывавший когда-то в организме. В основе феномена иммунологической памяти лежит следующий факт: часть лимфоцитов антиген-специфического клона, вовлеченного в первичный иммунный ответ, «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределенного времени [26]. Численность Т-лимфоцитов памяти на порядок выше, чем других субпопуляций лимфоцитов, обычно в 2-3 раза. Однако эффективность клеток памяти до сих пор не ясна полностью.

Хемокины и виды хемокиновых рецепторов

На момент наступления 2008 г. было известно уже около 50 молекул, составляющих хемокиновое семейство. Хемокины подразделяются на 4 класса в зависимости от расположения консервативных цистеинов в белковой молекуле: CXC, CC, CX3C и С, где С обозначает цистеиновый остаток, а Х – любой другой аминокислотный остаток, разделяющий цистеины. СХС-хемокины действуют в основном на нейтрофилы и лимфоциты, тогда как СС-хемокины – на моноциты и лимфоциты [27].

Обширный анализ популяций CD4+ Т-клеток выявил различные способности к миграции, что отражается в экспрессии уникальных наборов рецепторов хемокинов, которые опосредуют миграцию вдоль градиента хемокинов (табл. 2) [28].

Лигандом для CCR6 является CCL20, который преимущественно продуцируется эпителиальными клетками, лимфоидными тканями, ассоциированными с органами, и печенью, что обеспечивает широкий выбор для миграции, который определяется совместной экспрессией других рецепторов хемокинов [29].

Семейство цитокинов (интерлейкины (ИЛ), хемокины, интерфероны и фактор некроза опухолей) представляет собой небольшие неструктурные белки, которые имеют множество плейотропных эффектов в различных органах [30]. Они высвобождаются в паракринных, аутокринных или эндокринных путях и могут быть вовлечены в процесс при различных инфекциях и влияют на иммунную систему как провоспалительными, так и противовоспалительными механизмами. Цитокины, которые оказывают провоспалительное действие, включают в себя интерферон-(IFN-)-γ, ИЛ-17, ИЛ-1, и фактор некроза опухоли-(ФНО-)-α, и те, которые оказывают противовоспалительное действие и включают в себя ИЛ-10, ИЛ-4 и ИЛ-1р [31]. Семейство цитокинов семейства ИЛ-12 (ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, ИЛ-35), преимущественно вырабатываемых активированными антиген-презентирующими клетками, такими как дендритные клетки и макрофаги, выступает в ключевой иммунологической роли, способствующей координации врожденных и адаптивных иммунных реакций, главным образом посредством регуляции популяций Т-клеток [32, 33].

Тем не менее различия между про- и противовоспалительным эффектами цитокинов не всегда полностью ясны: пути взаимодействия играют важную роль как индивидуально, так и в комбинациях нескольких цитокинов, они могут способствовать усилению регуляции или подавлению других цитокинов, а определенные цитокины могут оказывать как провоспалительные, так и противовоспалительные действия [34]. Согласно цитокиновой теории заболеваний состояние здоровья характеризуется постоянной сбалансированной продукцией цитокинов на низком уровне, что необходимо для поддержания гомеостаза. Однако при сверхпродукции некоторых цитокинов могут возникать различные заболевания, тяжесть которых варьирует от легкой до смертельной [35].

В последнее десятилетие появилась новая информация о том, что приобретенный иммунитет может воздействовать на врожденный иммунитет. Как врожденный, так и приобретенный иммунитеты являются основными аналогами друг для друга и необходимы для эффективного контроля вирусных инфекций [36]. Таким образом, мы видим, что иммунная система взаимосвязана, приобретенный иммунитет дополняет функции врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет является неотъемлемой частью филогенетического процесса. Приобретенный иммунитет характеризует весь накопленный опыт организма за всю жизнь путем приспособления к патогенам, механизмам адаптации, а также сохранения информации о патогенах. Дальнейшее раскрытие тайн механизма иммунного взаимодействия между двумя типами иммунитета поспособствует быстрой реакции на внедрение патогенного агента и скорейшей его элиминации из организма. Современный взгляд и позиция роли иммунитета в естественной и приобретенной невосприимчивости к инфекционным агентам позволят реализовать перспективы для более конкретного метода управления этим процессом при помощи вакцинации, иммуномодуляторов и других средств фармакотерапии.

Литература/References

Д. А. Сизов 1
Н. Ю. Рукина, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ДВГМУ, Хабаровск, Россия

Современные данные о видах иммунного ответа/ Д. А. Сизов, Н. Ю. Рукина
Для цитирования: Сизов Д. А., Рукина Н. Ю. Современные данные о видах иммунного ответа // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 35-39. DOI: 10.26295/OS.2020.98.43.008
Теги: иммунный ответ, антигены, инфекция, воспаление

Источник