Что изобрел флеминг в 1945 году получив нобелевскую премию
Залетевшее в окно спасение человечества: как Флеминг открыл пенициллин
Портрет Александра Флеминга за работой
Ethel Leontine Gabain/Wikimedia Commons
Сколько случайностей привело к открытию одного из самых действенных лекарств XX века и как этому помогли окно лаборатории и стена бомбоубежища, читайте в рубрике «История науки».
13 сентября 1929 года шотландский бактериолог Александр Флеминг на заседании Медицинского исследовательского клуба при больнице св. Марии Лондонского университета впервые сообщил о том, что открыл первый антибиотик — пенициллин. Впоследствии признавали, что пенициллин стал одним из самых великих медицинских открытий двадцатого века, а этот век и без того был весьма богат на открытия в медицине. Как бы там ни было, в 1945 году Флеминг стал одним из лауреатов Нобелевской премии, присужденной именно за открытие пенициллина.
В своей Нобелевской речи Флеминг тогда заявил: «Говорят, что я изобрел пенициллин. Но ни один человек не мог его изобрести, потому что это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название». На самом деле ситуация с пенициллином еще интереснее: похоже, что природе пришлось изрядно потрудиться и устроить целую сеть случайностей, чтобы заставить людей, в первую очередь самого Флеминга, открыть это вещество.
Начать нужно с того, что Флеминг стал врачом отчасти благодаря случайности. Учитывая весь спектр его талантов, наш герой вполне мог выбрать и другое научное направление, даже заняться искусством (с детства он увлекался живописью) или стать военным. По совету старшего брата он выбрал медицину и подал документы на национальный конкурс для поступления в медицинскую школу при больнице св. Марии. Получив на экзамене высшие баллы и став хирургом по окончании обучения, Флеминг связал с этой больницей всю свою оставшуюся жизнь.
Imperial War Museums/Wikimedia Commons
Он стал работать в лаборатории исследования ран и проявил свои таланты исследователя, показав, что карболовая кислота, в то время широко применявшаяся для обработки открытых ран, не подходит в качестве антисептика. Дело в том, что она убивает создающие в организме защитный барьер лейкоциты и в конечном счете способствует выживанию в тканях болезнетворных бактерий.
Следующая случайность произошла с Флемингом в 1922 году, когда он открыл фермент, впоследствии названный лизоцимом. Этот фермент убивал некоторые бактерии, не причиняя вреда здоровым тканям. Случайность здесь заключалась в том, что ученый был не слишком-то аккуратен и не очень любил приводить в порядок свой лабораторный стол. Однажды, будучи простужен, он чихнул в чашку Петри, где выращивал бактерии в питательной среде, и не продезинфицировал ее, как того требовали правила. Через несколько дней по цвету остатков в этой чашке он обнаружил, что в местах, куда попала его слюна, бактерии были уничтожены.
Плесневелый грибок, содержащий пенициллин
Правда, в качестве антисептика лизоцим работал не слишком удачно: на большинство бактерий он действовал очень медленно, поэтому Флеминг поначалу стал использовать лизоцим при написании авангардных картин, где разные цвета на полотне создавались различными бактериями. Чтобы эти бактерии не переползали с одного цветового пятна на другое, он обрабатывал лизоцимом границы таких пятен.
Впрочем, в лаборатории Флеминг больше думал о поисках хорошего антисептика, чем о своей живописи. И в 1928 году история с его неаккуратностью повторилась. Каким-то чудом в одну из его не продезинфицированных чашек Петри, где он высеивал колонию золотистого стафилококка, попала плесень из соседней лаборатории — довольно редкий плесневый грибок Penicillium notatum. Через пару дней она растворила высеянную культуру, и там, где она попала в чашку, вместо желтой мутной массы виднелись капли, похожие на росу.
Здесь Флеминга озарило: он предположил, что смертоносное влияние на бактерии оказал плесневый грибок. Это предположение подтвердилось, и ученый получил из этого грибка вещество интенсивного желтого цвета, которое он и назвал пенициллином.
Обнаружилось, что даже разведенный в 500-800 раз пенициллин подавлял рост не только стафилококков, но также и стрептококков, пневмококков, гонококков, дифтерийной палочки и бацилл сибирской язвы, но не действовал на кишечную палочку, тифозную палочку и возбудителей гриппа, паратифа, холеры. Чрезвычайно важным открытием было отсутствие вредного влияния пенициллина на лейкоциты человека даже в дозах, во много раз превышающих губительную для стафилококков дозу. Это означало, что пенициллин для людей безвреден.
На изучение свойств открытого им вещества Флеминг потратил около года, и, хотя в чистом виде так и не сумел его получить, он все же решил рассказать о нем коллегам.
Настоящим антибиотиком пенициллин Флеминга стал значительно позже, после того как его исследования в 1938 году продолжили профессор Оксфордского университета, патолог и биохимик Говард Флори и химик Эрнст Борис Чейн, эмигрировавший из Германии после прихода к власти нацистов. Спустя год попыток ученым удалось сделать то, что не удалось Флемингу, — получить первые 100 миллиграмм чистого пенициллина. Однако грибок, из которого пенициллин был получен, оказался слишком капризным, требовалось найти ему более «послушную» и эффективную замену.
Говард Флори и Эрнст Борис Чейн
Для этой цели Чейн привлек к работе других специалистов: бактериологов, химиков и врачей. Была сформирована так называемая Оксфордская группа. Работа группы оказалась удачной, и в 1941 году пенициллин впервые спас от верной смерти человека с заражением крови — им стал 15-летний подросток.
Разгоревшаяся к тому времени война не позволила наладить в Англии массовое производство пенициллина, и летом 1941 года Оксфордская группа отправилась совершенствовать технологию в США. На экстракте американской кукурузы выход пенициллина увеличился в 20 раз. Затем решили поискать новые штаммы плесени, более продуктивные, чем Penicillium notatum, когда-то прилетевший в окно Флемингу. В лабораторию группы стали поступать образцы плесеней со всего мира. Группа также пополнилась Мэри Хант, которую вскоре прозвали «Заплесневелой Мэри», ведь она закупала на рынке все заплесневелые продукты. Случилось так, что именно она принесла с рынка гнилую дыню, в которой и был найден тот высокопродуктивный штамм, который ученые и искали, — P. Chrysogenum.
На основе этого штамма была разработана технология массового производства пенициллина. В 1945 году выпуск этого лекарства достиг 15 тонн в год, а в 1950-м — 150 тонн.
Механизм действия пенициллинов оказался весьма сложным, и только в 1957 году его прояснил американский исследователь Джеймс Парк, который открыл нуклеотид, подавляющий рост клеточной стенки многих микробов.
Модель химической структуры пенициллина
Дальнейшие исследования показали и главный недостаток пенициллинов: болезнетворные микроорганизмы быстро привыкали к их присутствию. Так, если в 1945 году гонорея полностью излечивалась одной-единственной инъекцией пенициллина в 300 тысяч единиц, то в начале семидесятых для этого нужен был курс в десять раз более мощных инъекций. По состоянию же на 1998 год 78% гонококков развили устойчивость к антибиотикам группы пенициллина. По этой причине любой антибиотик был и остается главным лекарством XX века. В XXI веке ученые стоят перед проблемой создания нового лекарства, к которому микробы привыкнуть уже не смогут.
Любопытна судьба рождения пенициллина в СССР. В 1941 году разведка получила сведения о том, что в Англии создается чудодейственный антимикробный препарат на основе какого-то вида плесневых грибков. Тут же у нас начались работы в этом направлении, и уже в 1942 году микробиолог Зинаида Ермольева получила пенициллин из плесени Penicillium crustosum, взятой со стены одного из бомбоубежищ Москвы. В 1944 году препарат был с успехом опробован на раненых солдатах.
Однако советский пенициллин, при всей значительности этого результата, был несовершенен и не мог производиться в необходимых для фронта количествах. К тому же у пациентов из-за него сильно повышалась температура, тогда как западный пенициллин никаких побочных последствий не вызывал. Купить в США технологии массового производства этого «лекарства века» не представлялось возможным, поскольку за океаном существовал запрет на продажу любых технологий, связанных с пенициллином.
Ситуацию тогда спас Эрнст Чейн, который был автором английского патента на получение пенициллина. Он предложил свою помощь Советскому Союзу, и в 1948 году с его помощью наши ученые сумели разработать необходимую технологию, по которой один из московских фармацевтических заводов тут же стал производить лекарство.
В 1945 году Александр Флеминг, Говард Флори и Эрнст Борис Чейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В Нобелевской лекции Флеминг отметил, что «феноменальный успех пенициллина привел к интенсивному изучению антибактериальных свойств плесеней и других низших представителей растительного мира. Лишь немногие из них обладают такими свойствами».
В оставшиеся десять лет жизни ученый был удостоен 25 почетных степеней, 26 медалей, 18 премий, 30 наград и почетного членства в 89 академиях наук и научных обществах.
11 марта 1955 года Флеминг умер от инфаркта миокарда. Его похоронили в соборе Св. Павла в Лондоне — рядом с самыми почитаемыми британцами. В Греции, где бывал ученый, в день его смерти объявили национальный траур. А в испанской Барселоне все цветочницы города высыпали охапки цветов из своих корзин к мемориальной доске с именем великого бактериолога и врача.
Открытие пенициллина
Первый антибиотик — пенициллин — был открыт случайно. Его действие основано на подавлении синтеза внешних оболочек бактериальных клеток.
В 1928 году Александр Флеминг проводил рядовой эксперимент в ходе многолетнего исследования, посвященного изучению борьбы человеческого организма с бактериальными инфекциями. Вырастив колонии культуры Staphylococcus, он обнаружил, что некоторые из чашек для культивирования заражены обыкновенной плесенью Penicillium — веществом, из-за которого хлеб при долгом лежании становится зеленым. Вокруг каждого пятна плесени Флеминг заметил область, в которой бактерий не было. Из этого он сделал вывод, что плесень вырабатывает вещество, убивающее бактерии. В последствии он выделил молекулу, ныне известную как «пенициллин». Это и был первый современный антибиотик.
Принцип работы антибиотика состоит в торможении или подавлении химической реакции, необходимой для существования бактерии. Пенициллин блокирует молекулы, участвующие в строительстве новых клеточных оболочек бактерий — похоже на то, как наклеенная на ключ жевательная резинка не дает открыть замок. (Пенициллин не оказывает влияния на человека или животных, потому что наружные оболочки наших клеток коренным образом отличаются от клеток бактерий.)
В течение 1930-х годов предпринимались безуспешные попытки улучшить качество пенициллина и других антибиотиков, научившись получать их в достаточно чистом виде. Первые антибиотики напоминали большинство современных противораковых препаратов — было неясно, убьет ли лекарство возбудителя болезни до того, как оно убьет пациента. И только в 1938 году двум ученым Оксфордского университета, Говарду Флори (Howard Florey, 1898–1968) и Эрнсту Чейну (Ernst Chain, 1906–79), удалось выделить чистую форму пенициллина. В связи с большими потребностями в медикаментах во время Второй мировой войны массовое производство этого лекарства началось уже в 1943 году. В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну за их работу была присуждена Нобелевская премия.
Благодаря пенициллину и другим антибиотикам было спасено бесчисленное количество жизней. Кроме того, пенициллин стал первым лекарством, на примере которого было замечено возникновение устойчивости микробов к антибиотикам.
Шотландский бактериолог. Родился в Локфилде, графство Эйршир. Окончил Медицинскую школу при больнице Св. Марии и проработал там практически всю жизнь. Лишь во время Первой мировой войны Флеминг служил военным врачом в медицинском корпусе Королевской армии. Именно там он заинтересовался проблемой борьбы с раневыми инфекциями. Благодаря случайному открытию пенициллина в 1928 году (в этом же году Флеминг получил звание профессора бактериологии) он в 1945 году стал лауреатом Нобелевской премии в области физиологии и медицины.
Открытие, изменившее мир навсегда. Кто и как создал первый антибиотик, спасший миллионы жизней
В XX веке было сделано немало важнейших научных открытий, изменивших ход истории. Но одно из них стоит особняком и по степени влияния на медицину вряд ли сопоставимо с чем-либо еще. Речь про разработку первого в мире антибиотика — пенициллина. Причем его открытие произошло едва ли не случайно, но при этом спасло миллионы жизней. Рассказываем в подробностях, как это было.
Кто и почему считается «отцом» всех антибиотиков
До открытия веществ, подавляющих рост болезнетворных бактерий в организме человека, то есть антибиотиков, жизнь была ощутимо сложнее, чем сегодня. Даже обыкновенная царапина могла привести к смерти, если в кровь попадала инфекция. Шансы на выживание и восстановление тела после хирургического вмешательства если не стремились к нулю, то составляли примерно 50/50. А про туберкулез, воспаление легких, дизентерию и другие подобные заболевания упоминать и вовсе не приходится — в начале прошлого века многие из них считались практически неизлечимыми.
Но все изменилось, когда британец (вернее, шотландец) Александр Флеминг едва ли не случайно (если верить расхожей версии) приблизился к открытию пенициллина. Именно его считают «отцом» всех современных антибиотиков, а журнал Time и вовсе включил Флеминга в список из ста самых важных людей XX века.
Но тут важно понимать: Флеминг был первым (или во всяком случае одним из первых), кто сумел облечь свое исследование в научную структурированную форму, при этом сама идея использования плесени в борьбе с рядом заболеваний микробиологу не принадлежит. Если зайти совсем далеко вглубь веков, то еще жители древнего Египта прикладывали размоченный в воде заплесневелый хлеб к ранениям. В конце XIX столетия формулу схожего с пенициллином антибиотика якобы вывел итальянский врач Бартоломео Гозио. Тогда же его французский коллега Эрнест Дюшен представил аналогичное исследование, но научное сообщество его не приняло. Есть еще несколько похожих примеров.
Александр Флеминг родился 6 августа 1881 года в семье простого фермера. По примеру одного из старших братьев молодой человек решился изучать медицину и, будучи еще студентом, попал в прикрепленную к госпиталю Святой Марии в Лондоне исследовательскую лабораторию. Впоследствии микробиолог проработал в ней до самой своей смерти в 1955 году, до этого отслужив капитаном в Королевской медицинской армии Британии во время Первой мировой войны.
Случайное открытие, ставшее возможным благодаря сквозняку и открытому окну
Впрочем, со стопроцентной точностью определить причину подобного эффекта у Флеминга в тот момент не вышло. Как и некоторые его предшественники, ученый сперва предположил: плесень стимулирует иммунную систему организма, а не сам уничтожает бактерии. Затем стало понятно, что на микробы влияет именно плесень. Но с выделением отфильтрованного вещества, впоследствии названного Флемингом пенициллином, были проблемы. Поначалу использовать полученный специалистом образец на людях было слишком рискованно из-за большого количества потенциально опасных примесей.
Но зато, как упоминалось выше, ученый все подробно описал и структурировал, то есть расписал, как фильтрат действует на различные бактерии, занялся сравнением «своей» плесени с другими ее разновидностями и, что важнее, сумел сохранить образцы. В 1929 году Флеминг публично рассказал в Лондонском медицинском научно-исследовательском клубе о разработанном им потенциально перспективном антибактериальном средстве, но экспертное сообщество восприняло новость, мягко говоря, прохладно. На призывы Флеминга заняться его дальнейшей разработкой никто не откликнулся — о пенициллине забыли на 10 лет.
Нобелевская премия, мировое признание и тысячи спасенных жизней
Вновь вспомнили о нем лишь в 1939-м. Немецкий эмигрант Эрнст Чейн спустя бесчисленное множество неудачных попыток все-таки выделил чистое вещество, способное применяться для лечения, из сохраненного в Оксфордском университете образца Флеминга. Его начальник Говард Флори занялся испытанием препарата на животных. В 1942 году, во время Второй мировой войны, «чистый» пенициллин опробовали на умирающем от менингита больном, в 1943-м началось массовое производство — в основном в США. И понятно почему: на территориях, физически не затронутых военными действиями, наладить выпуск было куда проще.
Существует интересная, но неподтвержденная теория. Везти плесень из Великобритании в США в пузырьке было слишком опасно: вещество могли перехватить и передать немецким ученым. Поэтому грибковыми спорами решили пропитать подкладки пальто ученых, которые как раз переправлялись через Атлантический океан.
Так или иначе, но процесс пошел. Терапевтические свойства пенициллина быстро оценили, особенно на фронте. Счет пошел буквально на десятки, если не сотни тысяч спасенных жизней. В 1945-м Флеминг, Флори и Чейн удостоились Нобелевской премии в области физиологии и медицины. Большинство современных антибиотиков были созданы именно после исследования лечебных свойств пенициллина. В сентябре 1945 года, накануне приезда во французскую столицу Александра Флеминга парижские газеты писали: «Для разгрома фашизма и освобождения Франции он сделал больше целых дивизий».
Как появился первый советский антибиотик, или «Мадам пенициллин»
Массовое производство пенициллина в США стартовало в 1943 году, но до СССР доходили лишь единичные дозы препарата. Процесс его получения и вовсе оставался неизвестным. В общем, было необходимо в срочном порядке освоить технологию и наладить выпуск собственного аналога. Этим занималась микробиолог Зинаида Ермольева — позже ее даже стали называть «Мадам пенициллин».
Впрочем, путь Ермольевой к подобному «званию», как и в случае Флеминга, вряд ли можно назвать заурядным. Работа над созданием отечественного пенициллина стартовала в 1942 году, первые образцы были получены в 1943-м. Тогда же запустили производство антибиотика под названием крустозин.
«Известия» пишут, что в 1944 году в СССР прибыл один из создателей оригинального пенициллина Говард Флори — специалист привез с собой штамм их препарата. И советское лекарство, если верить изданию, даже оказалось в 1,4 раза эффективнее. Но в ТАСС при этом добавляют: полученный Ермольевой и ее командой антибиотик терял свойства при хранении и вызывал у пациентов повышение температуры. Ресурс также приводит такие данные: в 1945 году в Советском Союзе начались испытания пенициллина, разработанного по западному образцу. Технология его производства была освоена НИИ эпидемиологии и гигиены Красной армии под руководством Николая Копылова.
90 лет назад ученый Флеминг получил первый антибиотик – пенициллин
90 лет назад британский микробиолог Александр Флеминг случайно выделил из плесневелых грибов пенициллин – первый в мире антибиотик. Массовое производство лекарственного препарата было налажено в период Второй мировой войны. Считается, что открытие Флеминга помогло избежать сотен тысяч жертв. Отныне даже серьезное ранение отнюдь не влекло за собой неминуемую кончину.
В годы Первой мировой Флеминг служил военным врачом. Спасая солдат, он болезненно воспринимал многочисленные случаи гибели от гангрены или сепсиса.
Бывший помощник гения Мерлин Прайс, оценив наблюдение, заметил, что аналогично Флеминг ранее открыл лизоцим — антибактериальный агент, фермент класса гидролаз, разрушающий клеточные стенки бактерий путем гидролиза пептидогликана клеточной стенки бактерий муреина. Это событие также произошло во многом случайно: будучи простуженным, Флеминг чихнул и увидел, что выделяемая из носа слизь может уничтожать некоторые бактерии.
Флеминг исследовал положительное антибактериальное воздействие пенициллина на множество организмов, и заметил, что он подавляет такие бактерии, как стафилококки, стрептококки, пневмококки, гонококки, дифтерийная палочка и бациллы сибирской язвы,
но не действует на кишечную палочку, тифозную палочку и возбудителей гриппа, паратифа, холеры, от которых Флеминг тоже пытался лечить.
Открытие британского ученого ознаменовало эру современных антибиотиков. Флеминг также обнаружил, что бактерии обладали устойчивостью к антибиотикам, если действовали малым количеством пенициллина, либо если антибиотик употреблялся слишком короткий срок.
Изобретатель предупреждал о нежелательности использования пенициллина до определения диагноза. Если же средство действительно крайне необходимо, нельзя применять его в течение незначительного периода и в малых дозах. В таких условиях у бактерий развивается устойчивость к антибиотикам.
Рассказывая об, очевидно, главном дне своей жизни, Флеминг не стеснялся подчеркивать случайность открытия.
«Когда я проснулся на рассвете 28 сентября 1928 года, я, конечно, не планировал революцию в медицине своим открытием первого в мире антибиотика или бактерии-убийцы, — улыбался биолог. — Но я полагаю, что именно это я и сделал».
Исследователь продолжил экспериментировать, но еще очень долго пенициллин оставался незамеченным в научных кругах. Его применение не укладывалось в принятую тогда концепцию укрепления иммунитета.
Следующим этапом развития пенициллина стали разработки профессором Оскфордского университета Говардом Флори и химиком Борисом Чейном, который, являясь евреем левых взглядов, был вынужден эмигрировать в Англию после прихода к власти в Германии нацистов.
Чейн продолжил исследования Флеминга и смог получить неочищенный пенициллин в количествах, достаточных для первых биологических испытаний сначала на животных, а затем и в клинике.
После года мучительных экспериментов по выделению и очистке продукта грибов удалось получить первые 100 мг чистого пенициллина.
При этом первого пациента, лондонского полицейского с заражением крови, спасти не удалось. Сперва ему действительно стало лучше, но не хватило накопленного запаса пенициллина, который быстро выводился почками. Первым счастливчиком, которого вылечили от аналогичного недуга благодаря антибиотику, стал в 1941 году 15-летний подросток.
Опасаясь вторжения немецких войск на Британские острова, Чейни спрятал плесневые споры, пропитав ими прокладки пиджаков и карманов.
«Если меня убьют, первым делом хватайте мой пиджак», — инструктировал он коллег.
В условиях континентальной блокады организовать выпуск препарата в Англии не удалось. Поэтому Чейн и Флори отправились совершенствовать технологию в США.
Промышленное производство пенициллина началось в 1943 году фармакологическими гигантами страны.
Изобретение назвали «лекарством века».
В 1945 году Флеминг, Чейн и Флори были удостоены Нобелевской премии в области медицины «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных болезнях». Как отмечалось тогда в СМИ, эти ученые сделали для разгрома нацизма больше, чем целые дивизии. Более полвека спустя, в 1999-м, «отца антибиотика» включили в список 100 самых важных людей XX века по версии журнала «Тайм».
«Это открытие изменило ход истории. Вещество, которое Флеминг назвал пенициллином, является очень активным противоинфекционным средством», — сообщалось в комментарии к выбору.
В СССР к опытам по созданию пенициллина приступили сразу же, как только получили секретную информацию о разработках в Англии группой Чейна и Флори. Первые образцы пенициллина получили в 1942 году микробиологи Зинаида Ермольева и Тамара Балезина из плесени, взятой со стены московского бомбоубежища. Еще два года спустя после длительных исследований и наблюдений препарат был испытан на раненых.
Произведенный эффект оказался ошеломляющим, но антибиотик долгое время получали кустарным способом в малых объемах, не достаточных для лечения большого количества раненых воинов.
СССР не сразу удалось наладить массовое производство: поначалу получался низкокачественный препарат, терявший свойства при хранении и вызывавший побочные действия у больных. Лишь в 1948 году случился прорыв в этом направлении. Ему способствовал Чейни, решивший в обход введенного в США запрета на продажу технологий поделиться «рецептом» с советскими коллегами.
Сегодня пенициллин уже не используется в медицинских целях – ему на смену пришли новые, более совершенные виды антибиотиков.